車間中試事項

1、1.1簡介在工藝放大過程中遇到的很多“意外”，都是可以預(yù)測的，如果小試時能多注意一些細節(jié)，做一些簡單的實驗，收集一些數(shù)據(jù)，對以后的工藝放大會有很大幫助。試驗采用的玻璃燒瓶，一般不會有腐蝕問題（玻璃不耐氫氟酸和可能分解產(chǎn)生氟的化合物、熱的濃堿）。但生產(chǎn)中物料和材質(zhì)的相容性是必須考慮的，這也是GMP對設(shè)備選型的要求。如果小試時能考慮做一下材質(zhì)的腐蝕試驗（在反應(yīng)體系中加入不銹鋼或其它材質(zhì)試片）就會節(jié)省以后設(shè)備選型時的時間。簡單測量一下濾餅的堆密度，有利于今后生產(chǎn)中對于產(chǎn)品濾餅體積的估算和設(shè)備選型，過濾的速度和過濾面積、濾餅的厚度都有一定關(guān)系。1.2 典型的放大問題   工藝放大中

2、最常見的問題是反應(yīng)選擇性改變，這會影響到產(chǎn)品的產(chǎn)率和純度，這主要是小試的混合效果和生產(chǎn)不一致。如果在小試已經(jīng)評估過轉(zhuǎn)速的影響，在出現(xiàn)問題時，就會快速找到原因，中試車間的反應(yīng)釜都配有變頻調(diào)速，可以進行適當?shù)恼{(diào)整以確定合適的轉(zhuǎn)速。   在放大中出現(xiàn)新的晶型也是常見的。放大中，產(chǎn)品的分離也會出現(xiàn)問題，生產(chǎn)中對于濾餅的洗滌效果達不到小試的水平，雜質(zhì)不能完全洗去。帶攪拌的過濾洗滌干燥三合一設(shè)備，在某些工藝條件下可以代替離心機，使用三合一設(shè)備可以過濾后直接加入溶劑洗滌和打漿，洗滌效果要比離心機好。產(chǎn)生放大問題的另一原因是生產(chǎn)操作時間的影響，小試有必要進行時間延長對產(chǎn)品影響的實驗。在實際

3、生產(chǎn)中，由于蒸餾時間的延長，導(dǎo)致產(chǎn)物分解，發(fā)生副反應(yīng)的情況出現(xiàn)多次。放大問題產(chǎn)生的原因，對于反應(yīng)機理不理解，結(jié)晶和混合是最常見的三種原因。在下文中我們可以看到雖然有很多問題是和混合和傳熱有關(guān)，但根本在于對于化學(xué)的理解，除了主反應(yīng)，還會有什么副反應(yīng)發(fā)生？什么條件下會促進副反應(yīng)的發(fā)生？放大中什么會改變？這些改變對反應(yīng)選擇性會有什么影響？在生產(chǎn)實際中，目前反應(yīng)釜的傳熱條件基本無法改變（可以通過控制加熱、冷卻介質(zhì)和釜內(nèi)體系的溫差，加熱/冷卻的速度來減少局部過冷/熱），混合可以通過轉(zhuǎn)速和槳型的選擇加以改善。2.1 放大中需要做的1 團隊的合作只有不同專業(yè)人員的緊密合作，才能得到穩(wěn)定、可放大的工藝。化學(xué)家

4、對于各種變量對于產(chǎn)品質(zhì)量的影響有著深刻的理解。工藝工程師對于什么樣的操作在生產(chǎn)中是不可行的或不安全的有更好的認識。     同時、如前文所述，有很多測試是化學(xué)家在工藝發(fā)展的早期就可以完成的。比如干燥、蒸餾的實驗，記錄一下物系的壓力、密度等物理參數(shù)。2 工藝發(fā)展和操作的原則     無論公司的大小，都需要制定一些基本的規(guī)則保證小試工藝安全的轉(zhuǎn)移至公斤實驗室和中試車間。    建立清晰、嚴格的規(guī)程和需要小試提供的文件資料，頂住壓力，即使在有時限要求的情況下，依然嚴格執(zhí)行。這些資料包括生產(chǎn)操作規(guī)程，并

5、且有按此操作規(guī)程進行的三批小試試驗，至少一批采用和生產(chǎn)相同規(guī)格的原料。清洗驗證方案，避免交叉污染的可能。工藝安全分析資料。    雖然上述要求會影響“效率”，但在嚴格執(zhí)行下，多年來沒有出現(xiàn)過嚴重的事故和放大失敗的批次。3設(shè)備臺帳建立公斤實驗室和中試車間主要設(shè)備（反應(yīng)釜、過濾器、干燥器、泵等）的操作和維護日志。包括批記錄、清洗記錄、驗證記錄和其它維護記錄。4 樣品數(shù)據(jù)庫建立樣品數(shù)據(jù)庫，收集整理每一個樣品（產(chǎn)品、濕濾餅，蒸餾液，工藝副產(chǎn)物）數(shù)據(jù)。包括生產(chǎn)批號、采集時間、分析結(jié)果等。這些數(shù)據(jù)具有重要參考價值，收集整理可以保證數(shù)據(jù)不遺失。為了研究和法規(guī)的原因，常需要對這些樣品再次分

6、析確定，同時可以進行質(zhì)量恒算。5樣品保存隨著樣品數(shù)據(jù)庫建立，需要設(shè)立專門的樣品室保存樣品，注意干燥、避光、低溫。重要的是建立一個體系，便于需要時可以快速找到需要的樣品。6固定工藝在試產(chǎn)前確定和解決相關(guān)問題。在放大前的最后時刻變更工藝是危險的。可能導(dǎo)致意外和安全問題。7工藝風(fēng)險評估（hazop分析）在新工藝試產(chǎn)前要進行風(fēng)險評估。應(yīng)有不同部門人員組成評估組，對于整個工藝安全和預(yù)防措施進行詳細審核。沒有100%安全的工藝，但根據(jù)評估結(jié)果就可以采用相應(yīng)的措施，避免或者減少安全事故。8確定反應(yīng)能量     對于放熱反應(yīng)的危害認識不足或沒有辨識，這可能是造成重大傷害

7、和事故的主要原因。生產(chǎn)中反應(yīng)釜單位體積的傳熱面積遠小于小試燒瓶。500ml燒瓶的傳熱面積大約為0.02，而4000L的反應(yīng)釜只有10.7傳熱面積。    因此安全的放大反應(yīng)需要進行量熱或類似的實驗。對于這方面的工作，正逐漸引起我們的重視。雖然沒有發(fā)生過嚴重的事故，但生產(chǎn)中的沖料時有發(fā)生。在小試階段要避免采用含有高能官能團的化合物（如含有多個胺基的化合物，四氮唑、水合肼），可能產(chǎn)生自由基的反應(yīng)和產(chǎn)生氣體的反應(yīng)要有足夠的重視，并在工藝轉(zhuǎn)移時描述清楚。9建立生產(chǎn)操作規(guī)程    生產(chǎn)操作規(guī)程的重要性無需多說，重要的是保證規(guī)程的時效，盡量減少文字錯誤。利

8、用文檔編輯時使用“復(fù)制粘貼”在帶來便利的同時，也會導(dǎo)致無意間的錯誤。這也是小試按照工藝規(guī)程重復(fù)實驗的重要性。10原材料實驗采用工業(yè)級原料，在擴產(chǎn)前對所有原料進行小試實驗。這樣如果放大不成功，可以直接消除原材料的原因。除了原料的化學(xué)純度，物性對于反應(yīng)也會有影響，比如固體物料的顆粒度。11把握機會為了準備中試生產(chǎn)需要大量的勞動、時間和金錢。然而很多時候，僅有有限的數(shù)據(jù)被收集。這就是為什么要盡可能利用每批生產(chǎn)機會去學(xué)習(xí)的重要性。一個詳細的取樣和分析計劃可以幫助完成質(zhì)量平衡計算，辨識沒有預(yù)期的副產(chǎn)物和解決其它可能產(chǎn)生的放大問題。每一股工藝物流（包括廢棄物）都要稱量、取樣。沒有其它機會能象中試這樣收集這

9、么多的數(shù)據(jù)！所有的觀察現(xiàn)象都應(yīng)記錄，分離的中間體和樣品應(yīng)該留樣備用。要利用機會收集盡可能多的放大數(shù)據(jù)并對生產(chǎn)進行詳細的總結(jié)分析形成報告以備將來參考。    在生產(chǎn)轉(zhuǎn)移時需要進行驗證，在此之前需要進行試產(chǎn)熟悉工藝，確定工藝規(guī)程和操作規(guī)程，如果試產(chǎn)順利，驗證的時間也會縮短。而試產(chǎn)的順利取決于前期的小試研發(fā)、中試階段對于工藝問題研究的深入程度。2.2 放大中需要避免的1避免復(fù)雜在工藝發(fā)展和放大中要盡可能簡單，越簡單，產(chǎn)生工藝錯誤的機會越少。在實際操作中，越復(fù)雜的工藝越不易為操作人員掌握，也很難通過操作規(guī)程詳細的描述。簡化不僅是從安全考慮，同時可以減少生產(chǎn)周期，減少廢物等。避免使用

10、非常特殊的設(shè)備的反應(yīng)?；蛘叻浅ＮｋU需要安全設(shè)施的反應(yīng)，如硝化、氫化等。工藝的簡化來源于反應(yīng)路線的簡化，往往反應(yīng)步數(shù)最少的路線就是最好的路線。在工藝研發(fā)階段需要考慮是否可以避免中間體的分離，合并反應(yīng)，減少溶劑使用的種類和數(shù)量。2 避免投入所有原料再加熱工藝中最危險的操作之一是將所有反應(yīng)物一起加入再升溫反應(yīng)。同樣不要最后投料后再加入催化劑。危險在于一旦反應(yīng)混合物達到反應(yīng)溫度開始反應(yīng)，就沒有辦法停止。有些反應(yīng)是高度放熱的，并且會自行升溫至越來越高的溫度。如果達到混合物的沸點就會沸騰甚至沖料。有些原料會在更高溫度發(fā)生降解，并且降解會自加速，放熱會比反應(yīng)本身更劇烈。當反應(yīng)需要緊急冷卻時，切換和降溫也沒有

11、小試方便迅速。當然對于已經(jīng)理解并確定是安全的反應(yīng)，一次投入原料是可以接受的。但對于首次放大的工藝應(yīng)是禁止的。放熱反應(yīng)最常用的控制是采用一種試劑滴加，滴加的時間取決于反應(yīng)的熱量和反應(yīng)釜的移熱能力。在滴加時，要避免原料的累積，造成突然反應(yīng)，需要在適合的溫度滴加，保證滴加的原料能立即反應(yīng)，比如格式反應(yīng)。3避免在沒有攪拌的情況下加熱生產(chǎn)中反應(yīng)釜內(nèi)的傳熱主要依靠攪拌。除了保證安全，良好的攪拌能減少釜內(nèi)的溫度差，使溫度讀數(shù)更準確。一般釜壁的溫度會比體系中心溫度更高些，會造成局部過熱，是產(chǎn)品分解或結(jié)焦，最終影響產(chǎn)量和質(zhì)量。也不能停攪拌，直到反應(yīng)結(jié)束并冷卻到安全溫度。比如一次事故的發(fā)生是由于有機胺和硫酸的強放

12、熱反應(yīng)。按照工藝，需要在劇烈攪拌下將胺緩慢加入熱硫酸中，反應(yīng)是雙相體系。一天操作員工更換，在沒有開攪拌的情況下，開始加入胺，胺沉淀在反應(yīng)釜底部沒有反應(yīng)。稍后另一個員工發(fā)現(xiàn)攪拌沒有開，就啟動了攪拌，在這一刻所有物料瞬間反應(yīng)導(dǎo)致了爆炸。4不要忽視潛在的降解反應(yīng)不要在已知反應(yīng)物降解溫度50內(nèi)進行反應(yīng)，以免反應(yīng)失控。除了對放熱反應(yīng)的量熱評估，可以自加速的降解反應(yīng)也需要考察。這需要附加的實驗，比如絕熱反應(yīng)量熱（ARC）, 如果分析認為反應(yīng)可能產(chǎn)生潛在的不穩(wěn)定易降解產(chǎn)物，應(yīng)進行相應(yīng)的量熱實驗。有些降解反應(yīng)可能進行的很慢，通過常規(guī)的測試無法辨識。即使低于引發(fā)溫度，反應(yīng)放熱依然會以很小的速度增加，等到發(fā)現(xiàn)溫度

13、明顯上升時，分解反應(yīng)已經(jīng)發(fā)生。國內(nèi)一家原料藥廠在進行重氮化反應(yīng)時，在保溫階段，操作人員關(guān)閉蒸汽閥門，離崗吃飯，由于蒸汽閥門內(nèi)漏，導(dǎo)致反應(yīng)溫度上升，重氮鹽分解。由于無人值守，沒有及時發(fā)現(xiàn)溫度上升，等當班工人回崗發(fā)現(xiàn)溫度異常上升時，反應(yīng)已無法控制，最終發(fā)生爆炸，整個車間被毀。5避免向反應(yīng)混合物中投加固體不要將固體投入正在回流或熱的反應(yīng)混合物。這是在小試常見的操作，但在生產(chǎn)中難于實現(xiàn)。分次投加是為了控制反應(yīng)，在小試中很容易實現(xiàn)。但在生產(chǎn)中投加固體物料必然要打開人孔，釜內(nèi)已有的溶劑蒸汽會和空氣形成爆炸性混合氣體。如果物料反應(yīng)很快，會導(dǎo)致料液噴出人孔（投鈉氫時出現(xiàn)過類似事故）。一種改進是考慮先加固體，再

14、加溶劑。但改變投料順序可能會影響反應(yīng)的選擇性。另外可以將固體溶解投加，甚至形成料漿再壓入反應(yīng)釜。如果無法改變工藝，需要從工程方面考慮怎樣進行密閉條件下的投加。這方面一直在進行嘗試，進行改進，比如使用真空上料等，但目前還沒有一個經(jīng)濟、良好的和普遍適用的解決方法，尤其對于一些具有腐蝕、劇毒品和流動性差的固體原料和中間體。6避免蒸發(fā)至干使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)將料液濃縮至干的操作是小試很常用的。但在車間大多數(shù)反應(yīng)釜有大約10-20%最小攪拌體積。當料液濃縮到最后，不可避免會在沒有良好攪拌的情況下對物料進行加熱。沒有攪拌情況下進行加熱的危害前已述及。這會引起安全和質(zhì)量問題。當蒸干是為了更換溶劑時，采用蒸至一定體積

15、時，加入后一種溶劑反復(fù)拖帶，可以避免濃縮至干的操作，但這需要看兩種溶劑的相對揮發(fā)度和是否共沸。更有效率的方式是采用“恒體積蒸餾”。濃縮至干的工藝在我們的生產(chǎn)中很常見，如果小試工藝提供的工藝濃縮至干，生產(chǎn)也會按照實行。濃縮至干的操作可能比較簡便，但是不可控的，沒有衡量標準，也只有在后續(xù)產(chǎn)量和質(zhì)量出現(xiàn)問題才會發(fā)現(xiàn)可能是前步蒸的不夠干。出現(xiàn)過攪拌軸斷裂，溶劑替換不徹底導(dǎo)致產(chǎn)率下降，濃縮后攪拌不好淬滅沖料。因此在研發(fā)時需要考慮是否有更好工藝實現(xiàn)。7避免對工藝時間估計不足對于初次接觸工藝放大的人，可能最大的意外就是所有的操作都要這么長時間。重要的是在放大前進行所有涉及原料、中間體和產(chǎn)品的穩(wěn)定性評估。避免

16、反應(yīng)后必須馬上淬滅和分離的反應(yīng)。8避免忽視溶劑使用問題   小試中可能會用到具有良好溶解性、易于蒸餾回收的溶劑。但其中一些是在生產(chǎn)中需要避免的。這包括所有的一類溶劑，閃點低于-18的溶劑。正己烷的閃點-23，并且導(dǎo)電性差，一般國外企業(yè)在生產(chǎn)中禁止使用，采用庚烷代替。但由于成本的問題，在一些工藝中還有使用。二氯甲烷的毒性低于其它氯代烷烴溶劑（氯仿，二氯乙烷等），但還是要盡量避免使用，在有些工藝中可以用甲基叔丁基醚、甲苯代替。9避免對于淬滅和提取的忽視很多放大的問題來源于后處理過程。因此應(yīng)該得到和反應(yīng)一樣的重視。避免分層的上層是廢液。提取往往是溶劑體積最大的步驟，為了提高單位體積的產(chǎn)能，應(yīng)該盡量減少提取用的溶劑。隨著溶劑數(shù)量的增加，分層和放料的時間也隨之延長，乳化的現(xiàn)象可能加劇。在弱酸/堿環(huán)境下，萃取和分離時間的延長可能導(dǎo)致含易水解官能團的化合物水解。在一個API中間體放大到80噸/年的規(guī)模時，其中一步提取需要2000L溶劑提取兩次，共4000L溶劑，溶劑的轉(zhuǎn)移就需要三四個小時。乙酸乙酯作為一種常見的萃取溶劑，在酸/堿性環(huán)境下易水解產(chǎn)生乙酸，從而使體系酸性增強。可以采用更穩(wěn)定的乙酸異丙酯或丁酯代替，溶