抗生素發(fā)酵過(guò)程優(yōu)化技術(shù)研究

1、抗生素發(fā)醉過(guò)程優(yōu)化技術(shù)研究摘要：本文以抗生素發(fā)酵的工業(yè)生產(chǎn)為目標(biāo)，討論發(fā)酵過(guò)程優(yōu)化技術(shù)進(jìn)展.認(rèn)為當(dāng)前存在的主要問(wèn)題是缺乏以細(xì)胞代謝流為核心的過(guò)程分析，采用動(dòng)力學(xué)為基礎(chǔ)的最佳工藝控制特點(diǎn)為依據(jù)的靜態(tài)操秣方法實(shí)質(zhì)上只是化學(xué)工程動(dòng)力學(xué)概念在發(fā)酵工程上的簡(jiǎn)單延伸。文章在研究反碰器物料流與微生物細(xì)胞代射流的相父特性后.提出了基于參數(shù)相關(guān)的發(fā)酵過(guò)程多水平問(wèn)題研究的優(yōu)化技術(shù).先后成功地應(yīng)用在青每素，紅霉索、余霉素，鏈霉索等發(fā)酵產(chǎn)品中。又進(jìn)一步對(duì)抗生素作為次級(jí)代謝產(chǎn)物的參數(shù)相關(guān)特性進(jìn)行研究，認(rèn)為由遺傳因素決定的生物大分子合成體系的代謝特性與參數(shù)變化的松散相關(guān)或基因水平的啟動(dòng)相關(guān).造成以抗牛素牛產(chǎn)為標(biāo)的趨勢(shì)曲線

2、相關(guān)分析的困難。文章討論了優(yōu)化控制理論在抗生索發(fā)酵過(guò)程優(yōu)化中的應(yīng)用.認(rèn)為發(fā)酵過(guò)程初期出現(xiàn)的混沌現(xiàn)象，應(yīng)從細(xì)胞生物學(xué)角度找原因，從宏觀到微觀.由細(xì)胞生長(zhǎng)代謝到基因表型特性.有可能對(duì)提高抗生素發(fā)酵生產(chǎn)具有重要意義。關(guān)鍵詞：抗生素發(fā)酵過(guò)程優(yōu)化采用發(fā)酵工程技術(shù)生產(chǎn)醫(yī)藥產(chǎn)品是制藥工程的重要部分，其中抗牛素是我國(guó)醫(yī)藥生產(chǎn)的大宗產(chǎn)品，隨著基因工程技術(shù)的進(jìn)展，基因工程藥的比例逐漸增大.但抗生素在國(guó)計(jì)民生中所起的作用是能完全替代的.特別是西方同家出于能源和環(huán)保的考慮，轉(zhuǎn)產(chǎn)生產(chǎn)高附加值的藥物，留出廠抗生素的市場(chǎng)空間，為我國(guó)的抗生素生產(chǎn)發(fā)展提供了機(jī)遇，作為一個(gè)發(fā)展中的國(guó)家，可以說(shuō)在相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)，我國(guó)抗生素生產(chǎn)在整個(gè)

3、醫(yī)藥產(chǎn)品中仍占很大的比例，因此抗生素類發(fā)酵過(guò)程優(yōu)化技術(shù)研究對(duì)醫(yī)藥行業(yè)的生產(chǎn)具有重要的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)意義。1抗生素發(fā)酵過(guò)程優(yōu)化研究中主要存在的問(wèn)題長(zhǎng)期以來(lái)為提高抗生素發(fā)酵水平，把注意力主要放在菌種篩選與改造，或從國(guó)外引進(jìn)菌株。近年來(lái)，隨著現(xiàn)代牛物技術(shù)的日益發(fā)展，尤其是基因工程和代謝：程技術(shù)的發(fā)展，已經(jīng)取得了引入注目的效果，主要有：（1）將生物合成途徑中關(guān)鍵酶基因克隆來(lái)改良現(xiàn)有抗生素生產(chǎn)菌種；（2）將抗生素生物合成產(chǎn)生副產(chǎn)物的酶基因敲除，以提高產(chǎn)生抗生素的能力；（3）克隆外源基因以改良原菌種的發(fā)酵生理特性；（4）克隆外源抗生素合成基罔簇來(lái)合成新的抗牛素等，但是在通過(guò)各種方法得到一個(gè)高產(chǎn)菌株后，在實(shí)際發(fā)

4、酵操作時(shí)，律往忽視廠生物反應(yīng)器中上程問(wèn)題所必須加以考慮的工藝變化和過(guò)程優(yōu)化.隨后的逐級(jí)放大與優(yōu)化基本上是以最佳工藝控制點(diǎn)為依據(jù)，采用人工經(jīng)驗(yàn)為主的靜態(tài)操作，在方法上基本以正交試驗(yàn)為基礎(chǔ)。因此.發(fā)酵過(guò)程優(yōu)化與放大始終是生化上程中一個(gè)復(fù)雜問(wèn)題的二個(gè)側(cè)面，人們從小同的角度進(jìn)行研究。此外，隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的迅速發(fā)展，各抗生素發(fā)酵工廠已普遍采用計(jì)算機(jī)在線控制，主要在補(bǔ)料操作上采用杯式流加技術(shù)，基本上滿足了抗生素工業(yè)發(fā)酵生產(chǎn)上所需要的高精度控制補(bǔ)料速率問(wèn)題，對(duì)提高發(fā)酵效價(jià)起了重要作用。但由f對(duì)抗生素發(fā)酵過(guò)程的認(rèn)識(shí)不能深入，對(duì)操作條件變化的適應(yīng)能力差，為此，許多抗生素發(fā)酵工。在牛產(chǎn)罐上義進(jìn)一步配置了溶氧電極、

5、D他板，甚至排氣氧和二氧化碳濃度測(cè)量。但對(duì)測(cè)量參數(shù)及其變化的意義缺乏理解.由于以動(dòng)力學(xué)研究為根據(jù)的反應(yīng)器設(shè)計(jì)原理的局限性，不能深入解釋。例如發(fā)酵過(guò)程溶氧變化意味著什么？是基因水甲，細(xì)咆水，還是反應(yīng)器工程水平問(wèn)題。大多僅停留在經(jīng)驗(yàn)法則，缺乏過(guò)程分析的理論指導(dǎo)，聞此，計(jì)算機(jī)控制只能解決批間操作的不穩(wěn)定問(wèn)題，對(duì)發(fā)酵獲得的高效價(jià)批號(hào)不能總結(jié)，一個(gè)新品種的投產(chǎn)仍需很長(zhǎng)時(shí)期，實(shí)際效果不明顯。因此，在綜合各種檢測(cè)參數(shù)的基礎(chǔ)上，提出發(fā)酵過(guò)程的優(yōu)化控制理論，切實(shí)可行地解決工業(yè)生產(chǎn)中實(shí)際日題就成為當(dāng)前T業(yè)發(fā)酵迫切需要解決的重要課題。2基于參數(shù)相關(guān)的發(fā)酵過(guò)程優(yōu)化技術(shù)研究回顧了長(zhǎng)期來(lái)發(fā)酵過(guò)程優(yōu)化與放大所依據(jù)的基本思想

6、和方法后，認(rèn)為采用以動(dòng)力學(xué)為基礎(chǔ)的最佳的工藝控制點(diǎn)為依據(jù)的靜態(tài)操作方法，實(shí)質(zhì)上只是化學(xué)工程動(dòng)力學(xué)慨念在發(fā)酵工程上的簡(jiǎn)單延伸。例如，用氨水凋節(jié)PH寸，關(guān)心的是最佳pH直.卻不注意氨水加量的動(dòng)態(tài)變化及其與其他參數(shù)的關(guān)系。在溶解氧濃度（DO）測(cè)量與控制時(shí)，關(guān)心的是最佳DO直或臨界值，不注意細(xì)胞代謝時(shí)的耗氧率，更不去考慮從其他參數(shù)相關(guān)特性來(lái)解釋細(xì)胞代謝或形態(tài)特性等變化。顯而易見(jiàn)，朋在以活細(xì)胞代謝為主體的發(fā)酵過(guò)程就有很大的局限性.應(yīng)該重視細(xì)胞代謝流的存在。為此，作者提出以細(xì)胞代謝流為核心的生物反應(yīng)工程學(xué)的觀點(diǎn)，這些工程學(xué)觀點(diǎn)包括生物反應(yīng)器中多水平尺度問(wèn)題（分子水平遺傳特性、細(xì)胞水平代謝調(diào)節(jié)、反應(yīng)器水平的

7、三傳）研究；細(xì)胞代謝流分布變化的有關(guān)現(xiàn)象特征的獲得與分析；強(qiáng)調(diào)從宏觀到微觀的反應(yīng)器物料流與微生物細(xì)胞代謝流的相關(guān)持性研究：以及由于發(fā)酵過(guò)程的高度非線性和多容量特征，提出數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)型的參數(shù)相關(guān)的優(yōu)化與放大理論。詞過(guò)實(shí)驗(yàn)研究，又進(jìn)一步提出基于參數(shù)相關(guān)的發(fā)酵過(guò)程多水甲問(wèn)題研究的優(yōu)化技術(shù)，和發(fā)酵過(guò)程多參數(shù)凋整的放大技術(shù)。試圖以生物反應(yīng)器中物料流榆測(cè)的觀點(diǎn)，在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模發(fā)酵罐上除了常規(guī)的溫度、攪拌轉(zhuǎn)速、消泡、pH、溶解氧濃度（DO）等測(cè)量摔制以外，還配置了發(fā)酵液真實(shí)體積、高精度補(bǔ)料量（如基質(zhì)、前體、油、酸堿物）測(cè)最與摔制，高精度通氣流量與罐壓電信號(hào)測(cè)量與控制，并與尾氣CO和也分析儀連接，整機(jī)具有14個(gè)以上

8、參數(shù)榆測(cè)或控制。設(shè)汁研制成能輸入實(shí)驗(yàn)室手上測(cè)定參數(shù)的計(jì)算機(jī)控制與數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)，由此可進(jìn)一步精確得到發(fā)酵過(guò)程優(yōu)化與放大所必需的包括各種代榭流特征或過(guò)程特征的間接參數(shù)，如耗氧率（OUR）、二氧化碳釋放率（CER）、呼吸商（RQ）、體積氧傳遞系數(shù)（K.a）、比生長(zhǎng)述率（u）等。圖J為計(jì)算機(jī)參數(shù)檢測(cè)與控制系統(tǒng)示意劇，存裝置研究的基礎(chǔ)上，形成了商品化實(shí)驗(yàn)室生物反應(yīng)器，定型為FUS-50L（A）的新概念生物反應(yīng)器，成功地應(yīng)用在青霉素、紅霉素、金霉素、鏈霉素等發(fā)酵，取得廣大幅度提高發(fā)酵水平的效果，并直接放大到50到100吊以上生產(chǎn)規(guī)模發(fā)酵罐?！鞍宋濉逼陂g在華北制藥廠以青霉素發(fā)酵為對(duì)象，在配有16個(gè)檢測(cè)參數(shù)的

9、3帚中試發(fā)酵罐取得優(yōu)化成果后，放大到1200規(guī)模取得成功。通過(guò)參數(shù)相關(guān)分析，發(fā)現(xiàn)了發(fā)酵過(guò)程中物料平衡與不平衡問(wèn)題是關(guān)鍵，并進(jìn)一步提出把重點(diǎn)放在不平穩(wěn)問(wèn)題的發(fā)現(xiàn)、分類與解決的方法上，之后，又提出了優(yōu)化控制著重于上藝過(guò)程的細(xì)化與不平穩(wěn)過(guò)程的研究，放大研究著熏過(guò)程的概括與平穩(wěn)過(guò)程的處理,進(jìn)而發(fā)現(xiàn)了青霉素發(fā)酵過(guò)程中除溶氧外，發(fā)酵液的混合和傳遞特性所引起的溶解二氧化碳的重要影響.提出了克服措施，達(dá)到提高發(fā)酵效價(jià)30%以上。最近，為了解決某廠長(zhǎng)期來(lái)青霉素發(fā)酵效價(jià)停止不前因而經(jīng)濟(jì)滑坡的局面，在菌種不變的情況下，利用FUS-50L（A）實(shí)驗(yàn)室發(fā)酵罐進(jìn)行初步研究，即達(dá)到提高發(fā)酵效價(jià)23%在右。我們叉進(jìn)一步開(kāi)展飼

10、料金霉素發(fā)酵過(guò)程優(yōu)化與放大研究。在50L實(shí)驗(yàn)室發(fā)酵罐進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)糖代謝、氧濃度和磷酸鹽濃度對(duì)金霉素合成的影響，又研究從菌體生長(zhǎng)控制著手，控制菌體總量和菌體生長(zhǎng)速率，達(dá)到了預(yù)定日標(biāo)，然后直接放大到120噸生產(chǎn)罐規(guī)模.井采用了網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)通訊技術(shù)，實(shí)現(xiàn)1500公里外的遠(yuǎn)程發(fā)酵過(guò)程診斷，在發(fā)酵過(guò)程多參數(shù)調(diào)整的放大技術(shù)指導(dǎo)下達(dá)到提高發(fā)酵水平30%以上，目前已進(jìn)一步擴(kuò)大到180m3發(fā)酵罐生產(chǎn)規(guī)模，初步開(kāi)車投產(chǎn)，產(chǎn)量超過(guò)原設(shè)計(jì)生產(chǎn)能力，由1.6萬(wàn)噸提高到2.1萬(wàn)噸。我們還開(kāi)展了鏈霉素發(fā)酵過(guò)程優(yōu)化研究，發(fā)現(xiàn)了氨基糖昔類抗生素以氮源作為限制性基質(zhì)發(fā)酵工藝的系統(tǒng)特征.以及鏈霉素產(chǎn)生期由葡萄糖形成鏈霉月瓜、鏈霉

11、糖和葡萄糖胺時(shí)的糖耗與二氧化碳釋放率（CER）的相關(guān)特性；研究avermectin發(fā)酵時(shí)，發(fā)現(xiàn)了菌形特征變化與生物反應(yīng)器剪切、供氧以及不同碳氮源之間的關(guān)系。3次級(jí)代謝產(chǎn)物的發(fā)酵過(guò)程參數(shù)相關(guān)特性上述研究成果揭示了抗生素作為次級(jí)代謝產(chǎn)物發(fā)酵過(guò)程的參數(shù)相關(guān)特性。圖2為實(shí)驗(yàn)室發(fā)酵罐計(jì)算機(jī)人機(jī)界面上所得到的青霉素發(fā)酵多參數(shù)代謝趨勢(shì)圖，從所得到的計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)采集趨勢(shì)曲線（包括直接參數(shù)、間接參數(shù)和離線實(shí)驗(yàn)室參數(shù)）來(lái)看，反映了發(fā)酵過(guò)程參數(shù)的多樣性、時(shí)變性、偶合性和不確定性，由此可得到發(fā)生在生物反應(yīng)器中分子、細(xì)胞和工程三個(gè)不同水平的問(wèn)題，進(jìn)而為裝備和工藝技術(shù)改進(jìn)提供了依據(jù)。但是從現(xiàn)有國(guó)內(nèi)研究水平來(lái)看，大多只停留在

12、工程水平上，也就是從通氣、攪拌或發(fā)酵罐型式上進(jìn)行改進(jìn)，提高供氧能力。在工藝上，通過(guò)調(diào)整培養(yǎng)基，尋找溫度、pH、D或中間補(bǔ)料策略控制等最佳工藝操作參數(shù)，大多以單參數(shù)的經(jīng)驗(yàn)摸索為依據(jù)。近年來(lái)細(xì)胞代謝工程的研究，有關(guān)代謝流的分布，基因水平和細(xì)胞水平的代謝凋控研究有大量報(bào)道，這甚研究工作為菌種改造以及發(fā)酵過(guò)程的代謝調(diào)控將起到蕈要作用.但是一到發(fā)酵罐實(shí)際操作時(shí)，由于發(fā)酵過(guò)程酶學(xué)研究的困難，以及過(guò)程數(shù)據(jù)采集和處理的困難.發(fā)酵工藝優(yōu)化研究的摹本思路仍舊是尋求培養(yǎng)基配方和最佳的溫度、pHD第。缺乏能反映細(xì)胞代謝物質(zhì)流所引起的生物反應(yīng)器物料流變化的相關(guān)特性的分析。從大量的實(shí)驗(yàn)研究來(lái)看，就生物反應(yīng)器操作來(lái)說(shuō)，反映

13、基因水平的參數(shù)相關(guān)是今后提高抗生素發(fā)酵水平的關(guān)鍵。胞內(nèi)基因水平的信息流決定細(xì)胞代謝流分布的空間與時(shí)間的基本特征，而反應(yīng)器只是在環(huán)境條件和過(guò)程傳遞特性上，從物料和能量供應(yīng)上對(duì)這一代謝流產(chǎn)生影響。就細(xì)胞內(nèi)代謝來(lái)看，圖3表示了微生物豐要代謝體系。大致可分為多條途徑利用的碳源分解代謝體系（可簡(jiǎn)稱體系I）,以反饋調(diào)節(jié)為主要的結(jié)構(gòu)單元的合成體系（簡(jiǎn)稱體系n），和由遺傳因素決定的大分子的合成體系（體系m）。外界環(huán)境條件的控制，首先是對(duì)體系I發(fā)牛影響，體系I與體系n的聯(lián)系往往是緊密的，但體系出是松散的，而抗生素是由體系出形成的。圖4表示了不同代謝體系與參數(shù)的關(guān)特性，參數(shù)曲線的相關(guān)可明顯地反映I和n體系的代謝特

14、性，而與體系出的代謝特性關(guān)聯(lián)往往不明顯，但有時(shí)表現(xiàn)為基因水平的啟動(dòng)表達(dá)關(guān)系，即外界誘導(dǎo)因子的開(kāi)關(guān)關(guān)系.因此，造成以抗生素生產(chǎn)為目標(biāo)的趨勢(shì)曲線相關(guān)分析的困難，必須從大量實(shí)踐中找出有效的相關(guān)特性，并結(jié)合基因水平的分析研究，一旦有所突破就有可能取得過(guò)程優(yōu)化的重大進(jìn)展。此外，從細(xì)胞經(jīng)濟(jì)原理來(lái)看，要使代謝產(chǎn)物累積增加，各體系運(yùn)轉(zhuǎn)的獨(dú)立性就要增加，僅以主要反映體系I的代謝變化的參數(shù)柏關(guān)就更難反映體系出的變化，所以也必須進(jìn)行大量的實(shí)驗(yàn)研究。4過(guò)程優(yōu)化控制理論的應(yīng)用及其發(fā)展抗生素發(fā)酵過(guò)程優(yōu)化的另一重要內(nèi)容就是各種控制理論的應(yīng)用。早在上世紀(jì)中葉，人們?yōu)榱搜芯课⑸镞^(guò)程特性，開(kāi)展以微生物細(xì)胞生長(zhǎng)、代謝及有關(guān)產(chǎn)物形

15、成等動(dòng)力學(xué)研究，先后建立了MonodContois等數(shù)學(xué)模型，隨著以生產(chǎn)為目的的發(fā)酵過(guò)程優(yōu)化技術(shù)的研究深入，特別是對(duì)細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)技術(shù)的深入研究和對(duì)以分批培養(yǎng)為主要對(duì)象的發(fā)酵過(guò)程參數(shù)的時(shí)變性、多樣性、耦合性和不確定性的認(rèn)漢，在過(guò)程動(dòng)力學(xué)數(shù)學(xué)模型為基礎(chǔ)上，引進(jìn)了一系列現(xiàn)代控制理論。其中有靜態(tài)和動(dòng)態(tài)優(yōu)化、系統(tǒng)識(shí)別、白適應(yīng)控制、專家系統(tǒng)、模糊控制、神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)等。這種適應(yīng)發(fā)酵過(guò)程非線性特征的研究方法為細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)技術(shù)研究的深人開(kāi)展以及提高學(xué)術(shù)研究水平起r很人的推進(jìn)作用，但在實(shí)際工廠生產(chǎn)j一仍有很大局限性。造成這種局限性的原因除發(fā)酵過(guò)程的高度非線性的多容量特性，很難用一組線性或擬線性數(shù)學(xué)模奪文提出的在

16、發(fā)酵過(guò)型來(lái)精確描述外，如何實(shí)現(xiàn)從宏觀描述到微觀研究也是一個(gè)重要原因。程研究中應(yīng)該重視細(xì)胞代謝流的問(wèn)題實(shí)質(zhì)上就屬于性質(zhì)的問(wèn)題。從控制論來(lái)看，當(dāng)前一個(gè)熱點(diǎn)課題之一就是混沌現(xiàn)象的研究。在我們進(jìn)行抗牛素發(fā)酵研究時(shí)，常發(fā)現(xiàn)發(fā)酵初期表現(xiàn)出過(guò)程的多態(tài)性和不穩(wěn)定性.輸人的初始條件的極細(xì)微的差別會(huì)產(chǎn)生結(jié)果的巨大變化，這就是所謂發(fā)酵過(guò)程的混沌現(xiàn)象?；煦缡欠蔷€性系統(tǒng)所特有的一種運(yùn)動(dòng)形態(tài)，它是確定性系統(tǒng)咀由于內(nèi)部隨機(jī)性而產(chǎn)生的貌似無(wú)序的復(fù)雜運(yùn)動(dòng)。但上述關(guān)于混沌現(xiàn)象的研究只是停留在對(duì)微生物過(guò)程混沌現(xiàn)象的揭示與表征，對(duì)導(dǎo)致生物系統(tǒng)出現(xiàn)混沌現(xiàn)象的微觀機(jī)理未做任何涉及，仟何生物現(xiàn)象問(wèn)題必需要從細(xì)胞生物學(xué)角度找原因.這是近年來(lái)

17、生物技術(shù)發(fā)展的其識(shí)，因此我們認(rèn)為，如何從微觀以識(shí)來(lái)解釋上述現(xiàn)象對(duì)抗生素發(fā)酵過(guò)程優(yōu)化與放大研究將具重要意義。這也是當(dāng)前化學(xué)丁程與生物技術(shù)深度結(jié)合形成生物化工的新特點(diǎn)：由宏觀邁向微觀.強(qiáng)調(diào)在生物技術(shù)深入發(fā)展的基礎(chǔ)上，以微尺度的工程學(xué)觀點(diǎn)研究過(guò)程特性。例如有人研究認(rèn)為在發(fā)酵初期菌體處于對(duì)數(shù)生幽段時(shí)，在數(shù)學(xué)模型研究時(shí)隨著引入階數(shù)的增加，菌體濃度隨著滯后時(shí)間的增大已經(jīng)有了明顯的振蕩，不再表現(xiàn)為單純指數(shù)型曾長(zhǎng).若此時(shí)發(fā)酵過(guò)程出現(xiàn)底物限制或產(chǎn)物抑制，以及代謝途經(jīng)或調(diào)控操作等的改變，發(fā)酵過(guò)程將會(huì)發(fā)生周期、倍周期分岔直至混沌，就顯示出過(guò)程的多態(tài)性和不穩(wěn)定性。我們?cè)诩t霉素與金霉素等抗生素發(fā)酵研究時(shí)，發(fā)現(xiàn)早期CER

18、RHDOOURRQ一個(gè)相對(duì)應(yīng)的上升峰或下降峰，反映了發(fā)酵初期的系統(tǒng)特征，并進(jìn)一步通過(guò)在線計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)采集的RQt變化，發(fā)現(xiàn)在一定時(shí)期有機(jī)氮源同時(shí)被作為碳源使用，即以碳氮骨架通過(guò)氨基酸進(jìn)入到菌體，如這時(shí)控制不恰當(dāng)，就會(huì)發(fā)生抗生素生產(chǎn)能力的大起人落，即所謂混沌現(xiàn)象。經(jīng)初步研究和有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，發(fā)現(xiàn)可能是原核細(xì)胞中的一種普遍的代謝凋控機(jī)制：嚴(yán)謹(jǐn)響(stringentresponse)。即當(dāng)牛長(zhǎng)環(huán)境中的氨基酸盛為限制條件時(shí)，空載tRNRK平升高，當(dāng)空載tRNAS入核糖體后，啟動(dòng)嚴(yán)謹(jǐn)響應(yīng)因子.同時(shí)伴隨著菌絲分化現(xiàn)象及次級(jí)代謝產(chǎn)物合成的啟動(dòng)。這種狀態(tài)反映了摹因表型和細(xì)胞代謝特征的變化，控制混沌可以得到我們所需要的細(xì)胞生理狀態(tài)，有可能對(duì)提高抗生素發(fā)酵效價(jià)具有重要意義。參考文獻(xiàn)1張嗣良發(fā)酵過(guò)程多水、r問(wèn)題及其生物反虛器裝霄技術(shù)研究一一基于過(guò)程參數(shù)相關(guān)的發(fā)酵過(guò)程優(yōu)化與J波大技術(shù)J.中國(guó)工程科學(xué)，20012張嗣良用于過(guò)程優(yōu)化與數(shù)據(jù)放大的自控發(fā)酵罐裝置P.中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?2000)00127307.83張嗣良.青霉素發(fā)酵過(guò)程計(jì)算機(jī)