處方工藝研究資料及文獻資料

1、處方、工藝研究資料及文獻資料 5.1、 處方以1000支計 主、輔料重量（g）依達拉奉30.0亞硫酸氫鈉20.0L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物10.00.5mol/L氫氧化鈉溶液調節(jié)至pH3.54.0注射用水加至20L 5. 2、 工藝：5.2.1 、前處理5.2.1.1、 安瓿的處理：首先用水沖洗，再用2%氫氧化鈉溶液（5060）浸泡（超聲15分鐘），刷洗至呈中性，用蒸餾水沖洗3次，注射用水沖洗2次。口朝下125干燥1小時，備用；5.2.1.2、 微孔濾膜的處理：取0.45µm的醋酸、硝酸纖維素混合酯膜，浸泡于注射用水中1小時，煮沸5分鐘，重復3次，備用；5.2.1.3、 乳膠管的處理

2、：用水揉洗，然后加適量0.51.0%的氫氧化鈉溶液煮沸，洗去堿水，加適量0.51.0%鹽酸溶液，煮沸30分鐘，蒸餾水洗至中性，注射用水煮沸，備用；5.2.1.4、 設備處理：制備過程中的設備和用具清洗、檢驗合格后，備用； 5.2.2 、配液、灌裝：按處方量稱取L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物置加有適量注射用水的配液罐中溶解，加入0.1%的針用活性炭，攪拌30分鐘，過濾除炭，稱取處方量依達拉奉加入上述濾液中，加熱攪拌30分鐘使依達拉奉完全溶解；另稱取處方量亞硫酸氫鈉溶解后，加入0.1%的針用活性炭過濾除炭，濾液加入依達拉奉和L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物溶液中，0.5mol/L氫氧化鈉溶液調節(jié)至pH3.5

3、4.0，注射用水加至全量，0.45µm濾膜過濾。中間體檢查pH、含量等合格后，灌裝到安瓿中，熔封，115熱壓滅菌30分鐘，質量檢查合格后包裝，即得。5.3、 工藝流程圖 設備用具前處理亞硫酸氫鈉置配液罐中攪拌溶解L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物置配液罐中攪拌溶解 0.1%針用活性碳過濾0.1%針用活性碳過濾加依達拉奉加熱攪拌溶解 0.5mol/L氫氧化鈉調節(jié)pH3.54.0注射用水加至全量0.45µm濾膜過濾中間體質量檢查灌裝、熔封熱壓滅菌成品質量檢查包 裝 5.4、處方、工藝篩選過程：5.4.1、 處方設計依據(jù) 5.4.1.1、被仿制品簡介 本品是參照日本三菱東京制藥株式會社商

4、品名為注30mg1 的上市產品進行研制的，注30mg是依達拉奉的注射劑，規(guī)格為每支20ml中含依達拉奉30mg。日本厚生省批準的注30mg處方組成1為：每支20ml水溶液中含主藥依達拉奉30mg，含添加物亞硫酸氫鈉20mg以及L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物10mg。性狀為無色澄明的水溶液注射劑，pH為3.04.5。注射劑于25條件下保存36個月，結果產生了分解物P1及P2，但對其結構以及安全性研究，證明沒有安全性方面的問題，結論是注30mg有效期為3年（2）。 5.4.1.2 、主要問題及設計思路5.4.1.2.1 、主要問題：（1）溶解性：對依達拉奉的理化性質研究表明其在水中難溶，在乙醇、甲醇中

5、易溶，因此需要解決依達拉奉的溶解問題；（2）易氧化性：依達拉奉的酮類結構易被氧化，原料藥的影響因素實驗也表明在加熱下容易變色，合成研究中也發(fā)現(xiàn)純度越低越容易發(fā)生變色現(xiàn)象。5.4.1.2.2、設計思路：日本注30mg在處方中采用亞硫酸氫鈉做抗氧劑，以防止依達拉奉的氧化；采用L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物做助溶劑使依達拉奉溶解。我們完全參照日本注30mg的處方進行研制，以保證質量。具體篩選過程如下。5.4.2、 處方、工藝篩選過程5.4.2.1、溶劑的選擇：對于水不溶性藥物，通常采用添加助溶劑或在注射劑上容許使用的適宜的溶劑來使主藥溶解。因依達拉奉易溶解于乙醇，因此對加助溶劑和醇性溶劑兩種工藝方式進行

6、了比較研究。5.4.2.1.1 添加助溶劑：稱取依達拉奉300mg、亞硫酸氫鈉200mg和L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物100mg，加注射用水100ml，不斷攪拌，觀察其溶解時間。結果：（1）在晾至室溫的注射用水中攪拌至5小時完全溶解；（2）而在約80的注射用水中約10分鐘內主、輔料完全溶解，成為澄清溶液。加注射用水至200ml，用氫氧化鈉溶液調節(jié)pH至3.54.0，仍為澄清溶液。在注射劑及輸液的實際生產上，為了防止注射用水長菌，注射用水必須在80以上儲存，使用過程中雖然溫度有所降低，但仍然保持在60以上的溫度，因此采用熱注射用水可以較快地使主、輔料溶解。5.4.2.1.2、醇性溶劑：稱取亞硫酸氫

7、鈉200mg和L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物100mg，加水適量使溶解；另稱取依達拉奉300mg，加入乙醇6ml使溶解，在不斷攪拌下將此乙醇溶液加入上述水溶液中，水加至200ml，氫氧化鈉溶液調節(jié)至pH3.54.0。結果可以得到澄明的溶液。5.4.2.1.3 、結論：上述兩種方法均可得到澄明的溶液，為了與日本注30mg僅用水的方法保持一致，選擇僅用注射用水，攪拌一定時間的方式來溶解依達拉奉。5.4.2.2活性炭的影響：稱取依達拉奉300mg、亞硫酸氫鈉200mg和L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物100mg，加水200ml，攪拌使溶解后，調節(jié)至pH3.54.0，分成4份，按表-1加入不同量的針用活性炭，攪

8、拌30分鐘，過濾除炭，取濾液進行檢查。表5-1 活性炭對注射劑各項指標的影響標 號1234活性炭量00.02%0.1%0.5%性狀澄明溶液澄明溶液澄明溶液澄明溶液含量（%）99.891.184.671.6 結論：因活性炭對主藥吸附較嚴重，使含量大幅下降，因此工藝中主藥不用活性炭除熱原，而將輔料單獨過碳除熱原。由于主藥在精制過程中采用了活性炭脫色，因此只要注意原料藥的包裝、儲存條件，同樣可以得到合格的注射劑。 5.4.3 、小試樣品制備 5.4.3.1、處方、工藝：按確定的處方、工藝試制一批樣品（100支）。 5.4.3.2、處方、工藝評價：對小試樣品（批號：20010624）進行全面的質量評價

9、。結果見表5-2，有關物質的色譜圖見圖1，2。表5-2 小試樣品的質量評價項 目評價結果性狀無色澄明溶液澄明度符合規(guī)定裝量符合規(guī)定pH3.81有關物質(%)0.26含量（%）99.9%5.4.4、影響因素試驗 取一批小試樣品（批號：20010624 ），分別進行高溫、光照試驗，以考察處方的穩(wěn)定性。 5.4.4.1、高溫試驗：將樣品安瓿置于60±2的恒溫干燥箱中加熱，分別于5、10天取樣，對外觀性狀、pH、有關物質和含量進行檢查，結果見表5-3，有關物質的色譜圖見圖3，4，5。表5-3 高溫試驗結果時間（天）0510外觀性狀無色澄明溶液無色澄明溶液無色澄明溶液pH3.813.813.8

10、8有關物質0.260.580.75含量（%）99.9100.3100.3結果表明：隨加熱時間延長，外觀、pH無變化；有關物質略有增加。5.4.4.2、 高溫試驗：將樣品安瓿置于40±2的恒溫干燥箱中加熱，分別于5、10天取樣，對外觀性狀、pH、有關物質和含量進行檢查，結果見表5-3，有關物質的色譜圖見圖6，7。表5-3 高溫試驗結果時間（天）0510外觀性狀無色澄明溶液無色澄明溶液無色澄明溶液pH3.813.843.78有關物質0.260.260.27含量（%）99.9100.9100.8結果表明：隨加熱時間延長，外觀、pH無變化；有關物質無明顯增加。5.4.4.2光照試驗：將樣品安

11、瓿暴露置于4500Lx照度的光照柜中放置，分別在5、10天取樣，對外觀性狀、pH、有關物質和含量進行檢查，結果見表5-4，有關物質的色譜圖見圖8，9。表5-4 光照試驗結果時間（天）0510外觀性狀無色澄明溶液無色澄明溶液無色澄明溶液pH3.813.863.80有關物質0.260.230.26含量（%）99.9100.6100.0結果表明：隨光照時間延長，外觀、pH無變化；有關物質無增加。 5.4.5、結論：通過以上的處方、工藝研究，表明該處方、工藝可以達到2000年版中國藥典二部附錄制劑通則B項下的有關規(guī)定。 5.5、 中試放大5.1、處方、工藝：按確定的處方、工藝試制三批本品，每批1000

12、支。5.1.1、 處方： 主、輔料重量（g）依達拉奉30.0亞硫酸氫鈉20.0L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物10.00.5mol/L氫氧化鈉溶液調節(jié)至pH3.54.0注射用水加至20L5.1.2、 工藝：5.1.2.1、 前處理（1）安瓿的處理：首先用水沖洗，再用2%氫氧化鈉溶液（5060）浸泡（超聲15分鐘），刷洗至呈中性，用蒸餾水沖洗3次，注射用水沖洗2次?？诔?25干燥1小時，備用；（2） 微孔濾膜的處理：取0.45µm的醋酸、硝酸纖維素混合酯膜，浸泡于注射用水中1小時，煮沸5分鐘，重復3次，備用；（3） 乳膠管的處理：用水揉洗，然后加適量0.51.0%的氫氧化鈉溶液煮沸，洗去堿

13、水，加適量0.51.0%鹽酸溶液，煮沸30分鐘，蒸餾水洗至中性，注射用水煮沸，備用；（4） 設備處理：制備過程中的設備和用具清洗、檢驗合格后，備用； 5.1.2.2、 配液、灌裝按處方量稱取L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物置加有適量注射用水的配液罐中溶解，加入0.1%的針用活性炭，攪拌30分鐘，過濾除炭，稱取處方量依達拉奉加入上述濾液中，加熱攪拌30分鐘使依達拉奉完全溶解；另稱取處方量亞硫酸氫鈉溶解后，加入0.1%的針用活性炭過濾除炭，濾液加入依達拉奉和L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物溶液中，0.5mol/L氫氧化鈉溶液調節(jié)至pH3.54.0，注射用水加至全量，0.45µm濾膜過濾。中間體檢查p

14、H、含量等合格后，灌裝到安瓿中，熔封，115熱壓滅菌30分鐘，質量檢查合格后包裝，即得。5.5.2、處方、工藝評價：對三批中試的樣品進行全面的質量評價，結果見表5-5。表5-5 三批樣品的處方、質量檢查結果批號200107092001071120010713外觀性狀無色澄明溶液無色澄明溶液無色澄明溶液澄明度符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定pH3.453.503.53有關物質（%）0.270.240.25熱原符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定無菌符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定含量（%）100.7100.5100.25.5.3、結論：證明本品的處方、工藝可行，成品符合2000年版中國藥典二部附錄注射劑通則的有關規(guī)定和制定的質量標準。5.6、各輔料在處方中的作用 輔 料 處方中作用亞硫酸氫鈉抗氧劑，具有消耗空氣中氧氣，