C反應(yīng)蛋白測(cè)定試劑盒注冊(cè)技術(shù)臨床要求-臨床試驗(yàn)

1、C 反應(yīng)蛋白測(cè)定試劑盒注冊(cè)技術(shù)臨床要求（一）臨床評(píng)價(jià)資料1.研究方法選擇境內(nèi)已批準(zhǔn)上市、臨床普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的同類產(chǎn)品作為參比試劑，采用擬申報(bào)產(chǎn)品（以下稱考核試劑）與之進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)研究， 證明本品與已上市產(chǎn)品等效或優(yōu)于已上市產(chǎn)品。建議企業(yè)盡量選擇方法學(xué)相同、 線性范圍及精密度等性能接近的同類試劑作為參比試劑。 同時(shí)應(yīng)充分了解所選擇產(chǎn)品的技術(shù)信息，包括方法學(xué)、臨床預(yù)期用途、主要性能指標(biāo)、校準(zhǔn)品的溯源情況、推薦的陽性判斷值或參考區(qū)間等，以便對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行科學(xué)的分析。且臨床試驗(yàn)必須符合赫爾辛基宣言的倫理學(xué)準(zhǔn)則， 必須獲得臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)的同意。2.臨床研究單位的選擇申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)選定不少于 2 家

2、（含 2 家）獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局資質(zhì)認(rèn)可的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)， 按照有關(guān)規(guī)定開展臨床試驗(yàn)。申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)及其預(yù)期用途，綜合不同地區(qū)人種、流行病學(xué)背景、 病原微生物的特性等因素選擇臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)。 臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)必須具有與試驗(yàn)用體外診斷試劑相適應(yīng)的專業(yè)技術(shù)人員及儀器設(shè)備，并能夠確保該項(xiàng)試驗(yàn)的實(shí)施。申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在臨床試驗(yàn)前制定文件明確各方的職責(zé)分工，與1各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)協(xié)商制定統(tǒng)一的臨床試驗(yàn)方案， 按照臨床試驗(yàn)方案組織制定標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程， 并組織對(duì)參加試驗(yàn)的所有研究者進(jìn)行臨床試驗(yàn)方案和試驗(yàn)用體外診斷試劑使用的培訓(xùn)，以確保臨床試驗(yàn)方案和試驗(yàn)用體外診斷試劑操作的一致性，并在臨床試驗(yàn)過程中促進(jìn)各研究者之

3、間的溝通。在臨床試驗(yàn)開始前， 申請(qǐng)人應(yīng)與臨床試驗(yàn)工作人員進(jìn)行臨床試驗(yàn)的預(yù)試驗(yàn)， 使其熟悉并掌握該產(chǎn)品所適用的儀器、操作方法、技術(shù)性能等，以最大限度地控制試驗(yàn)誤差。在臨床試驗(yàn)過程中，申請(qǐng)人應(yīng)考慮吸收流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)等方面專業(yè)人員（或知識(shí)），以保證臨床試驗(yàn)科學(xué)、合理地開展。臨床研究單位應(yīng)有能力提供臨床評(píng)價(jià)所需的各類樣本，實(shí)驗(yàn)操作人員有足夠的時(shí)間熟悉檢測(cè)系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)（儀器、 試劑、質(zhì)控及操作程序等） ，熟悉評(píng)價(jià)方案。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)中，考核試劑和參比試劑都應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下，定期對(duì)儀器進(jìn)行校準(zhǔn)，最大限度保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。不同的臨床單位應(yīng)使用同一批考核試劑進(jìn)行臨床試驗(yàn)，

4、以便對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行科學(xué)客觀的統(tǒng)計(jì)分析。3.臨床試驗(yàn)方案臨床試驗(yàn)實(shí)施前，研究人員應(yīng)從流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、 臨床醫(yī)學(xué)、檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)等多方面考慮，設(shè)計(jì)科學(xué)合理的臨床研究方案。各2臨床研究機(jī)構(gòu)的方案設(shè)置應(yīng)基本一致， 且保證在整個(gè)臨床試驗(yàn)過程中遵循預(yù)定的方案實(shí)施， 不可隨意改動(dòng)。 整個(gè)試驗(yàn)過程應(yīng)在臨床研究機(jī)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)并由本實(shí)驗(yàn)室的技術(shù)人員操作完成， 申報(bào)單位的技術(shù)人員除進(jìn)行必要的技術(shù)指導(dǎo)外， 不得隨意干涉實(shí)驗(yàn)進(jìn)程，尤其是數(shù)據(jù)收集過程。試驗(yàn)方案中應(yīng)確定嚴(yán)格的病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，任何已經(jīng)入選的病例再被排除出臨床研究都應(yīng)記錄在案并明確說明原因。 在試驗(yàn)操作過程中和判定試驗(yàn)結(jié)果時(shí)應(yīng)采用盲法及樣本隨機(jī)分配以保證試驗(yàn)結(jié)果的

5、客觀性。對(duì)于新試劑的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)研究，應(yīng)在方案中明確前后兩次濃度變化有臨床意義的標(biāo)準(zhǔn)。 臨床試驗(yàn)中所涉及的樣本類型應(yīng)與產(chǎn)品說明書一致， 且每種樣本類型例數(shù)的選擇應(yīng)符合基本的統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。 各研究單位選用的參比試劑及所用機(jī)型應(yīng)一致，以便進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。開展體外診斷試劑臨床試驗(yàn)， 申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)按照試驗(yàn)用體外診斷試劑的類別、風(fēng)險(xiǎn)、預(yù)期用途等特性，組織制定科學(xué)、合理的臨床試驗(yàn)方案。一般應(yīng)當(dāng)包括以下內(nèi)容：（ 1）一般信息（包括產(chǎn)品信息、臨床試驗(yàn)開展的時(shí)間和人員等相關(guān)信息、申請(qǐng)人相關(guān)信息等） ；（ 2）臨床試驗(yàn)的背景資料；（ 3）試驗(yàn)?zāi)康模唬?4）試驗(yàn)設(shè)計(jì)；（ 5）評(píng)價(jià)方法；3（ 6）統(tǒng)計(jì)方法；（ 7）對(duì)臨

6、床試驗(yàn)方案修正的規(guī)定；（ 8）臨床試驗(yàn)涉及的倫理問題和說明、 知情同意書 文本（如有）；（ 9）數(shù)據(jù)處理與記錄保存 ;（ 10）其他需要說明的內(nèi)容。4.研究對(duì)象的選擇（ 1）臨床試驗(yàn)樣本量的確定：申請(qǐng)人或臨床研究者應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品臨床使用目的， 與該改產(chǎn)品相關(guān)疾病的臨床發(fā)生率確定臨床研究的樣本量。 在符合指導(dǎo)原則有關(guān)最低樣本要求的前提下， 還應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。 臨床研究的總樣本數(shù)至少為200 例。 應(yīng)考慮樣本量的分布。樣本量的選擇應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)及相關(guān)指導(dǎo)原則的要求。 樣本濃度應(yīng)覆蓋考核試劑檢測(cè)范圍，盡可能均勻分布。 盡可能使 40%樣本的測(cè)定值處于參考區(qū)間以外，但在測(cè)量范圍內(nèi)。（ 2）變更事項(xiàng)相關(guān)的臨

7、床試驗(yàn) :涉及產(chǎn)品檢測(cè)條件優(yōu)化、增加與原樣本類型具有可比性的其他樣本類型等變更事項(xiàng)， 產(chǎn)品臨床試驗(yàn)總樣本數(shù)至少為 100 例,并在至少 2 家 (含 2 家 )臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展臨床試驗(yàn)；變更抗原、 抗體等主要原材料的供應(yīng)商、 陽性判斷值或參考區(qū)間的變化及增加臨床適應(yīng)癥等變更事項(xiàng)， 應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品具體變更情況，酌情增加臨床試驗(yàn)總樣本數(shù)。4（ 3）建議在臨床試驗(yàn)中選擇部分含干擾物質(zhì)的標(biāo)本進(jìn)行對(duì)比研究，包括高脂、溶血、黃疸的樣本、類風(fēng)濕因子陽性樣本，易共存的其他急性炎癥時(shí)相因子同時(shí)升高的患者標(biāo)本， 以從臨床角度驗(yàn)證試劑的特異性。5.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)應(yīng)選擇合適的統(tǒng)計(jì)方法，如相關(guān)分析、線性回歸

8、、受試者工作特征（ROC）曲線分析等。對(duì)于對(duì)比實(shí)驗(yàn)的等效性研究， 最常用是對(duì)考核試劑和參比試劑兩組檢測(cè)結(jié)果的相關(guān)及線性回歸分析，應(yīng)重點(diǎn)觀察相關(guān)系數(shù)（r 值）或判定系數(shù)（ R2）、回歸擬合方程（斜率和y 軸截距）等指標(biāo)。結(jié)合臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的正/偏態(tài)分布情況，建議統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人選擇合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行分析，統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)可以證明兩種方法的檢測(cè)結(jié)果無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在臨床研究方案中應(yīng)明確統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)假設(shè)，即評(píng)價(jià)考核試劑與參比試劑是否等效的標(biāo)準(zhǔn)。6.結(jié)果差異樣本的驗(yàn)證對(duì)于比較研究試驗(yàn)中測(cè)定結(jié)果不符的樣本，應(yīng)采用 “金標(biāo)準(zhǔn) ”或其他合理的方法進(jìn)行復(fù)核，以便對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析。如無需復(fù)核，應(yīng)詳細(xì)說明理由。7.臨床

9、試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告撰寫根據(jù)關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014 年第 16 號(hào)）的要求，5臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)該對(duì)試驗(yàn)的整體設(shè)計(jì)及各個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)給予清晰、完整的闡述，應(yīng)該對(duì)整個(gè)臨床試驗(yàn)實(shí)施過程、結(jié)果分析、 結(jié)論等進(jìn)行條理分明的描述，并應(yīng)包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析方法。建議在臨床總結(jié)報(bào)告中對(duì)以下內(nèi)容進(jìn)行詳述。申請(qǐng)人或臨床試驗(yàn)牽頭單位應(yīng)對(duì)各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的報(bào)告進(jìn)行匯總，并完成臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告。臨床試驗(yàn)報(bào)告的格式及內(nèi)容如下：7.1 首篇首篇是每份臨床試驗(yàn)報(bào)告的第一部分，所有臨床試驗(yàn)報(bào)告均應(yīng)包含該部分內(nèi)容。封面標(biāo)題包括試驗(yàn)用體外診斷試劑的通用名稱、 試驗(yàn)開始日期、 試驗(yàn)

10、完成日期、主要研究者（簽名） 、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)（蓋章） 、統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人簽名及單位蓋章、申請(qǐng)人（蓋章） 、申請(qǐng)人的聯(lián)系人及聯(lián)系方式、報(bào)告日期、原始資料保存地點(diǎn)。目錄列出整個(gè)臨床試驗(yàn)報(bào)告的內(nèi)容目錄和對(duì)應(yīng)頁碼。研究摘要對(duì)臨床試驗(yàn)情況進(jìn)行簡(jiǎn)單的介紹。試驗(yàn)研究人員列出臨床試驗(yàn)主要研究人員的姓名、單位、在研究中的職責(zé)6及其簡(jiǎn)歷（列于附件中），主要研究人員包括主要研究者及各單位的主要參加人員、統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人、臨床試驗(yàn)報(bào)告的撰寫人?？s略語臨床試驗(yàn)報(bào)告中所用的縮略語的全稱。7.2 正文內(nèi)容和報(bào)告格式基本內(nèi)容引言。介紹與臨床試驗(yàn)產(chǎn)品有關(guān)的背景情況：包括（1）被測(cè)物的來源、生物及理化性質(zhì)； （ 2）臨床預(yù)期使用目的，所

11、針對(duì)的目標(biāo)適應(yīng)癥人群， 目前針對(duì)該適應(yīng)癥所采用的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法等；（ 3）所采用的方法、原理、技術(shù)要求等；（ 4）國(guó)內(nèi)外已批準(zhǔn)上市產(chǎn)品的應(yīng)用現(xiàn)狀等。說明申請(qǐng)人和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)間的合作關(guān)系。研究目的。說明本臨床試驗(yàn)所要達(dá)到的目的。試驗(yàn)管理。對(duì)試驗(yàn)管理結(jié)構(gòu)的描述。管理結(jié)構(gòu)包括主要研究者、主要參加人員、 實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量控制情況、統(tǒng)計(jì) /數(shù)據(jù)管理情況以及試驗(yàn)中發(fā)生的問題及其處理措施等。試驗(yàn)設(shè)計(jì)。7試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)及方案的描述。試驗(yàn)的總體設(shè)計(jì)和方案的描述應(yīng)清晰、簡(jiǎn)潔，必要時(shí)采用圖表等直觀的方式。 試驗(yàn)進(jìn)行時(shí)方案修改的情況和任何方案以外的信息來源也應(yīng)詳細(xì)敘述。應(yīng)包括：（ 1）臨床試驗(yàn)的整體管理情況、臨床研究單

12、位選擇、臨床主要研究人員簡(jiǎn)介等基本情況介紹；（ 2）病例納入 /排除標(biāo)準(zhǔn)、不同年齡段人群的預(yù)期選擇例數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)；（ 3）樣本類型，樣本的收集、處理及保存等；（ 4）統(tǒng)計(jì)學(xué)方法、統(tǒng)計(jì)軟件、評(píng)價(jià)統(tǒng)計(jì)結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)及試驗(yàn)方法選擇。試驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)包括以下內(nèi)容：（ 1）樣本量及樣本量確定的依據(jù)。（ 2）樣本選擇依據(jù)、入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)。（ 3）樣本采集、保存、運(yùn)輸方法等。（ 4）對(duì)比試劑的確立。（ 5）臨床試驗(yàn)用所有產(chǎn)品的名稱、規(guī)格、來源、批號(hào)、效期及保存條件， 對(duì)比試劑的注冊(cè)情況。 考核試劑和參比試劑的名稱、批號(hào)、有效期及所用機(jī)型等信息。（ 6）質(zhì)量控制方法。對(duì)質(zhì)量控制方法進(jìn)行簡(jiǎn)要的闡述。試

13、驗(yàn)人員培訓(xùn)、儀器日常維護(hù)、儀器校準(zhǔn)、質(zhì)控品運(yùn)行情況，對(duì)檢8測(cè)精密度、質(zhì)控品回收（或測(cè)量值）、抽查結(jié)果評(píng)估；（ 7）臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析方法。對(duì)各研究單位的病例數(shù)、病種分布情況進(jìn)行總合， 建議以列表或圖示方式給出具體例數(shù)及百分比。 數(shù)據(jù)預(yù)處理、 差異數(shù)據(jù)的重新檢測(cè)或第三方驗(yàn)證以及是否納入最終數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)、 對(duì)異常值或缺失值的處理、 研究過程中是否涉及對(duì)方案的修改。 定量值相關(guān)性和一致性分析用回歸分析驗(yàn)證兩種試劑結(jié)果的相關(guān)性，以y=a+bx 和 R2的形式給出回歸分析的擬合方程，其中：y是考核試劑結(jié)果， x是參比試劑結(jié)果，同時(shí)應(yīng)給出 b 的顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。b 是方程斜率， a 是 y 軸截距， R2

14、是判定系數(shù)，95%（或 99%）置信區(qū)間，定量值結(jié)果應(yīng)無明（ 8）具體試驗(yàn)過程，樣本檢測(cè)、數(shù)據(jù)收集、樣本長(zhǎng)期保存、結(jié)果不一致樣本的校驗(yàn)等。（ 9）試驗(yàn)過程中方案的修改。一般情況下， 臨床試驗(yàn)方案不宜更改。 試驗(yàn)過程中對(duì)方案的任何修改均應(yīng)說明， 對(duì)更改的時(shí)間、 理由、更改過程及有無備案進(jìn)行詳細(xì)闡述并論證其對(duì)整個(gè)研究結(jié)果評(píng)價(jià)的影響。臨床試驗(yàn)結(jié)果及分析。討論和結(jié)論。 對(duì)總體結(jié)果進(jìn)行總結(jié)性描述并簡(jiǎn)要分析9試驗(yàn)結(jié)果， 對(duì)本次臨床研究有無特別說明，最后得出臨床試驗(yàn)結(jié)論。有關(guān)臨床試驗(yàn)中特別情況的說明附件臨床試驗(yàn)中所采用的其他試驗(yàn)方法或其他診斷試劑產(chǎn)品的基本信息，如試驗(yàn)方法、 診斷試劑產(chǎn)品來源、 產(chǎn)品說明書及

15、注冊(cè)批準(zhǔn)情況。臨床試驗(yàn)中的所有試驗(yàn)數(shù)據(jù)，需由臨床試驗(yàn)操作者、復(fù)核者簽字，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)蓋章（封面蓋章和騎縫章）。主要參考文獻(xiàn)。主要研究者簡(jiǎn)歷。申請(qǐng)人需要說明的其他情況等。（二）產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料對(duì)體外診斷試劑產(chǎn)品壽命周期的各個(gè)環(huán)節(jié),從預(yù)期用途、可能的使用錯(cuò)誤、 與安全性有關(guān)的特征、已知和可預(yù)見的危害等方面的判定以及對(duì)患者風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)和相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制基礎(chǔ)上，形成風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告。應(yīng)當(dāng)符合相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求。（三）產(chǎn)品技術(shù)要求擬定產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)符合體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法、體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式、關(guān)于10發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告（國(guó)家食品藥品監(jiān)

16、督管理總局通告2014 年第 9 號(hào)）的相關(guān)規(guī)定。作為定量檢測(cè)試劑盒， C 反應(yīng)蛋白產(chǎn)品的注冊(cè)檢測(cè)應(yīng)主要包括以下性能指標(biāo)：外觀檢查、物理檢查、準(zhǔn)確度、線性范圍、分析靈敏度/檢出限（空白限）、精密度（批間、重復(fù)性） 、校準(zhǔn)品溯源性、質(zhì)控品測(cè)量準(zhǔn)確度及均一性、生物安全性（如適用）等。如果擬申報(bào)試劑已有相應(yīng)的專用國(guó)家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或相應(yīng)方法學(xué)的通用標(biāo)準(zhǔn)要求發(fā)布，則企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求不得低于上述標(biāo)準(zhǔn)要求。1.產(chǎn)品性能指標(biāo)詳述以下性能指標(biāo)：注 1：由于 C 反應(yīng)蛋白目前尚無國(guó)家參考品，故選用國(guó)際約定、行業(yè)參考品或企業(yè)內(nèi)部參考品，以后國(guó)家參考品若建立，采用國(guó)家參考品。注 2：對(duì)線性范圍、分析靈敏度等的最低要求見表

17、1。1.1外觀應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的包裝特點(diǎn)規(guī)定適當(dāng)?shù)耐庥^要求。一般應(yīng)有試劑盒各組份組成、性狀；內(nèi)、外包裝、標(biāo)簽清晰等的要求。試劑盒應(yīng)組分齊全，內(nèi)外包裝均應(yīng)完整，標(biāo)簽清晰；液體試劑無滲漏， 凍干組分呈疏松體，復(fù)溶后液體均勻（無肉眼可見顆粒、無沉淀）。1.2試劑空白吸光度適用時(shí)，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)規(guī)定試劑空白吸光度，并符合相應(yīng)要求。111.3分析靈敏度常規(guī) C反應(yīng)蛋白定量檢測(cè)試劑盒、全量程 C反應(yīng)蛋白定量檢測(cè)試劑盒，在生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定波長(zhǎng)（光徑1cm ），對(duì)應(yīng)于濃度為 40mg/L 的 CRP所引起的吸光度差值（A ）的絕對(duì)值應(yīng)在0.05 0.50的范圍內(nèi)。超敏（高敏） C反應(yīng)蛋白定量檢測(cè)試劑盒 ,在生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定波長(zhǎng)

18、（光徑 1 cm ），對(duì)應(yīng)于濃度為 5mg/L 的CRP所引起的吸光度差值（ A ）的絕對(duì)值應(yīng)在 0.050.50的范圍內(nèi)。注：僅適用于免疫透射比濁法1.4檢出限生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)提供CRP試劑（盒）的檢出限，常規(guī)C反應(yīng)蛋白定量檢測(cè)試劑盒檢出限不高于5mg/L ，超敏（高敏）C反應(yīng)蛋白定量檢測(cè)試劑盒、全量程C反應(yīng)蛋白定量檢測(cè)試劑盒檢出限不高于 0.5mg/L 。1.5準(zhǔn)確度準(zhǔn)確度應(yīng)符合如下要求之一：相對(duì)偏差：用可用于評(píng)價(jià)常規(guī)方法的有證參考物質(zhì)(CRM) 作為樣本進(jìn)行檢測(cè)，其測(cè)量結(jié)果的相對(duì)偏差應(yīng)不超過15%。企業(yè)參考品測(cè)試：對(duì)具有溯源性的企業(yè)參考品進(jìn)行檢測(cè)，其測(cè)量結(jié)果的相對(duì)偏差應(yīng)不超過10%。121.6

19、線性生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)規(guī)定CRP試劑（盒）的線性區(qū)間,線性區(qū)間內(nèi)，線性相關(guān)系數(shù)|r|應(yīng)不小于 0.990；超敏 C反應(yīng)蛋白定量檢測(cè)試劑（盒）線性區(qū)間不窄于0.5 ，10 mg/L ；常規(guī) C反應(yīng)蛋白定量檢測(cè)試劑（盒）線性區(qū)間不窄于5,80 mg/L ；全量程 C 反應(yīng)蛋白定量檢測(cè)試劑盒線性區(qū)間不窄于0.5,80 mg/L 。應(yīng)規(guī)定線性區(qū)間內(nèi)的線性偏差，可根據(jù)實(shí)際情況，在線性區(qū)間的不同分段以相對(duì)偏差或絕對(duì)偏差表達(dá)。1.7重復(fù)性在線性區(qū)間范圍內(nèi)， 選擇 2 3個(gè)不同濃度水平的樣本， 濃度選擇可參考醫(yī)學(xué)決定水平， 代表正常值和異常值水平。 各重復(fù)檢測(cè) 10次，其變異系數(shù) (CV) 應(yīng)不大于 10%。1.8批

20、間差用三個(gè)批號(hào)試劑盒分別選擇2 3個(gè)不同濃度水平的樣本，則三個(gè)批號(hào)試劑盒之間的批間相對(duì)極差應(yīng)不大于15%。1.9穩(wěn)定性可對(duì)效期穩(wěn)定性和熱穩(wěn)定性進(jìn)行驗(yàn)證。效期穩(wěn)定性13生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)規(guī)定試劑（盒）的有效期。取效期末的試劑盒檢測(cè)其試劑空白吸光度、分析靈敏度、檢出限、準(zhǔn)確度、線性和重復(fù)性等符合相應(yīng)指標(biāo)的要求；熱穩(wěn)定性試驗(yàn)（如適用）取有效期內(nèi)的試劑盒在37放置一定時(shí)間， 檢測(cè)其試劑空白吸光度、分析靈敏度、檢出限、準(zhǔn)確度、線性和重復(fù)性等，應(yīng)符合相應(yīng)指標(biāo)的要求。注 1：熱穩(wěn)定性試驗(yàn)不能用于推導(dǎo)產(chǎn)品有效期，除非是采用基于大量的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)建立的推導(dǎo)公式；注 2：一般地，效期為 1年時(shí)選擇不超過 1個(gè)月的產(chǎn)品，

21、效期為半年時(shí)選擇不超過半個(gè)月的產(chǎn)品， 以此類推。 但如超過規(guī)定時(shí)間，產(chǎn)品符合要求時(shí)也可以接受；注 3：根據(jù)產(chǎn)品特性可選擇上述方法的任意組合，但所選用方法宜能驗(yàn)證產(chǎn)品的穩(wěn)定性，以保證在效期內(nèi)產(chǎn)品性能符合要求。1.10 質(zhì)控品性能要求（如有）定值質(zhì)控品測(cè)量準(zhǔn)確度均一性1.11 生物安全性（如適用）2.檢驗(yàn)方法檢驗(yàn)方法的制定應(yīng)與相應(yīng)的性能指標(biāo)相適應(yīng)。應(yīng)優(yōu)先考慮采14用公認(rèn)的或已頒布的標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)方法。檢驗(yàn)方法的制定需保證具有可重現(xiàn)性和可操作性，需要時(shí)明確樣品的制備方法，必要時(shí)可附相應(yīng)圖示進(jìn)行說明，文本較大的可以附錄形式提供。對(duì)于體外診斷試劑類產(chǎn)品，檢驗(yàn)方法中還應(yīng)明確說明采用的參考品 /標(biāo)準(zhǔn)品、樣本制備方

22、法、使用的試劑批次和數(shù)量、試驗(yàn)次數(shù)、計(jì)算方法。3.附錄應(yīng)提供所用 CRP校準(zhǔn)品的來源、 賦值過程的詳細(xì)溯源性報(bào)告以及測(cè)量不確定度等內(nèi)容。（四）產(chǎn)品注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告根據(jù)體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法 要求，首次申請(qǐng)注冊(cè)的第二類產(chǎn)品應(yīng)該在具有相應(yīng)醫(yī)療器械檢驗(yàn)資質(zhì)和承檢范圍的醫(yī)療器械檢測(cè)機(jī)構(gòu)進(jìn)行注冊(cè)檢測(cè)。 注冊(cè)檢驗(yàn)時(shí)優(yōu)先使用有證參考物質(zhì)，若無法獲取可以使用企業(yè)參考品。（五）產(chǎn)品說明書說明書承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、標(biāo)本采集及處理、實(shí)驗(yàn)方法、檢測(cè)結(jié)果解釋以及注意事項(xiàng)等重要信息， 是指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)室工作人員正確操作、臨床醫(yī)生針對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依據(jù)，因此，產(chǎn)品說明書是體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)最重要的文件之一。產(chǎn)品說

23、明書的格式應(yīng)符合 關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則的通告（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014 年第1517 號(hào)）的要求，境外試劑的中文說明書除格式要求外，其內(nèi)容應(yīng)盡量保持與原文說明書的一致性， 翻譯力求準(zhǔn)確且符合中文表達(dá)習(xí)慣。產(chǎn)品說明書的所有內(nèi)容均應(yīng)與申請(qǐng)人提交的注冊(cè)申報(bào)資料中的相關(guān)研究結(jié)果保持一致， 如某些內(nèi)容引用自參考文獻(xiàn)， 則應(yīng)以規(guī)范格式對(duì)此內(nèi)容進(jìn)行標(biāo)注，并單獨(dú)列明文獻(xiàn)的相關(guān)信息。結(jié)合體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則的要求， 下面對(duì)C 反應(yīng)蛋白定量檢測(cè)試劑盒說明書的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說明，以指導(dǎo)注冊(cè)申報(bào)人員更合理地完成說明書編制。1.【預(yù)期用途】C 反應(yīng)蛋白定量檢測(cè)試劑盒用于體外定量

24、檢測(cè)血清、血漿、全血中的 C 反應(yīng)蛋白濃度，適用的樣本類型應(yīng)結(jié)合實(shí)際的臨床研究情況進(jìn)行確認(rèn)。第二段應(yīng)闡述與該注冊(cè)產(chǎn)品預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)癥及詳細(xì)背景資料。注： C 反應(yīng)蛋白包括常規(guī) C 反應(yīng)蛋白（ CRP）、超敏 CRP（ hsCRP），全程 C 反應(yīng)蛋白，具體根據(jù)臨床試驗(yàn)核定。2.【主要組成成分】（ 1）說明試劑包含主要組分及所用原材料的名稱、數(shù)量、比例或濃度等信息。（ 2）試劑中不包含但對(duì)該項(xiàng)檢測(cè)必須的組分，申請(qǐng)人應(yīng)列出相關(guān)試劑 /耗材的名稱、貨號(hào)及其他相關(guān)信息。16（ 3）試劑盒中不包含質(zhì)控品、校準(zhǔn)品或其他耗材，應(yīng)說明經(jīng)驗(yàn)證后推薦配合使用的商品化質(zhì)控品、 校準(zhǔn)品或其他耗材的制造商、產(chǎn)品

25、名稱以及產(chǎn)品貨號(hào)等詳細(xì)信息；如包含校準(zhǔn)品和/或質(zhì)控品， 應(yīng)說明其主要組成成分及其生物學(xué)來源，校準(zhǔn)品應(yīng)注明其定值及溯源性，質(zhì)控品應(yīng)有合適的檢測(cè)范圍。（ 4）應(yīng)注明不同批號(hào)試劑盒中各組分可否互換。3.【儲(chǔ)存條件及有效期】試劑的效期穩(wěn)定性、開封穩(wěn)定性、 運(yùn)輸穩(wěn)定性等信息作詳細(xì)介紹。并對(duì)開封后未使用產(chǎn)品允許暴露于空氣中的溫度、 濕度及效期等條件予以明確。注：保存條件不應(yīng)有模糊表述，如 “室溫 ”，應(yīng)明確貯存溫度，如 2 8 ，有效期 12 個(gè)月。穩(wěn)定期限應(yīng)以月或日或小時(shí)為單位。4.【樣本要求】重點(diǎn)明確以下內(nèi)容：（ 1）樣本采集：采集時(shí)間點(diǎn)是否受臨床癥狀、用藥及進(jìn)食情況等因素的影響， 具體采集部位及類型

26、， 詳述具體的操作方法或列出相關(guān)操作指南文件以指導(dǎo)使用者（最好能夠給出具體圖示），盡量減少由于樣本采集或處理不當(dāng)對(duì)實(shí)驗(yàn)造成的影響。（ 2）樣本處理及保存：樣本的保存條件及期限（短期、長(zhǎng)期）、運(yùn)輸條件等。冷藏 /冷凍樣本檢測(cè)前是否須恢復(fù)室溫，凍融次數(shù)限制。17（ 3）樣本的最大可稀釋倍數(shù)。（ 4）樣本適用的抗凝劑類型及實(shí)驗(yàn)反應(yīng)溫度。5.【適用機(jī)型】所有適用的儀器型號(hào)，并提供與儀器有關(guān)的重要信息以指導(dǎo)用戶操作。6.【檢驗(yàn)方法】詳細(xì)說明實(shí)驗(yàn)操作的各個(gè)步驟，包括：（ 1）實(shí)驗(yàn)條件：實(shí)驗(yàn)環(huán)境的溫度、濕度等注意事項(xiàng)，檢驗(yàn)試劑及樣本復(fù)溫、試劑孵育溫度及試劑空白等要求。（ 2）試劑使用方法（手工 /半自動(dòng) /全自動(dòng)）、注意事項(xiàng)。（ 3）詳述待測(cè)樣品的預(yù)處理方法、步驟及注意事項(xiàng)。（ 4）明確樣本滿足臨床檢測(cè)需要的加樣量及觀察時(shí)間。（ 5）質(zhì)量控制程序：質(zhì)控品的使用、質(zhì)量控制方法。（ 6）校準(zhǔn)程序：校準(zhǔn)品的準(zhǔn)備和使用， 校準(zhǔn)曲