生產(chǎn)企業(yè)藥品重點監(jiān)測工作指引

1、生產(chǎn)企業(yè)藥品重點監(jiān)測工作指南為加強上市后藥品安全性監(jiān)測與評價工作，指導企業(yè)開展藥品重點監(jiān)測工作，保障重點監(jiān)測制度的順利實施，根據(jù)藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法（衛(wèi)生部部令第81號），制定本指南。本指南適用于在中華人民共和國境內(nèi)開展藥品重點監(jiān)測的藥品生產(chǎn)企業(yè)（包括境外藥品生產(chǎn)企業(yè)）及相關單位。一、重點監(jiān)測的概念和內(nèi)容藥品重點監(jiān)測，是指為進一步了解藥品的臨床使用和不良反應發(fā)生情況，研究不良反應的發(fā)生特征、嚴重程度、發(fā)生率等，開展的藥品安全性監(jiān)測活動。藥品重點監(jiān)測主要是觀察上市后藥品在廣泛人群使用情況下的不良反應，具體內(nèi)容包括：1 .研究已知不良反應的發(fā)生率。2 .觀察新的不良反應的發(fā)生情況。3 .

2、研究靶向不良反應/事件的關聯(lián)性、發(fā)生率、嚴重程度、風險因素等。靶向不良反應/事件包括：a）臨床前研究、臨床研究、常規(guī)監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)的藥品安全性信號；b）嚴重不良反應，其嚴重程度、發(fā)生率、風險因素等仍不明確的；c）同類產(chǎn)品（相同活性成份/組方、相同作用機理）存在的嚴重類反應，且重點監(jiān)測藥品也可能存在的；d）省以上藥監(jiān)部門或藥品生產(chǎn)企業(yè)關注的其他不良反應/事件。4 .特殊人群用藥的不良反應發(fā)生情況。特殊人群包括孕婦、兒童、老年人、肝腎功能損害患者、特殊種族/有基因傾向或某種合并癥的患者，以及上市前臨床試驗缺乏安全性數(shù)據(jù)的其他人群。5 .觀察到的可能與藥品使用、包裝、質(zhì)量等相關的其他安全性問題。6 .對

3、于藥品監(jiān)督管理部門要求開展的重點監(jiān)測，藥品生產(chǎn)企業(yè)應針對管理部門提出的要求來確定重點監(jiān)測的具體內(nèi)容。二、重點監(jiān)測的技術要求重點監(jiān)測主要采用主動監(jiān)測的方法，即通過制定系統(tǒng)的監(jiān)測方案和信息收集計劃，主動收集與重點監(jiān)測藥品的使用相關的安全性信息，并對收集的信息進行統(tǒng)計分析和評述的方法。重點監(jiān)測一般在不干預診療的情況下進行。1 .監(jiān)測人群重點監(jiān)測應建立在收集中國境內(nèi)人群使用藥品數(shù)據(jù)的基礎上。根據(jù)監(jiān)測對像的不同，又可分為：（1）普遍人群監(jiān)測：監(jiān)測對象為使用重點監(jiān)測藥品的患者，對患者基本無篩選條件。（2）特定人群監(jiān)測：監(jiān)測對象為具有某些特定條件的用藥人群，如老人、兒童、孕婦、肝腎功能損害患者、長期用藥患者

4、。在無特殊原因（如藥品監(jiān)督管理部門要求或許可）的情況下，應采用普遍人群監(jiān)測。特定人群監(jiān)測可同時進行，并可共享普遍人群監(jiān)測的數(shù)據(jù)。2 .病例數(shù)量病例數(shù)量應根據(jù)藥品的特點、監(jiān)測目標以及相關統(tǒng)計學要求（必要的分析最終所需的病例數(shù)）來設定，并需考慮失訪和終止的病例。原則上納入統(tǒng)計分析的病例數(shù)量不應少于3000例，罕見病、特殊病種的病例數(shù)量達不到3000例的，應收集監(jiān)測期內(nèi)或進口五年內(nèi)的所有病例（不少于使用人數(shù)的80%）的信息。3 .信息收集收集信息的地點包括醫(yī)療機構(gòu)（如醫(yī)院、社區(qū)醫(yī)療服務機構(gòu)）、藥店、計生站、戒毒所等相關藥品使用單位。一般情況下，醫(yī)療機構(gòu)應作為信息收集的主要渠道，一個重點監(jiān)測項目可在多

5、家醫(yī)療機構(gòu)（多中心）同時開展。醫(yī)療機構(gòu)的選取應考慮信息收集的有效性和真實性，在保證有效性和真實性的前提下，依次考慮選取以下醫(yī)療機構(gòu)開展重點監(jiān)測：（1）省級以上藥監(jiān)部門和衛(wèi)生行政部門指定的監(jiān)測點;（2）具備二級以上資質(zhì)的醫(yī)療機構(gòu)；藥品使用的“真實世界”根據(jù)信息收集的形式的不同，重點監(jiān)測可采用住院患者集中監(jiān)測、登記-回訪和問卷調(diào)查等方法，具體如下表所示方法信息收集地點監(jiān)測人群信息收集形式適用藥品住院患者集中監(jiān)測醫(yī)院住院患者由醫(yī)生、藥師或經(jīng)培訓的護士通過查房、詢問等形式對使用重點監(jiān)測藥品的患者進行調(diào)查，收集藥品使用、不良反應及其他相關信息。住院患者用藥登記-回訪醫(yī)療機構(gòu)、藥店或具他用藥機構(gòu)（如計生站

6、、戒毒所等）醫(yī)院門診患者、藥店購藥人群、部分特殊用藥人群（如孕婦）對準備使用或已經(jīng)使用重點監(jiān)測藥品的患者進行登記，并通過電話等方式進行回訪，追蹤獲取藥品使用、不良反應及其他相關信息。門診用藥、長期用藥、非處方藥問卷調(diào)查同上同上通過向患者或醫(yī)生發(fā)放調(diào)查問卷等形式，收集藥品使用、不良門診用藥、短期用藥、非處方藥反應或其他相關安全性信息。為避免信息收集的偏倚，病例選取應有連續(xù)性，如收集固定醫(yī)療機構(gòu)某一時間段內(nèi)所有用藥患者的信息。其他偏倚因素也應在制定方案時加以考慮。信息收集的項目應根據(jù)監(jiān)測目標詳細確定，并能確保監(jiān)測目標的實現(xiàn)。隨訪期間失訪患者的信息也應盡力調(diào)查，明確失訪原因等。4 .研究設計研究設計

7、應根據(jù)重點監(jiān)測的目標、藥品使用特點和不良反應發(fā)生特點來確定。常用的流行病學研究設計均可作為重點監(jiān)測的研究手段，推薦采用觀察性研究，如病例系列、隊列研究、病例對照研究等，也可以在整體的設計中嵌入一些子研究作為其組成部分。按照研究數(shù)據(jù)的收集方法，可采用前瞻性研究或回顧性研究，藥品重點監(jiān)測推薦采用前瞻性研究，但為盡可能全面的收集數(shù)據(jù)，也可將前瞻性研究和回顧性研究相結(jié)合。文獻研究可作為重點監(jiān)測手段的必要補充，但不應作為主要的研究方法。5 .監(jiān)測期限重點監(jiān)測開展時間的長短應根據(jù)監(jiān)測研究設計的需要來確定，新藥監(jiān)測期內(nèi)和首次進口五年內(nèi)的藥品，原則上應在監(jiān)測期內(nèi)和進口五年內(nèi)完成。6 .不良反應/事件報告重點監(jiān)

8、測中發(fā)現(xiàn)的個例藥品不良反應/事件、藥品群體不良事件，應按照藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法的要求報告。三、藥品重點監(jiān)測方案藥品重點監(jiān)測方案由持有藥品批準證明文件的單位組織制定，并按要求向省級或國家藥品不良反應監(jiān)測中心報備。原則上，每個批準文號的藥品制定一個重點監(jiān)測方案，相同劑型不同規(guī)格的藥品可整合制定一個監(jiān)測方案。（一）初步安全性評估在制定重點監(jiān)測方案前，藥品生產(chǎn)企業(yè)應對擬開展重點監(jiān)測的藥品進行初步安全性評估，為重點監(jiān)測方案的制定以及科學、有效地開展重點監(jiān)測提供參考依據(jù)。評估的資料包括：（1）本企業(yè)已開展的各類研究（臨床前、臨床研究）的安全性數(shù)據(jù)、藥品不良反應監(jiān)測數(shù)據(jù)；（2）國內(nèi)外科學文獻中有關

9、藥品不良反應、藥源性損害、相互作用、毒性作用等的研究和報道；（3）國內(nèi)外藥品監(jiān)督管理部門發(fā)布的藥品安全性信息；（4）同類產(chǎn)品報道的嚴重不良反應/事件相關資料。評估的內(nèi)容包括：已知的不良反應及估算的發(fā)生率，動物試驗、臨床研究中發(fā)現(xiàn)的潛在安全性信號，同類產(chǎn)品出現(xiàn)的嚴重不良反應（尤其是類反應），其他需要進一步明確的嚴重不良反應，缺失上市前研究數(shù)據(jù)的特殊人群，潛在的藥物相互作用，藥品不良反應的可能影響因素，藥物過量的毒性反應，需要進一步明確的其他安全性問題。對于藥品監(jiān)督管理部門要求開展重點監(jiān)測的藥品，如藥品監(jiān)督管理部門在通知中已明確了需要關注的安全性問題，企業(yè)則應針對此安全性問題進行重點評估。（二）重

10、點監(jiān)測方案的格式及內(nèi)容重點監(jiān)測方案應包括以下部分：1 .封面：包括名稱（如：XX通用名藥品重點監(jiān)測方案），版本號，方案完成日期，藥品生產(chǎn)企業(yè)名稱，聲明，單位簽章等；2 .目錄：包括2級以上目錄；3 .摘要表：詳見附錄1,未完成的部分不填；4 .藥品的初步安全性評估情況：包括評估資料的范圍和評估結(jié)果，應附評估報告；5 .重點監(jiān)測的目標：列出重點監(jiān)測的具體目標，應有相應的研究方案支持目標的實現(xiàn)；6 .研究設計：包括監(jiān)測對象的選取、樣本量及設定的依據(jù)、開展研究的地點、機構(gòu)及數(shù)量、重點監(jiān)測的期限、信息收集方法和抽樣方式、操作流程、統(tǒng)計方法、潛在的偏倚、相關文件資料（如預先設計的調(diào)查表及操作指南）等；7

11、 .質(zhì)量控制和數(shù)據(jù)管理；8 .應急處置措施：監(jiān)測過程中出現(xiàn)嚴重藥品不良反應/事件或藥品群體事件的應急處置和報告措施；9 .重點監(jiān)測時間表：包括重點監(jiān)測實施階段各時間節(jié)點，以及擬向藥品不良反應監(jiān)測中心提交各項資料的時間；10 .附錄：藥品說明書、初步安全性評估報告、監(jiān)測方案專家論證意見、其他相關資料。四、總結(jié)報告重點監(jiān)測結(jié)束后，藥品生產(chǎn)企業(yè)應按照監(jiān)測方案中既定的時間表向藥品不良反應監(jiān)測中心提交重點監(jiān)測總結(jié)報告。重點監(jiān)測總結(jié)報告應包括以下內(nèi)容：1 .封面：包括名稱（如：xx通用名藥品重點監(jiān)測總結(jié)報告），版本號，報告的完成日期，藥品生產(chǎn)企業(yè)名稱，聲明，單位簽章等;2 .目錄：包括2級以上目錄；3 .

12、摘要表：詳見附錄1;4 .重點監(jiān)測實施情況概述；5 .數(shù)據(jù)分析及研究結(jié)果以及對研究結(jié)果的偏倚、局限性等的討論（可單獨附研究報告）；6 .根據(jù)結(jié)果擬采取的風險管理措施；7 .附錄：藥品說明書、藥品重點監(jiān)測方案、研究報告、其他相關資料等。五、其他要求1,藥品生產(chǎn)企業(yè)應對藥品重點監(jiān)測的全過程進行質(zhì)量控制，確保其設計的科學性、數(shù)據(jù)的真實性、結(jié)果的準確性和客觀性。質(zhì)量控制也可委托項目實施方以外的第三方進行。第三方應參與重點監(jiān)測的實施過程，并定期向藥品生產(chǎn)企業(yè)匯報質(zhì)控結(jié)果。2 .參加重點監(jiān)測方案設計、實施、質(zhì)量控制、結(jié)果分析的人員應具有相關的專業(yè)知識背景，如流行病學、統(tǒng)計學、藥學、臨床醫(yī)學等。3 .藥品重

13、點監(jiān)測方案的設計應能有效達到重點監(jiān)測的既定目標，具備操作的可行性。企業(yè)應組織專家對重點監(jiān)測方案進行論證，并將專家論證意見與監(jiān)測方案一并提交。4 .重點監(jiān)測的實施應有標準操作流程，所有參與重點監(jiān)測的人員必須經(jīng)過標準操作流程的培訓。5 .重點監(jiān)測實施過程中，應保護患者權益及其隱私，遵守涉及人類受試者研究和患者隱私的相關法規(guī)要求。6 .藥品重點監(jiān)測涉及的所有相關資料，包括原始數(shù)據(jù)、統(tǒng)計數(shù)據(jù)、形成的文件均需妥善保存。重點監(jiān)測資料應該保留至少十年。附錄1藥品重點監(jiān)測摘要表藥品通用名：藥品商品名：劑型及規(guī)格：成分/組方：國內(nèi)首次批準日期：新藥監(jiān)測期起止日：國內(nèi)上市日期：國際誕生日：重點監(jiān)測原因：新藥監(jiān)測期內(nèi)藥品、首次進口五年內(nèi)藥、監(jiān)管部門要求實施省份：重點監(jiān)測（擬）開始日期：重點監(jiān)測結(jié)束日期：經(jīng)費支持：總支出費用：責任方相關信息：（企