免疫組化指標意義及分子分型

1、 乳腺癌免疫組化指標意義甘肅省婦幼保健院乳腺二科 白海亞腫瘤標志物n定義：指腫瘤組織或細胞由于癌基因及其產物異常表達所產生的抗原和生物活性物質。n反映癌的發(fā)生、發(fā)展過程中有關基因或癌基因活化程度n可在腫瘤病人的組織、體液和排泄物中檢出。n包括：激素、受體、酶和同工酶、癌基因及其產物，單克隆抗體等。性激素受體雌激素受體（estrogen receptor，ER）n為糖蛋白，生物特性不穩(wěn)定，受熱易破壞n只能與雌二醇及結構相似的物質結合n受體飽和達到容量限度后，結合與離解呈動態(tài)平衡n激素與受體結合后，在體內發(fā)揮各種激素效應染色結果nER陽性的細胞的核與胞漿中均可見深的棕黑色顆粒判斷標準：n(-):陽

2、性細胞數50%性激素受體 孕激素受體（prosgesterone receptor，PR） PR是E2和ER結合誘導的產物，其合成必須有雌激素作為啟動，缺乏ER時很少能合成PR，PR 的出現顯示ER 功能機制的完整性， 大多數乳腺癌呈激素依賴性 n正常乳腺上皮細胞內存在ER、PR。n當細胞發(fā)生癌變時，ER和PR出現部分和全部缺失。n如果細胞仍保留ER和（或）PR，則該乳腺癌細胞的生長和增殖仍然受內分泌的調控，稱為激素依賴性乳腺癌n如果ER和（或）PR缺失，則該乳腺癌細胞的生長和增殖不再受內分泌的調控，稱為非激素依賴性乳腺癌基因n癌基因與抑癌基因：是細胞內控制細胞分裂和分化的基因族，在特定情況下

3、，可使其激活或失活，從而導致細胞癌變。C-erBb-2 基因n又稱neu 或HER2n定位于17q21，編碼分子質量為185 kDa ( P185) 的跨膜蛋白，具有胞內酪氨酸酶活性n與表皮生長因子受體(EGFR) 具有高度同源性，故它又稱人表皮生長因子相關基因意義：n 參與細胞生長、分化的調節(jié)。正常情況下處于非激活狀態(tài)，當受到體內、外某些因素作用而激活時，具有腫瘤轉化活性，通過基因擴增和蛋白過度表達在細胞信號傳遞系統(tǒng)中起橋梁作用，刺激細胞增殖、浸潤和轉移。n 在正常乳腺組織中呈低表達，在乳腺癌組織中表達率可增高，其表達與乳腺癌分級、淋巴結轉移和臨床分期呈正相關，表達率越高，預后可能也就越差。

4、 P53抑癌基因n有兩種類型：野生型和突變型，n野生型能誘導細胞凋亡和促進DNA 修復，但其半衰期短，含量低，用免疫組化方法難以檢測n突變型P53 蛋白因構象改變，半衰期長，故臨床測定主要是突變型的P53 蛋白。突變型P53 基因失去了對細胞的監(jiān)視功能，不能引起細胞增殖的停滯和凋亡，使細胞帶著受損和錯配的DNA 進入S 期，結果細胞因遺傳不穩(wěn)定而發(fā)生突變和染色體畸形變，最后發(fā)生癌變。意義n乳腺癌P53基因的突變率約為14%40%nP53基因突變或P53蛋白的過度表達與乳腺癌組織分化低、表皮生長因子受體及Ki-67表達增加、晚期、轉移擴散、ER、PR含量低有關nP53陽性病例無病生存率和總生存期

5、較短nP53基因與淋巴結關系不大，但淋巴結陽性同時P53陽性者預后較差 nm23基因n由Steeg 等在1988 年應用消減技術發(fā)現的一種腫瘤轉移抑制基因，定位于人17 號染色體長臂n主要分布于細胞質中，胞膜上有少量表達；其基因產物二磷酸核苷激酶(NDPK) 參與多種生物學活動，在細胞信號傳遞、細胞分化、維持細胞的正常骨架等過程中起著重要作用。意義nNm23的表達與腫瘤大小、病理類型無相關性n淋巴結無轉移者nm23呈高表達，反之呈低表達Ki67抗原n是與增殖細胞相關的核抗原，分布于核內，其功能被認為與染色質相連及與細胞的有絲分裂有絲分裂密切相關，與其他細胞周期相關的蛋白不同的是它不表達于D N

6、 A 修復狀態(tài)的細胞。nKi67 在G1 后期開始出現，S、G2 期升高，M 期達高峰，其后迅速降解，在G0 期無表達，半衰期為1 小時或更短。意義n乳腺癌中Ki67抗原的陽性率與乳腺癌的淋巴結轉移有顯著關系，而Ki67抗原表達水平與乳腺癌患者生存率的直接關系國內外罕見報道。nKi67抗原表達水平與乳腺癌淋巴結轉移密切相關。腫瘤淋巴結轉移是與腫瘤細胞的增殖活性密切相關的，Ki67 抗原是與增殖細胞相關的核抗原，故Ki67 抗原表達水平高者易出現乳腺癌淋巴結轉移。nKi67 蛋白的表達，可反映腫瘤細胞活性，與惡性腫瘤的發(fā)展、轉移和預后高度相關E - cadherinn屬于鈣粘蛋白家族中典型的鈣粘

7、蛋白亞族的一員。分布在所有上皮組織中，是建立與保持上皮細胞極性和細胞-細胞間緊密連接的關鍵分子。nE - cadherin是一分子量約120 kD的跨膜糖蛋白，分為細胞外區(qū)、跨膜區(qū)、胞漿區(qū)。意義nE -cadherin的表達與乳腺癌的分化程度、淋巴結轉移及預后均有一定的關系。n乳腺癌起源于乳腺的導管和小葉上皮細胞， E - cadherin在小葉癌和導管癌中表達是不同的，大多數導管癌表達E - cadherin陽性，而小葉癌E - cadherin表達很少n用免疫組織化學方法標記E cadherin，用作導管癌和小葉癌的鑒別診斷。表皮生長因子受體（EGFR）n又稱C-erBb-1或Her-1n

8、能引起細胞的過度分裂、增殖，最后引起細胞癌變。意義nEGFR陽性率與乳腺癌的組織學分級呈顯著相關性，分化差的乳腺癌EGFR陽性率表達高，分化好的腫瘤細胞則較低nEGFR的高表達提示有較強的侵襲轉移力、生存率降低、預后差。p63基因n是一個抑癌基因，免疫組化染色主要定位于細胞核，判斷肌上皮完整性的指標np63在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要的作用n可為乳腺癌的早期診斷、及時治療及預后判斷提供必要的理論依據。 BRCA1 ( breast cancer susceptibility gene 1) 是遺傳性乳腺癌和卵巢癌的易感基因，BRCA1基因的結構和功能1990年Hall等研究發(fā)現，染色體1

9、7q21與早期發(fā)生的家族性乳腺癌相關。 血管內皮細胞生長因子VEGF 是一種重要的血管生成因子，又稱血管通透因子( vascular peameability factor ，VPF) ,是近年來發(fā)現的一種多肽類細胞因子n通過其受體直接刺激血管內皮細胞增殖，并誘導產生蛋白水解酶、間質膠原酶和組織因子來促進血管形成；n提高血管通透性，促進血漿蛋白、纖維蛋白原外滲導致腫瘤間質水腫，引起細胞外基層改變，從而為腫瘤浸潤及轉移提供適合的基礎。SMA（smooth muscle actin）：n 稱為平滑肌肌動蛋白，是可靠的標記抗體。從乳腺正常組織、良性病變到原位癌，早期浸潤和浸潤性癌，它的消失是一逐漸發(fā)

10、展的過程。 COX-2 (cyclooxygenase-2)n COX - 2是前列腺素合成途徑中的關鍵酶，乳腺癌組織中存在COX-2的表達。在腫瘤生成的多個關鍵步驟，如細胞抗凋亡、增強細胞運動性及血管生成中發(fā)揮重要作用。 COX - 2高表達與乳腺癌脈管侵犯、淋巴結侵犯、分期、PR 表達、CerbB2 表達及p53表達具有相關性。 全球狀況100% 乳腺癌患者絕經前26%絕經后74%ER46%ER+54%ER 27%ER+73%晚期: 19% 早期: 81%Decision Resources Epidemiology Data & Primary MR.中國狀況100% 乳腺癌患者

11、絕經前60%絕經后40%ER50%ER+50%ER 40%ER+60%晚期: 19% 早期: 81%l 流行病學調查發(fā)現，中國婦女發(fā)病的高峰年齡較美國提前10年，為4049歲， 3039歲年齡組乳腺癌所占比例超過20乳腺癌分子分型乳腺癌術后復發(fā)風險的分組 低度陰性同時具備以下5條標本中病灶大小（pT）2cm， 且分級a 1級 且瘤周脈管未見腫瘤侵犯b 且Her-2/neu 基因沒有過度表達或擴增c 且年齡35歲 （ 且 ER和/或PR表達）中度以下5條至少具備一條：標本中病灶大?。╬T）2cm， 或分級 2-3級 或有瘤周脈管腫瘤侵犯 Her-2基因過度表達或擴增 或年齡35歲 （或 ER和PR表達缺失）1-3個陽性未見Her