三 病毒感染對免疫系統(tǒng)的影響

1、編輯課件 三 病毒感染對免疫系統(tǒng)的影響 1.病毒感染引起的免疫抑制 近年來，觀察到許多病毒感染可引起暫時(shí)性免疫抑制。如麻疹病毒、風(fēng)疹病毒、CMV等感染，急性期和恢復(fù)期患者外周血淋巴細(xì)胞對特異性抗原和促有絲分裂原 (PHA、ConA) 的反應(yīng)減弱。同時(shí)，對結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)也出現(xiàn)轉(zhuǎn)陰的情況，一般可持續(xù)1-2個(gè)月，以后逐漸恢復(fù) 編輯課件 病毒感染所致的免疫抑制，可能成為某些病毒性疾病持續(xù)和加重的部分原因。免疫抑制也可能激活體內(nèi)潛伏的病毒或促進(jìn)某些腫瘤的生長，使疾病進(jìn)程復(fù)雜化。編輯課件 2.病毒感染對免疫活性細(xì)胞的殺傷 已發(fā)現(xiàn)引起AIDS的人類免疫缺陷病毒(HIV)對輔助性T細(xì)胞(CD4+)具有強(qiáng)親和

2、性和殺傷性。因而在感染者出現(xiàn)CD4+細(xì)胞減少，CD8+細(xì)胞數(shù)相對增多，兩種細(xì)胞比值倒置的現(xiàn)象。由于輔助性T細(xì)胞數(shù)量減少，細(xì)胞免疫功能低下,極易合并條件致病性微生物(真菌、病毒、細(xì)菌)或寄生蟲(卡氏肺囊蟲)感染，或并發(fā)腫瘤(如Kaposi肉瘤)，成為AIDS死亡率極高的原因 編輯課件 3.病毒感染引起自身免疫性疾病 病毒感染可能使正常情況下隱蔽在細(xì)胞內(nèi)的一些抗原暴露或釋放出來；病毒抗原也可能與機(jī)體細(xì)胞結(jié)合，改變細(xì)胞表面結(jié)構(gòu)成為“非已物質(zhì)”，這些細(xì)胞可成為靶細(xì)胞而受到免疫細(xì)胞和免疫因子的作用，從而發(fā)生自身免疫性疾病 編輯課件 第二節(jié) 抗病毒免疫 宿主的抗病毒免疫,由天然非特異性免疫及獲得的不可分割

3、特異性免疫組成，兩者協(xié)同作用 一、干擾素與NK細(xì)胞 非特異性抗病毒免疫中除與其他微生物相同的機(jī)制外，干擾素與自然殺傷細(xì)胞占有突出的地位，機(jī)體對病毒入侵的最早的應(yīng)答是誘生干擾素以及出現(xiàn)對病毒感染細(xì)胞的殺傷作用 編輯課件 （一）干擾素 1 定義 IFN是由病毒或其他IFN誘生劑誘使人或動(dòng)物細(xì)胞產(chǎn)生的一類糖蛋白 2 IFN的性質(zhì)與作用 IFN分子量小，20保存時(shí)間較長，56可可被滅活，可被蛋白水解酶破壞 * 具有廣抗病毒活性譜 * 抗腫瘤作用（抑制腫瘤生長） * 免疫調(diào)節(jié)作用 編輯課件 3 IFN的種類 由人類細(xì)胞產(chǎn)生的IFN，按其抗原性分成3類 IFN 由白細(xì)胞產(chǎn)生 IFN 由成纖維細(xì)胞產(chǎn)生 IF

4、N 由T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生 IFN和IFN又稱為型IFN， IFN又稱為型或免疫IFN，是一種細(xì)胞因子 編輯課件 4 IFN 誘生的機(jī)理 病毒以及PolyIC 以及細(xì)菌的內(nèi)毒素均具有誘生型IFN的作用 IFN 的誘生受基因控制。 在正常情況下，存在于細(xì)胞核內(nèi)的IFN結(jié)構(gòu)基因處于抑制狀態(tài)，不產(chǎn)生IFN。這種抑制狀態(tài)是由基因系統(tǒng)中的調(diào)節(jié)基因通過產(chǎn)生IFN結(jié)構(gòu)基因抑制蛋白來實(shí)現(xiàn)的。它抑制了操縱基因的作用，因而結(jié)構(gòu)基因就處于抑制狀態(tài)。當(dāng)IFN誘生劑進(jìn)入細(xì)胞后，即與抑制蛋白相結(jié)合而使其失去抑制作用，因而操縱基因和結(jié)構(gòu)基因的功能就被活化，指導(dǎo)IFN的合成 編輯課件 5.IFN抗病毒的作用機(jī)理 IFN不能直接抗病

5、毒而是作用宿主細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白。/ 細(xì)胞受體 經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)一系列過程 合成數(shù)種抗病毒蛋白包括蛋白激酶、2-5A合成酶和磷酸二脂酶，分別從降解mRNA、抑制病毒蛋白質(zhì)的翻譯等方面發(fā)揮抗病毒作用 / 活化巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞，促進(jìn)殺傷性T細(xì)胞的作用 干擾素還可促進(jìn)巨噬細(xì)胞FC受體的表達(dá)，誘導(dǎo)腫瘤壞死因子的產(chǎn)生，促進(jìn)巨噬細(xì)胞的吞噬與抗原的加工、提呈等發(fā)揮抗病毒作用 編輯課件各型干擾素 的特性與功能比較編輯課件 二、特異性抗病毒免疫 病毒的各種結(jié)構(gòu)蛋白以及少數(shù)DNA多聚酶抗原性強(qiáng)，感染后能引起機(jī)體產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答。中和抗體可中和游離的病毒體，主要對再次侵入的病毒有預(yù)防作用?？贵w也可與病毒感染的細(xì)胞表面

6、抗原結(jié)合，在補(bǔ)體或抗體依賴性殺傷細(xì)胞（ADCC）參與下發(fā)揮殺傷病毒感染的 細(xì)胞的作用。細(xì)胞免疫的殺傷性T細(xì)胞（CTL）通過殺傷病毒感染的靶細(xì)胞，清除病毒后是機(jī)體恢復(fù)健康的主要機(jī)制。活化的T細(xì)胞所分泌的多種細(xì)胞因子如-干擾素、TNF等也對清除病毒有利 編輯課件 (一) 體液免疫的抗病毒作用 受病毒感染后，機(jī)體即可產(chǎn)生特異性抗體，按其作用可分為中和性抗體 、補(bǔ)體結(jié)合抗體 及血凝抑制抗體等。這些抗體主要是IgG、IgM和IgA。NTAb能消除病毒的感染性，是唯一具有保護(hù)作用的抗體。CFAb、HIAb一般沒有保護(hù)作用，可用于血清學(xué)診斷 編輯課件 1.NTAb的作用機(jī)理 NTAb是針對病毒表面抗原的抗體

7、。它與病毒表面的抗原決定簇結(jié)合，使病毒失去吸附和穿入的能力，但不能直接滅活病毒。若NTAb與抗原形成的復(fù)合物有利于吞噬細(xì)胞的吞噬清除。NTAb在受感染的機(jī)體內(nèi)可中和血流中游離的病毒，從而制止其進(jìn)入靶器官，對于可引起病毒血癥的病毒，有防止擴(kuò)散的作用。由于NTAb不能透過細(xì)胞膜，對已進(jìn)入細(xì)胞的病毒，難以發(fā)揮中和作用。NTAb的抗病毒作用，主要是預(yù)防感染的發(fā)生及蔓延 編輯課件 2.具有抗病毒作用的免疫球蛋白(Ig) (1)IgG 約占Ig的35%，是主要的NTAb，又是唯一可通過胎盤的Ig。一般生后6個(gè)月以內(nèi)的嬰兒，因體內(nèi)保留有母親通過胎盤傳給的IgG，這一期間很少患病毒性傳染病 (2)IgM 分子

8、量大，是多聚體Ig，出現(xiàn)于病毒感染或疫苗接種的早期，有中和作用但不如IgG強(qiáng)。因其出現(xiàn)于機(jī)體感染早期，并且消失較快，故檢出特異性IgM，可做為在近期已發(fā)生感染的標(biāo)志，若從新生兒臍帶血中檢出特異性IgM，可做為胎內(nèi)病毒感染的證據(jù) (3)IgA 呼吸道和消化道粘膜產(chǎn)生的分泌型IgA (sIgA) ，可在局部發(fā)揮抗病毒作用 編輯課件 3.抗體對靶細(xì)胞的作用 (1) 對靶細(xì)胞的傷害 抗體除可中和游離狀態(tài)的病毒外，對于表面有病毒編碼抗原的靶細(xì)胞也具有促進(jìn)溶解 (有補(bǔ)體參加) 和促進(jìn)吞噬 (調(diào)理) 的作用。如果靶細(xì)胞內(nèi)的病毒尚未裝配成熟，則隨靶細(xì)胞的被溶解、吞噬，病毒也被消滅 (2) ADCC機(jī)制 NK

9、細(xì)胞也可依賴抗體協(xié)助而發(fā)揮殺傷靶細(xì)胞的作用，稱為抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用(ADCC)。這一免疫機(jī)制只需少量特異性抗體編輯課件干擾素與抗病毒抗體作用的比較編輯課件（二）細(xì)胞免疫的抗病毒作用 病毒為胞內(nèi)寄生，體液免疫對胞內(nèi)病毒無法發(fā)揮抗感染作用，所以病毒感染時(shí)，細(xì)胞免疫機(jī)制中起主要作用： 受病毒抗原作用而分化成熟的CD8 T細(xì)胞（CTL),能特異地識(shí)別病毒感染細(xì)胞并使之裂解,從而阻斷了病毒的復(fù)制過程，終止感染 抗原活化CD4T細(xì)胞(TH1)產(chǎn)生IL-2、IFN-、TNF等細(xì)胞因子，強(qiáng)化NK細(xì)胞和M功能，誘導(dǎo)局部炎癥反應(yīng)，有利于控制和消除病毒感染編輯課件 三 免疫病理作用 1 體液免疫病理作

10、用 許多病毒如狂犬病病毒、HSV、流感病毒等侵入細(xì)胞后，能誘發(fā)細(xì)胞表面出現(xiàn)新抗原。這種抗原與特異性抗體結(jié)合，在補(bǔ)體參與下引起細(xì)胞的破壞 編輯課件 有些病毒感染后，病毒抗原與其相應(yīng)抗體結(jié)合的免疫復(fù)合物可長期存在于機(jī)體血流中。當(dāng)這種免疫復(fù)合物沉積在腎毛細(xì)血管基底膜上，激活補(bǔ)體后可引起型變態(tài)反應(yīng)，造成局部組織損傷，出現(xiàn)蛋白尿、血尿等癥狀。若沉積在關(guān)節(jié)滑膜部位，則形成關(guān)節(jié)炎，如病毒性肝炎患者的關(guān)節(jié)改變。若發(fā)生在肺部，造成細(xì)支氣管炎和肺炎，如嬰兒呼吸道合胞病毒感染編輯課件 2 細(xì)胞免疫在某些病毒感染的恢復(fù)上起著重要作用。但特異性細(xì)胞毒性T細(xì)胞 (CTL) 可以同時(shí)損傷受病毒感染而出現(xiàn)膜新抗原的靶細(xì)胞。病

11、毒蛋白亦可因與宿主細(xì)胞的某些蛋白間存在共同抗原性而導(dǎo)致自身免疫應(yīng)答。對近700種DNA病毒和RNA病毒的病毒蛋白進(jìn)行核苷酸序列分析和用單克隆抗體分析，發(fā)現(xiàn)4%與宿主組織蛋白有共同的抗原決定簇 編輯課件 例如，麻疹病毒、腮腺炎病毒感染后發(fā)生的腦炎因不能從患病腦組織中分離出病毒，故推測可能是因共同抗原引起的自身免疫病，又如在慢性肝炎中，也有因病毒感染構(gòu)成的自身免疫，使機(jī)體產(chǎn)生對肝細(xì)胞某些蛋白的特異性細(xì)胞免疫 編輯課件 3.病毒感染引起自身免疫性疾病 病毒感染可因改變了宿主細(xì)胞膜的抗原性，或使正常情況下隱蔽在細(xì)胞內(nèi)的一些抗原暴露或釋放出來；病毒抗原也可能與機(jī)體細(xì)胞結(jié)合，改變細(xì)胞表面結(jié)構(gòu)成為“非已物質(zhì)

12、”，這些細(xì)胞可成為靶細(xì)胞而受到免疫細(xì)胞和免疫因子的作用，從而發(fā)生自身免疫性疾病 例如，慢性肝炎患者中有部分患者存在對肝細(xì)胞蛋白的自身抗原或細(xì)胞免疫。腮腺炎病毒感染后期可發(fā)生腦炎，都屬于免疫病理損傷編輯課件編輯課件編輯課件第25章病毒感染的檢查方法與防治原則編輯課件編輯課件編輯課件編輯課件編輯課件編輯課件 在流感病毒的分離培養(yǎng)中最，敏感的而而特異的是雞胚接種，并用血凝和血凝抑制試驗(yàn)以 確定病毒。此外，細(xì)胞培養(yǎng)也可應(yīng)用， 接種動(dòng)物分離培養(yǎng)的方法目前很少應(yīng)用，但狂犬病毒及乙型腦炎病毒的分離與鑒定中還需應(yīng)用動(dòng)物接種，并結(jié)合用特異抗體作中和試驗(yàn)或作免疫熒光染色以鑒定病毒種類編輯課件 編輯課件 2 檢測抗

13、體：用病毒特異性抗原可以檢測感染者血清中的IgM，檢測病毒特異性IgM抗體可診斷急性感染，特別是IgM抗體的存在對證實(shí)孕婦感染風(fēng)疹病毒尤為重。 另外，檢測早期抗體可以快速診斷病原體 利用特異抗原檢測IgG類抗體，則需早期和恢復(fù)期雙份血清，且抗體效價(jià)4倍以上增高方有診斷意義。 此外，分子生物學(xué)檢測技術(shù)、氣相色譜技術(shù)等，均可用來分析和鑒定病毒感染 編輯課件編輯課件編輯課件編輯課件 編輯課件編輯課件 第二節(jié) 抗病毒治療 病毒感機(jī)體引起疾病是病毒與機(jī)體相互作用的結(jié)果.因此,抗病毒治療應(yīng)采取既針對病毒又針對機(jī)體的綜合措施, 即一方面選用抑制病毒復(fù)制的藥物或制劑,另一方面需采用提高機(jī)體免疫應(yīng)答,促進(jìn)消滅病

14、毒感染細(xì)胞編輯課件 編輯課件編輯課件 (一) 核苷類似物 核苷類似物是最早用于臨床的抗病毒藥物，他是用合成的異常嘧啶取代病毒DNA前體的胸腺嘧啶，通過使異常嘧啶摻入到子代DNA中，阻抑子代病毒基因的合成與表達(dá)，從而抑制病毒的復(fù)制或復(fù)制出的病毒失去感染性 1 碘尿苷（IDU，皰疹凈）用于治療眼皰疹病毒感染。除可作用于病毒DNA，同時(shí)也摻入細(xì)胞的DNA組織細(xì)菌DNA合成，具有一定的毒性編輯課件 2.無環(huán)鳥苷（ACV，阿昔洛韋)和丙氧鳥苷 (DHPG)，是新一代核苷類似物。此藥受病毒編碼的胸腺嘧啶核苷激酶作用而磷酸化后，方可對病毒DNA起作用。 由于正常細(xì)胞中無無環(huán)鳥苷。因此，僅在有病毒感染的細(xì)胞中

15、發(fā)揮抗病毒作用，對病毒具有選擇性，對宿主細(xì)胞毒性很小，主要用于皰疹病毒感染引起的單純皰疹、生殖器皰疹及帶狀皰疹。丙氧鳥苷治療效果比無環(huán)鳥苷強(qiáng)100倍，但毒性也較高編輯課件 3 二脫氧胞嘧啶核苷 1992年批準(zhǔn)使用，亦為核苷類似物，用于HIV感染以及HBV感染 4 另一種核苷類藥物(3TC)，1995年批準(zhǔn)使用的核苷類似物，抑制HIV的逆轉(zhuǎn)錄酶和病毒DNA合成，用于HIV和HBV感染的治療 5 3氮唑核苷即病毒唑 抑制DNA與RNA合成，用于流感病毒和呼吸道合胞病毒感染的治療，但因其對細(xì)胞核酸也有抑制作用，故副作用較多 編輯課件 （二） 病毒蛋白酶抑制物 有些病毒本身除可編碼病毒復(fù)制和轉(zhuǎn)錄后剪接

16、、加工酶外，還可有降解大分子病毒蛋白的酶，因此根據(jù)病毒蛋白酶的結(jié)構(gòu)進(jìn)行設(shè)計(jì)并研制病毒蛋白酶抑制劑。在HIV中已設(shè)計(jì)出針對逆轉(zhuǎn)錄病酶及蛋白酶活性位點(diǎn)的抑制劑，其商品名為intonavir及ritonavir。華裔美國科學(xué)家用3TC加蛋白酶抑制劑聯(lián)合治療HIV，被稱為“雞尾酒”治療方案，可較長期抑制病毒復(fù)制，受到普遍重視 編輯課件 三 其他 干擾素和干擾素誘生劑以及細(xì)胞因子IL-12，TNF和一批中藥等天然藥物如黃芪、板藍(lán)根、大青葉等也具有抑制病毒復(fù)制的作用 IFN治療乙型及丙型肝炎也有效，對HBeAg陽性的慢性肝炎，HBeAg的消失率可從7.3%升至25%， IFN對丙型肝炎效果更好，有效率可達(dá)

17、40%，也可用于治療人乳頭瘤病毒及鼻病毒感染 中藥對腸道病毒、呼吸道病毒、蟲媒病毒、肝炎病毒感染有一定防治作用編輯課件 四 抗病毒基因治療 選擇病毒基因組中的靶基因，然后設(shè)計(jì)互補(bǔ)的DNA序列片段，通過反義寡核苷酸與病毒關(guān)鍵基因結(jié)合后，可阻礙DNA的復(fù)制與RNA的轉(zhuǎn)錄。對RNA的反義寡核苷酸通過與靶基因mRNA 互補(bǔ)結(jié)合后，阻礙病毒 mRNA與核糖體結(jié)合而阻礙轉(zhuǎn)譯病毒蛋白等。這類抗病毒制劑主要問題是成本費(fèi)高，制劑不穩(wěn)定。迄今被批準(zhǔn)用于臨床的只有針對抗巨細(xì)胞病毒的反義核酸，局部用于巨細(xì)胞病毒感染的脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜炎編輯課件 五 免疫抑制劑 鑒于病毒中和抗體可阻斷病毒進(jìn)入易感細(xì)胞，因此抗病毒的特異免疫

18、不僅用于預(yù)防，而且可用于治療。我國已用針對乙腦病毒包膜抗原單的單克隆抗體治療乙腦患者，有較好療效。現(xiàn)已有重組表達(dá)人源單克隆抗體作為治療單純皰疹病毒、乙型肝炎病毒、及HIV病毒的治療疫苗?？袢呙缡窃跐摲趦?nèi)注射，也被視為一種治療性疫苗編輯課件第三節(jié) 抗病毒感染的預(yù)防 迄今為止很多病毒感染尚無有效的治療方法，故積極預(yù)防顯得十分重要。可用疫苗作人工自動(dòng)免疫，或以免疫介質(zhì) (免疫球蛋白、干擾素等) 進(jìn)行人工被動(dòng)免疫或過繼性免疫。編輯課件 1 常規(guī)活疫苗 （即減毒活疫苗 )，通常是用自然或人工選擇法 (如溫度敏感株) 篩選的對人低毒或無毒的變異株制成的疫苗，如脊髓灰質(zhì)炎、流感、麻疹的減毒活疫苗等 2

19、滅活全病毒疫苗 應(yīng)用物理或化學(xué)方法使病毒完全滅活而制成的疫苗。常用的有乙型腦炎、狂犬病、流感等滅活疫苗 編輯課件 3.基因工程疫苗 利用基因工程制備新型生物制品，如將編碼病毒特異抗原的基因提取出來，用合適的載體將此段基因帶入真核或原核細(xì)胞的基因組中，隨著細(xì)胞的繁殖，帶有病毒目的基因的細(xì)胞DNA(包括質(zhì)粒)可翻譯合成病毒的特異性抗原。此法可大大降低成本，但制備技術(shù)要求高，疫苗的后處理也較困難 編輯課件 4.核酸疫苗 包括DNA疫苗 和RNA 疫苗是由載體和編碼病原體某種抗原的cDNA或mRNA構(gòu)建而成，主要是以直接注射的方式被導(dǎo)入機(jī)體。進(jìn)入機(jī)體的核酸疫苗能夠表達(dá)蛋白，進(jìn)而誘生各種免疫應(yīng)答。目前，

20、研究較多的是DNA疫苗 編輯課件 核酸疫苗刺激機(jī)體產(chǎn)生體液免疫和細(xì)胞免疫應(yīng)答過程類似于病原微生物感染或病毒活疫苗接種。因其能誘導(dǎo)CTL，故核酸疫苗可以預(yù)防細(xì)胞內(nèi)感染性疾病；攝入DNA質(zhì)粒不能使宿主產(chǎn)生抗DNA抗體，也不引起宿主自身免疫?。徊恍璧蜏乇４?，可以制成干粉劑便于貯存和使用。核酸疫苗因具有上述優(yōu)點(diǎn)，可能成為新一代疫苗，在臨床感染性疾病如乙型肝炎和流感等的預(yù)防方面發(fā)揮作用 編輯課件 5 其他類型的疫苗 處于研究的還有模擬病毒表位的合成肽疫苗、抗獨(dú)特型抗體疫苗、表達(dá)多種病毒表位的新型多價(jià)聯(lián)合疫苗等，但因免疫原性低，或還需要數(shù)種表位間的干擾或協(xié)同作用的研究，目前還沒有成熟的產(chǎn)品 編輯課件 6

21、人工被動(dòng)免疫的制劑 有免疫血清和丙種球蛋白，或與細(xì)胞免疫有關(guān)的轉(zhuǎn)移因子等。注射人免疫球蛋白對甲型肝炎、麻疹、脊髓灰質(zhì)炎等是一種緊急預(yù)防措施，可使接觸病原者不出現(xiàn)癥狀或僅出現(xiàn)輕微癥狀。近年來有人應(yīng)用含有高滴度抗HBs的乙肝免疫球蛋白(HBIg)預(yù)防乙型肝炎有一定效果。在使用免疫球蛋白時(shí)因其半衰期短，故應(yīng)注意有效期 編輯課件第26章 呼吸道病毒編輯課件 第一節(jié) 流感病毒 流行性感冒病毒，簡稱流感病毒屬正粘病毒科，包括甲、乙、丙3個(gè)型。其中甲型流感病毒抗原性易發(fā)生變異，曾多次引起世界性大流行。在1918-1919年的災(zāi)難性大流行中，全世界有2000萬人死于流感，而據(jù)最新資料，僅1998年初春日本中小學(xué)生就有88萬人罹患流感，已死亡16人；乙型流感病毒對人類致病性較低，常局部爆發(fā)；丙型流感病毒主要侵犯嬰幼兒或只引起人類輕微的上呼吸道感染，很少流行 編輯課件 一、生物學(xué)性狀 (一) 形態(tài)與結(jié)構(gòu) 流感病毒呈球形，直徑80-120nm，初次從患者分離出的病毒呈絲狀或桿狀。病毒體的結(jié)構(gòu)從內(nèi)向外依次為核衣殼、包膜和刺突 編輯課件 1.核心 病毒的