獸醫(yī)藥理學化學合成抗菌藥

1、第二十四章 合成抗菌藥第一節(jié) 磺胺藥磺胺藥是應用最早的一類人工合成抗菌藥，自1935年發(fā)現(xiàn)百浪多息能夠治愈實驗性感染，并證明其有抑制菌活性的基本結構是對位氨苯磺胺（簡稱磺胺）以來，磺胺藥發(fā)展很快，對細菌性感染的化學治療作出了巨大的貢獻。磺藥抗菌譜廣，性質穩(wěn)定，使用簡便，價格較低，但是它只能抑菌，且易產生耐藥性。近年來，一些新型磺胺藥及甲氧芐氨嘧啶的出現(xiàn)，為磺胺藥的發(fā)展開拓了廣闊前景。構效關系磺胺藥的基本結構是磺胺，其分子中含有苯環(huán)、對位氨基和磺酰胺基。一般說來，只有保持了游離對位氨基時才有抗菌活性；氨基端取代的化合物在體內解離，放出游離氨基，才有抗菌作用；取代磺酰胺基上的氫原子，可以得到許多抗

2、菌效力更強的磺胺藥，常用磺氨藥的化學結構見表24-1。理化性狀磺胺藥一般為白或黃色結晶性粉末，在水中溶解度很低，較易溶于稀堿。制成鈉鹽后易溶于水，水溶液呈堿性?？咕饔没前匪帉購V譜抑菌藥，血中最低有效濃度為5mg/100ml。嚴重感染時則需10-15mg/100ml。對大多數革蘭氏陽性菌和一些革蘭氏陰性菌有效。根據病原菌對磺胺藥的敏感性，可分為：.高度敏感菌，如鏈球菌、肺炎球菌、沙門氏菌、化膿棒狀桿菌、大腸桿菌等；.次敏感菌，如葡萄球菌、變形桿菌、巴氏桿菌、產氣莢膜桿菌、肺炎桿菌、炭疽桿、綠膿桿菌等。此外，對某些真菌和衣原體亦有抑制作用。某些磺胺藥還不夠對球蟲 、住白細胞蟲、瘧原蟲、弓形體等有

3、效?；前匪帉β菪w、立克次氏體、結核桿菌、病毒等無作用。作用機理磺胺藥是通過與PABA競爭二氫葉酸合成酶，妨礙敏感菌葉酸合成而發(fā)揮抑菌作用 的。對磺胺藥敏感的細菌不能直接利用外源性（宿主）葉酸，在其生長繁殖過程中，必須利用 PABA、二氫喋啶，在二氫葉酸合成酶的催化下，合成二氫葉酸，再經二氫葉酸還原酶的作用，形成四氫葉酸。四氫葉酸是形成嘌呤和嘧啶必需的一碳基團轉移酶的輔酶，嘌呤和嘧啶是合成核酸的必需原料，而核酸是細菌繁殖的物質基礎?；前放cPABA的結構極為相似，因而可與PABA競爭二氫葉酸合成酶，妨礙二氫時酸的合成；或者，形成以磺胺代替PABA的偽葉酸，最終使核酸合成受阻（圖24-1），從而影

4、響細菌的生長繁殖，產生抑菌作用，磺胺對已合成的葉酸無影響，故作用發(fā)生較慢。能利用外源性葉酸的細菌，對磺胺藥則不敏感。畜禽細胞能直接利用葉酸，故不易受磺胺藥阻斷葉酸合成的危害。值的注意的是，磺胺藥只有在機體防御機能健全的條件下，才能取得理想的抗感染效果。此外，由于PABA與二氫葉酸合成酶的親和力較磺胺藥強，所以磺胺藥的濃度必須大大高于PABA，才能有效的抑制細菌。此外，膿液和壞死組織中含有大量的PABA，能耐減弱磺胺藥的作用；局麻藥普魯卡因在體內水解時可產生PABA，亦妨礙磺胺藥的療效。這些情況，在用藥時應予以注意。耐藥性敏感菌對磺胺藥在體內外均易產生耐藥性，而且對一種磺胺藥產生耐藥性后，對其他

5、磺 胺藥亦往往有交叉耐藥性。耐藥性的形成，是由于細菌改變代謝途徑，生成大量PABA競爭二氫葉酸合成酶 ，或直接利用外源性葉酸的結果。體內過程根據磺胺藥在腸道的吸收情況，可分為易吸收型與難吸收型兩類。前者主要用于全身感染，后者適用于腸道感染?；前匪幍捏w內過程 見圖24-2。1. 1.吸收：多數磺酰胺基端取代的磺胺藥易經小腸吸收，但其吸收率因藥物和動物的種類而異。其順序分別為：SM2>SM1>SDM>SN>SD；禽>犬、貓 > 豬 > 馬> 羊 > 牛。一般而言，肉食動物 內服磺胺藥后，經3-4h即可吸收完畢 ，其他單胃動物需經4-6h，反芻獸

6、則要經12-24h才能全部吸收，尚無反芻機能的犢和羔，對磺胺藥的吸收大致與單胃動物相似。此外，胃腸內容物過度充盈、胃腸機能減弱時，均級影響磺胺藥的吸收?？扇苄曰前分苿ㄈ绺鞣N磺胺藥的鈉鹽）亦可經肌肉、腹腔注射或由子宮、乳腺注入而迅速吸收。2. 2.分布： 磺胺藥吸收后分布于全身組織及體液，其中以血液、肝、腎含量較高，神經、肌肉 及脂肪組織中含量較低，亦可進入乳腺、胎盤、胸膜及滑膜腔。磺胺藥在血中與血漿蛋白呈不同程度的結合，結合后暫時失去活性；且因結合后分子變大，難于通過血腦屏障，故腦脊液中濃度較低。SD的蛋白結合率低(14-24%)，進入腦脊液的濃度較高（為血液濃度的50-80），因此可作為治

7、療腦部細菌感染的首選藥?；前匪幣c血漿蛋白的結合較為疏松，能逐漸將藥物釋放而發(fā)揮菌作用。困此，結合率高的磺胺藥排瀉較慢，血中有效濃度維持的時間較長。 磺胺藥的抗菌譜基本相同，各藥間的主要差別表現(xiàn)在體內過程?；前匪幵谛笄蒹w內的半衰期，除SM2外，一般較在人體內為短。3.代謝：磺胺藥主要在肝臟中代謝，常見的方式是在對位氨基處(R2)乙?；??；前匪幵趧游矬w內乙?；潭鹊捻樞蚴牵号?gt;兔>綿羊>馬>貓>犬>禽?；前匪幰阴；笫ヒ志饔?，但仍保留其不良反應。例如，SM2乙?；笕芙舛冉档停滓鸾Y晶尿和腎并發(fā)癥。如將尿液堿化，則可提高其溶解度。此外，磺胺藥在山羊和牛體內

8、亦可經氧化代謝，如SD在山羊體內被氧化為2-磺胺-4-羥基嘧啶。4.排泄：口服腸道難吸收類磺胺藥主要隨糞便排出；腸道易吸收類磺胺藥多經腎隨尿排出，少量由乳、消化液及其他分泌物排出。隨尿排出的藥物，部分以原形，部分以乙?；镄问匠霈F(xiàn) ?；前匪幵谀蛑械臐舛?，一般比血中濃度高10-20倍(有時可達100-500mg%)，因此某些乙?；实?、大部分以原形經腎排泄的藥物，如SIZ、SMD可用于治療泌尿道感染。 磺胺藥經腎排泄的速度，主要決定于經過腎小管時被重吸收的程度。凡重吸收少者，排泄快，半衰期短，有效血藥濃度不易維持（如SN、SIZ）；而重吸收多者，排泄慢，半衰期長，有效血藥濃度維持較久（如SM、S

9、MM、SDM等）。當腎功能損害時，藥物的半衰期明顯延長。不良反應磺胺藥對家畜的毒性很小，急性中毒僅見于靜注磺胺藥鈉鹽速度過快或劑量太大時，主要表現(xiàn)為神經癥狀，好共濟失調、肌無力、驚厥等，嚴重者迅即死亡。牛除上述癥狀外，同學出現(xiàn)目盲、散瞳癥狀。雛雞中毒時可致地大批死亡。慢性中毒見于劑量較大或連續(xù)用藥超過1周以上時，可出現(xiàn)下述癥狀 ：難溶解的乙酰化物結晶損傷腎和泌尿道，出現(xiàn)結晶尿、血尿、蛋白尿或尿閉；抑制消化道微生物，妨礙正常消化過程和維生素的合成，表現(xiàn)食欲不振、便秘、嘔吐、腹瀉、間歇性疝痛；因顆粒性白細胞減少，血色素降低或溶血性貧血，而使血凝時間延長并呈現(xiàn)出血性變化。家禽慢性中毒時，見增重減慢，

10、產卵抑制，卵殼變薄；并因腸道合成維生素B1及K的細菌受抑制，可導致多發(fā)性神經炎和全身出血性變化。此外，偶爾還可見到蕁麻疹、感光過敏、藥熱（牛）等不良反應，以及局部刺激性（磺胺藥鈉鹽皮下注射量大時）。用藥注意應用磺胺藥治療全身感染性疾病時，應注意：為使磺胺藥迅速達到有效血漿濃度（5-10mg%）并超過組織中PABA的濃度，首次用藥應給與突擊劑量(大于治療量1 倍)，以后，間隔一定時間給與維持量，等癥狀消失后，再減半給藥2-3d。對嚴重的急性感染，可靜注其鈉鹽溶液。為避免發(fā)生不良反應，對肉食和雜食動物用藥時，宜增加飲水并給與碳酸氫鈉，以減少磺胺乙?；蠼Y晶的析出和促其排泄。一旦發(fā)現(xiàn)中毒癥狀，應立即

11、停藥并作適當處理。一般情況下，連用3d療效不明顯時，及時改用其他抗感染藥，以避免細菌產生耐藥性和抑制消化道微生物的正?；顒印；前粪奏?Sulfadiazinum,SD本品口服吸收迅速，血漿濃度容易維持恒定的有效水平，與血漿蛋白結合率低（25%以下）且疏松，故可通過血腦屏障，在腦脊液中的濃度居磺胺藥之冠。對溶血性鏈球菌、肺炎雙球菌、腦膜炎雙球菌、沙門氏菌、大腸桿菌等作用較強。主要用于腦部細菌性感染 、傳染性腦脊髓炎、流行性乙型腦炎混合感染、出血性敗血癥、弓形體病、禽霍亂，以及呼吸道 、消化道、泌尿道和體表感染等?；前范奏奏?Sulfamethazinum,SM2吸收同SD，尿中溶解度大，不易出

12、現(xiàn)尿結晶和血尿。本品蛋白結合率高，因而峰藥濃度低，但在治療量時對家畜可維持有效血濃度24h。用途同SD，效果稍差，但對禽、兔球蟲病有明顯療效，對無性生殖球蟲有殺滅作用，較難形成耐藥性。加之該藥不良反應少，生產成本又低，故在獸醫(yī)臨床上應用較多?；前樊悙哼?Sulfisoxazolum,SIZ又名菌得清，其抗菌作用較SD強，對葡萄球菌和大腸桿菌的作用尤為突出。吸收與排泄均較快，血中有效濃度不易維持，需頻繁給藥。乙?；实?，可迅速經腎排出，適用于泌尿道感染。磺胺甲基異惡唑 Sulfamethoxazolum,SMZ又名新諾明（Sinomin），其抗菌作用與SIZ相似，但可維持較久的有效血濃度。與血漿

13、蛋白結合率高，乙酰化率高，溶解度低。三甲氧芐氨嘧啶(TMP)與本品按1：5制成的增效磺胺甲基異惡唑（復方新諾明），抗菌作用可增強數倍至數十倍，抗菌范圍與用途也相應擴大?；前?5-甲氧嘧啶 Sulfamethoxydiaxinum,SMD又名消炎磺，其抗菌作用和臨床療效較SM2稍差，但乙?；实?，毒性和副作用較小，主要經腎排泄，對泌尿道感染療效較好，對生殖道 、呼吸道和皮膚感染亦有效。二甲氧芐氨嘧啶 （DVD）與本品按1：5使用，對金色葡萄球菌、大腸桿菌、變形桿菌、綠膿桿菌體外試驗，其抗菌作用可增 強16-32倍?；前?5，6-二甲氧嘧啶 Sulfamethoxinum,SDM又名周效磺胺，其抗

14、菌譜與SD基本相同，但抑菌作用稍弱。人內服后有效血藥濃度能維持1周，但在畜禽體內維持時間較短。(見表24-2)磺胺-6-甲氧嘧啶 Sulfamonomethoxinum,SMM又名制菌磺，內服吸收快而完全 ，與血漿蛋白的結合率約為50。血中及尿中乙?；屎艿停阴；镌谀蛑腥芙舛群艽?，因此在體內抗菌活性高，且不易引起結晶尿和血尿。在畜禽體內半衰期短。對細菌感染效果良好，尤其是對豬弓形體病、仔豬水腫病和畜禽球蟲病療效較高，對豬萎縮性鼻炎亦有一定療效。在乳腺炎和子宮內膜炎時，可用其鈉鹽深夜局部灌注。磺胺甲氧吡嗪 Sulfamethoxyoyrazinum,SMPZ抗菌譜同其他磺胺藥，抑菌作用較SD

15、稍弱。內服后吸收快，排泄較慢，體內乙酰化率低。人口服后血漿半衰期達65h，牛靜脈注射0.1g/kg，半衰期為16.3h。馬、豬內服0.1g/kg，血藥濃度（5mg%）可維持24小時。與TMP有協(xié)同作用。對原蟲有效，可用于治療雞白細胞原蟲病。磺胺脒 Sulfamidinum,SM又稱磺胺胍（Sulfaguanidinum,SG），其結構中有強堿性胍基，解離度大，脂溶度小，內服后吸收少（新生幼畜例外），故能在腸內維持較高濃度。但成年反芻動物的大量瘤胃內容物能使之稀釋而降低藥效，故僅用于幼畜和單胃動物 。酞磺胺噻唑Phthalylsulfathiazolum,PST又名羥苯甲?；前粪邕?Sulfat

16、halidinum)，口服不吸收，也無抗菌活性，在腸內經細菌分解，游離出磺胺噻唑（ST）而發(fā)揮搞菌作用。ST主要由小腸吸收，而PST在小腸下端及大腸水解。故ST在大腸內濃度高，適用于幼畜及單胃動物腸道感染。PST還用于腸道手術前，以預防腸道術后感染。磺胺醋酰 Sulfacetamidum,SA其鈉鹽在水中溶解度大，近中性，對組織刺激小。10溶液用于治療結膜炎和角膜 炎。制 劑磺胺嘧啶 粉劑。片劑：0.5g。注射劑（鈉鹽）：2ml：0.4g；5ml：1g；10ml：1g；50ml：5g?；前范奏奏?粉劑。片劑：0.5g。注射劑（鈉鹽）：2ml：0.4g；5ml：0.5g；10ml：1g；50m

17、l：5g，100ml：10g?；前樊悙哼?粉劑。片劑：0.5g?；前芳谆悙哼?粉劑。片劑：0.5g?；前?5-甲氧嘧啶 粉劑。片劑：0.5g?；前?2，6-二甲氧嘧啶 粉劑。片劑：0.5g?；前?6-甲氧嘧啶 粉劑。片劑：0.5g。注射劑（鈉鹽）10ml：1g； 10ml：2g?；前芳籽踹拎?粉劑。片劑：0.5g。 磺胺脒 粉劑。片劑：0.5g。酞磺胺噻唑 粉劑。片劑：0.5g； 1g?；前反柞?10溶液劑或軟膏?；前匪幍膭┝亢陀梅ㄒ姳?4-3。第二節(jié) 二氨嘧啶類二氨嘧啶類化合物是一類合成廣譜抗菌藥，因能加強磺胺藥和多種抗生素的療效，故又稱抗菌增效劑。常用的有三甲氧芐氨嘧啶（TMP）和二甲氧

18、芐氨嘧啶（DVD）及國外已廣泛應用于獸醫(yī)臨床的二甲氧芐氨嘧啶（OMP）等。二氨嘧啶類能抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸不能還原成四氫葉酸，妨礙細菌核酸的合成。（圖24-1）它與磺胺藥作用于葉酸代謝過程的兩個不同階段（雙重阻斷作用），因而能增強磺胺藥的抗菌作用。二氨嘧啶類對哺乳動物二氫葉酸還原酶的作用極弱（僅為敏感菌的五萬至六萬分之一），故毒性很小。三甲氧芐氨嘧啶 Trimethoprimum,TMP抗菌作用 TMP的抗菌作用與磺胺藥相似且作用更強，但在單獨應用時，細菌能迅速產生耐藥性；二者聯(lián)合應用，抗菌活性可增強數倍至數十倍，并可呈現(xiàn)殺菌作用。對磺胺藥產生耐藥性的大腸桿菌、變形桿菌、化膿球菌等，

19、二藥合用時亦能增效。復方制劑的體外抑菌試驗表明：高敏菌有大腸桿菌、梭菌屬、志賀氏菌屬、巴氏桿菌、流感嗜血桿菌、獸疫鏈球菌、弧菌屬等；敏感菌有綠色鏈球菌、布氏桿菌、腸道球菌、金色葡萄球菌、克雷白氏菌屬、變形桿菌屬、棒狀桿菌屬；一般敏感菌有產氣大腸桿菌、諾卡氏菌屬；不敏感菌有綠膿桿菌、結核桿菌、豬丹毒桿菌、鉤端螺旋體等。此外，TMP與四環(huán)素、慶大霉素、卡那霉素、多粘菌素、紅霉素、青霉素等合用，亦有明顯的增效作用 。體內過程 TMP內服或注射后吸收迅速，1-4h血中可達有效抑菌濃度，但維持時間短。其半衰期：馬，牛約4h；豬 、雞、鵝約2h；羊約1h；吸收后呈全身分布，組織濃度一般高于血漿濃度，并可進

20、入腦脊液。經48-72h，75-80由尿排出，其中6-15為原形，余經膽汁、唾液排出。應用 常以1：5與磺胺藥合用。復方制劑主要適用于鏈球菌、葡萄球菌及革蘭氏陰性桿菌引起的呼吸道、泌尿道感染 ，以及敗血癥、蜂窩織炎、腹膜炎等。亦用于幼畜腸道感染及豬萎縮性鼻炎。對家禽大腸桿菌性敗血癥、雞白痢、禽傷寒、火雞霍亂及呼吸道繼發(fā)性細菌感染均有良好療效。不良反應 TMP毒性很低，但對孕畜、初生幼畜易致葉酸攝取障礙，宜慎用。二甲氧芐氨嘧啶 Diaveridinum,DVD為畜禽專用藥，對磺胺藥和一些抗生素有明顯增效作用。內服吸收較少，最高血藥濃度僅為TMP的五分之一，但在胃腸內濃度很高且較TMP排泄慢。一般

21、以1：5與磺胺藥（SD、SM2 、SMD 等）并用，用于防治禽兔球蟲病、禽霍亂、雞折痢等。對豬弓形體病也有效。制 劑 三甲氧芐胺嘧啶 片劑： 0.1g。注射劑：2ml：0.1g。劑量：家畜10mg/kg；家禽按0.02-0.04混入飼料。增效磺胺甲基異惡唑（TMP+SMZ）片 每片含TMP0.08g及SMZ0.4g。注射劑含量同片劑。雙嘧啶（DMD）片 每片含 TMP50mg及SD0.5g.。增效磺胺-5-甲氧嘧啶 片劑：含TMP0.1g及SMD0.4g。注射劑：10ml含TMP0.2g及SMD1.0g增效磺胺-6-甲氧嘧啶 片劑：含TMP0.1g及SMD0.4g。劑量：復方片劑：畜禽20-2

22、5mg/kg，12-24h用藥1 次。復方注射劑 ：畜禽20-25mg/kg，每12-24h肌注或靜注1 次；家禽混飲水中，每升水加2ml。二甲氧氨芐嘧啶 粉劑 ：按1：5與磺胺藥合用。劑 量（二藥總量）：禽、兔20-25mg/kg，每日2次。雛雞日劑量：1-5日齡10mg；6-10日齡 15mg；10-17日齡20mg?；祜暆舛?.015-0.02。復方敵菌凈 片劑 ：0.1g含DVD6mg及SMD30mg。劑 量：家禽每公斤體重1片。第三節(jié) 硝基呋喃類具有抗感染作用的呋喃藥物是5-硝基-2-位取代的呋喃衍生物，比較重要的有呋喃唑酮、呋喃妥因和呋喃西林?？咕饔?硝基呋喃類具有廣譜抗病原體作

23、用，對大多數革蘭氏陽性菌和陰性、某些真菌和原蟲有殺滅作用。其中，對大腸桿菌及沙門氏菌的抗菌作用較強；對產氣桿菌、變形桿菌、綠膿桿菌、結核桿菌作用較差。連續(xù)應用，亦不產生耐藥性。當病原體對磺胺藥和抗生素產生耐藥性后，對硝基呋喃類仍然敏感，且其抗菌作用不受血液、膿汁、組織分解產物及糞便的影響 。硝呋烯腙本也是一種具有抗菌及促生長作用的硝基呋喃類藥物?，F(xiàn)有資料證實其有致突變作用，已被禁用。抗菌機理 硝基呋喃類可能是通過抑制乙酰輔酶A干擾細菌糖代謝的早期階段而發(fā)揮作用 的。它們進入病原體后，能代替細胞色素C，接受還原型黃素酶傳遞過來的電子，從而使病原體氧化過程遭到破壞。其對動物的毒性，也可能與此有關。

24、體內過程 多數硝基呋喃類藥物可經腸道吸收，但難于維持有效血濃度，因此，不宜用于全身感染。呋喃唑酮內服吸收很少，因此，僅用于腸道感染。呋喃妥因內服后，吸收迅速而完全。入血后大部分與血漿蛋白結合而失去抗菌活性，但在經尿排出時，19-50又與蛋白質分離而恢復抗菌活性，因此，適用于泌尿道感染。不良反應 毒性較獸用抗生素稍強。雛雞和雛鴨對硝基呋喃類特別敏感，中毒時出現(xiàn)呆滯、羽毛蓬松、厭食、食羽，嚴重者驚厥而死。家畜中以犢牛對硝基呋喃類最為敏感。大劑量或長時間連續(xù)用藥會使家畜中毒。主要癥狀有：興奮、驚厥、四肢癱瘓、角弓反張等神經癥狀；食欲不振或拒食等消化障礙；粘膜出血、血凝時間延長等出血性變化。以及睪丸萎

25、縮、精子生成障礙等。 為了預防硝基呋喃類的毒性反應，必須嚴格掌握用藥的濃度、劑量和時間（一般連續(xù)用藥不超過 2周）。發(fā)中毒癥狀，除立即停藥外，可用葡萄糖 、維生素B1及C等進行輔助治療。出現(xiàn)神經、消化癥狀，可行對癥治療。出現(xiàn)出血性變化一般預后不良。呋喃唑酮 Furazolidonum又稱痢特靈，系黃色結晶粉末，無臭，味微苦，幾乎不溶于水及乙醇?？捎糜陔u白痢、雞傷寒，禽副傷寒、雞球蟲病、雞卡氏白細胞原蟲病、火雞黑頭病、傳染性鼻炎、大腸桿菌性敗血癥等禽病；對犢牛、仔豬、羔羊大腸桿菌性腸炎、沙門氏菌病和豬原蟲性腸炎有良好效果；對仔豬水腫病亦有一定防治效果 。呋喃妥因 Nitrofurantoinum

26、又名呋喃旦啶（furadantinum），為細小結晶性黃色粉末，味苦，很難溶于水。系有效的泌尿道抗感染藥，特別是對大腸桿菌、變形桿菌、肺炎桿核輻射及糞鏈球菌所致的腎盂炎、腎盂腎炎、膀胱炎、尿道炎有效。在酸性環(huán)境中的殺菌力比在堿性環(huán)境中強（如在pH5.5比pH8時效力強100倍）。呋喃西林 Furacillinum外用消毒劑。用于各種局部炎癥和化膿性感染，如傷口感染 、結膜炎及膀胱炎、子宮內膜炎時沖洗，對創(chuàng)口及粘膜無刺激性。制 劑 呋喃唑酮 粉劑 。片劑：0.1g。劑 量：家畜5-10mg/kg(2-3次)。家禽混飼濃度200ppm。呋喃妥因 粉劑 。片劑：50mg；0.1g。劑 量：家畜12-15mg/kg(2-3次)。呋喃西林 0.05-0.1溶液或0.2-1軟膏，外用。第四節(jié) 其他痢菌凈 MAQO本品屬喹類化合物，是一類新型合成抗菌藥。為鮮黃色微細結晶，無臭