肽臨床營(yíng)養(yǎng)學(xué)的應(yīng)用與未來(lái)

1、南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安市第一醫(yī)院沈 旸目錄 臨床營(yíng)養(yǎng)發(fā)展新趨勢(shì) 活性肽的理化性質(zhì)與特征 活性肽的分類(lèi)與醫(yī)學(xué)應(yīng)用 展望臨床營(yíng)養(yǎng)發(fā)展新趨勢(shì)原始的飲食治療？微生態(tài)治療基因靶向治療（精準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)）營(yíng)養(yǎng)支持代謝調(diào)理營(yíng)養(yǎng)素治療營(yíng)養(yǎng)治療氨基酸 肽 蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)肽氨基酸活性肽的理化性質(zhì)與特征肽氨基酸與氨基酸之間通過(guò)肽鍵相互連接而成的、在結(jié)構(gòu)上還沒(méi)有達(dá)到相應(yīng)蛋白質(zhì)水平的氨基酸集合。通常由2-50個(gè)氨基酸構(gòu)成蛋白質(zhì)消化吸收Ø 傳統(tǒng)營(yíng)養(yǎng)學(xué)理論蛋白質(zhì)氨基酸Ø 現(xiàn)代營(yíng)養(yǎng)學(xué)理論蛋白質(zhì)氨基酸 （1/3）低聚肽（2/3）肽與諾貝爾獎(jiǎng)為什么是肽？ 自1902 年 ,倫敦大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Bayliss和Starling

2、從動(dòng)物的胃腸發(fā)現(xiàn)一種能引起胰腺分泌活動(dòng)的物質(zhì) 稱為促胰液素,這是人類(lèi)第一次發(fā)現(xiàn)活性多肽物質(zhì)。 伴隨著分子生物學(xué)、生物化學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，多肽的研究取得了驚人的、劃時(shí)代的進(jìn)展 到目前為止,人們發(fā)現(xiàn)存在于生物體的多肽有數(shù)萬(wàn)種。生物活性肽 生物活性肽一般指含有2個(gè)至10多個(gè)氨基酸的短肽，免疫活性肽能夠增強(qiáng)機(jī)體免疫力，刺激機(jī)體淋巴細(xì)胞的增殖，增強(qiáng)巨嗜細(xì)胞的吞噬功能，提高機(jī)體抵御外界病原體感染的能力，降低機(jī)體發(fā)病率，并具有抗腫瘤功能（Meisel,1989）。根據(jù)來(lái)源可分為微生物來(lái)源、植物來(lái)源、動(dòng)物來(lái)源。生物活性肽分泌周期終止期：多器官衰竭旺盛期：25歲以前，各種活性肽分泌均衡。25歲以后，每10年下降

3、15%分泌分泌旺盛 足期分泌分泌終止期匱乏期匱乏期：>50歲，分泌量是巔峰期的1/5左右，80歲時(shí)不足1/10不足期：30-50歲，活性肽大約旺盛期80%. 45歲以后急劇下降活性肽的理化性質(zhì)與特征結(jié)構(gòu)與性質(zhì)吸收性易加工活性肽 活性肽在功能蛋白內(nèi)部處于鈍化狀態(tài)，經(jīng)生物酶裂解釋放后發(fā)揮生物活性。 活性肽以其自身屬性及氨基酸序列發(fā)揮著不同的生物活性。 目前更多的科研和商業(yè)關(guān)注于肽的營(yíng)養(yǎng)吸收，機(jī)體防御體，體內(nèi)調(diào)節(jié)和神經(jīng)調(diào)節(jié)等方面。肽的物理結(jié)構(gòu)生物活性肽的理化性質(zhì) 小腸各段均可直接吸收肽類(lèi)物質(zhì), 而且吸收率明顯高于游離氨基酸和蛋白質(zhì)的吸收率。 多肽不僅可由腸道不經(jīng)降解直接吸收, 并且小腸各段均以

4、相同速率對(duì)肽進(jìn)行吸收。 肽的不同分子質(zhì)量片段在小腸中的吸收效果不同, 吸收率最高的相對(duì)分子質(zhì)量片段在400 1 000 之間, 這一片段的肽含量約占整個(gè)肽的50 %活性肽的理化性質(zhì) 小腸轉(zhuǎn)運(yùn)肽類(lèi)物質(zhì)的系統(tǒng)具有轉(zhuǎn)運(yùn)速度快、不易飽和的特點(diǎn)。而游離氨基酸吸收慢、載體易飽和 小腸吸收肽比吸收單個(gè)氨基酸分子更快速、有效, 這有重要的臨床意義 肽溶液的離子強(qiáng)度較低, 滲透壓較低, 可以防止強(qiáng)度過(guò)高而引起的腹瀉 肽在腸道吸收的同時(shí), 還可促進(jìn)水和電解質(zhì)的吸收, 能進(jìn)一步減少腹瀉的危險(xiǎn)疾病狀態(tài)下免疫活性肽的吸收特點(diǎn)低聚肽的特性易吸收性低聚肽的特性易吸收性肽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白PepT4肽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋肽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白白PepT2Pep

5、T3肽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白PepT1相同能量支出，PepT1可以潛在轉(zhuǎn)運(yùn)400種二肽和8000種三肽，而僅可轉(zhuǎn)運(yùn)2-3個(gè)氨基酸均需要以H+作為轉(zhuǎn)運(yùn)偶聯(lián)離子，可以逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)二肽、三肽生物活性肽營(yíng)養(yǎng)吸收機(jī)制不需消化，可以直接吸收；避免游離氨基酸的吸收競(jìng)吸收快速、耗能低且載體爭(zhēng)，提高蛋白質(zhì)合成效率；不易飽和；促進(jìn)氨基酸的吸收；100%吸收促進(jìn)鈣、鋅、鐵等礦物質(zhì)完整形式吸收離子形成螯合物增加可溶三種轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)（PH依賴性；的H+/Na+交換轉(zhuǎn)運(yùn)體系，被吸收后，可直接作為神不消耗ATP；依賴H+或經(jīng)遞質(zhì)，間接刺激腸道受Ca2+鈣離子濃度的主動(dòng)轉(zhuǎn)體激素或酶的分泌而發(fā)揮運(yùn)過(guò)程，消耗ATP；谷胱作用甘肽結(jié)合的轉(zhuǎn)運(yùn)體系）

6、促進(jìn)腸道黏膜結(jié)構(gòu)和功能發(fā)育不同蛋白質(zhì)與肽制劑的吸收率吳冬梅.幾種多肽在大鼠離體小腸中的吸收.Pharmaceut ical Biotechno logy2007 , 14(5):356 360低聚肽是最佳氮源營(yíng)養(yǎng)素p 易吸收Ø 低聚肽比 整蛋白 易吸收Ø 低聚肽比 分子量較大的多肽 更易吸收Ø 低聚肽比 氨基酸 易吸收肽載體不易飽和、轉(zhuǎn)運(yùn)耗能低、更少的高滲性、避免吸收競(jìng)爭(zhēng)，所以低聚肽吸收轉(zhuǎn)運(yùn)速度快Ø 可以 小分子低聚肽的形式 直接吸收加工特性良好的溶解性與穩(wěn)定性蛋白質(zhì)溶液(10%) 、低聚肽溶液(10%) 、水溶解后加熱沸騰10分鐘后依然穩(wěn)定調(diào)節(jié)酸度調(diào)酸

7、后依然澄清低聚肽 VS 整蛋白李世成，等.食品與發(fā)酵工業(yè)，2006,32(10):13-16低聚肽基本不再被消化體外消化試驗(yàn)：Ø 經(jīng)胃蛋白酶處理后，95%以上未被消化0.800.60AU消化前0.400.200.005.0010.0015.0020.0025.0030.00分鐘0.800.700.600.50消化后AU0.400.3005.0010.0015.0020.0025.0030.00min軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物工程研究所低聚肽的特性：3、生理調(diào)節(jié)功能的多種性氨基酸與肽q 人體至少20種氨基酸q 構(gòu)成生物活性肽的氨基酸約為100種q 不同氨基酸排列、加之不同

8、二級(jí)、三級(jí)結(jié)構(gòu)，肽的種類(lèi)非常龐大活性肽活性肽活性肽活性肽氨基酸氨基酸活性肽氨基酸氨基酸活性肽氨基酸氨基酸復(fù)雜性 由不同的氨基酸的種類(lèi)排列,加上數(shù)量排列形成,再加上還可能有的二級(jí)、三級(jí)結(jié)構(gòu),其種類(lèi)是十分龐大的。每一種多肽都具有獨(dú)特的組成結(jié)構(gòu),不同多肽的組成結(jié)構(gòu)決定了其功能。 多肽在生物體內(nèi)的含量是很微量的,但卻具有顯著的生理活性。據(jù)研究,有些多肽在10-7mol/L的濃度時(shí)仍具有生理活性,就是說(shuō)1ml的多肽用60t水稀釋后,仍然具有生理功能。 生物體會(huì)依據(jù)生理狀態(tài)來(lái)合成和降解多肽,因此,具有調(diào)節(jié)功能的多肽的半衰期均很短。蛋白質(zhì)、氨基酸與活性肽特點(diǎn)蛋白質(zhì)氨基酸生物活性肽分子量>10000&l

9、t;400400-10000抗原性表面抗原決定簇多，化學(xué)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定無(wú)無(wú)消化吸收需要消化為肽、氨基酸才能被吸收易化擴(kuò)散完整的形式被吸收，進(jìn)入循環(huán)系載體易飽和統(tǒng)時(shí)，直接利用，利用肽合成蛋有競(jìng)爭(zhēng)性白質(zhì)利用率高于氨基酸25%有抑制性轉(zhuǎn)運(yùn)速度快、耗能低載體不易飽和、無(wú)競(jìng)爭(zhēng)性和抑制性代謝20種氨基酸幾百種小分子肽免疫性體內(nèi)停留時(shí)間長(zhǎng)，有充分機(jī)會(huì)與產(chǎn)生無(wú)無(wú)抗體的細(xì)胞接觸，刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫反應(yīng)生物活性傳遞生理信息、調(diào)節(jié)生理作用修飾與合成結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，改造成本高結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，易于修飾，成本低廉過(guò)剩使用危分解產(chǎn)物多，致癌，誘發(fā)心臟病、痛不會(huì)引發(fā)副作用害風(fēng)、肝腎功能患者慎用免疫活性肽與免疫球蛋白免疫球蛋白免疫活性肽免疫原性有

10、無(wú)分子量1.IgG約為150000Da1870Da2.IgA約為160000Da3.IgM約為190000Da4.IgD約為184000Da5.IgE約為196000Da排斥反應(yīng)偶有刺激機(jī)體自身淋巴細(xì)胞的增殖、促進(jìn)細(xì)胞因子的釋放、增強(qiáng)機(jī)體巨噬細(xì)胞的吞噬能力，不會(huì)引起機(jī)體的免疫排斥反應(yīng)免疫類(lèi)型被動(dòng)免疫主動(dòng)免疫依賴性有無(wú)價(jià)格300400/g1.33元/g生物活性肽的作用機(jī)理 調(diào)節(jié)體內(nèi)的水分、電解質(zhì)平衡； 為免疫系統(tǒng)制造抗體，提高免疫功能； 促進(jìn)傷口愈合； 在體內(nèi)制造酵素，有助于將食物轉(zhuǎn)化為能量； 修復(fù)細(xì)胞，改善細(xì)胞代謝，防止細(xì)胞變性，能起到防癌的作用； 促進(jìn)蛋白質(zhì)、酶、酵素的合成與調(diào)控；免疫活性肽

11、的作用機(jī)理 溝通細(xì)胞間、器官間信息的重要化學(xué)信使； 預(yù)防心腦血管疾?。?調(diào)節(jié)內(nèi)分泌與神經(jīng)系統(tǒng)； 改善消化系統(tǒng)、治療慢性胃腸道疾病； 改善糖尿病、風(fēng)濕、類(lèi)風(fēng)濕等疾病； 抗病毒感染、抗衰老，消除體內(nèi)多余的自由基； 促進(jìn)造血功能，治療貧血，防止血小板聚集，能提高血紅細(xì)胞的載氧能力。低聚肽的生理活性Ø 增強(qiáng)免疫力Ø 緩解體力疲勞Ø 抗氧化Ø 輔助降血糖Ø 輔助降血壓Ø 輔助降血脂Ø 輔助改善記憶Ø 提高缺氧耐受能力Ø 抗腫瘤Ø 保護(hù)肝臟Ø 祛黃褐斑Ø 保護(hù)皮膚水分Ø 保護(hù)胃

12、粘膜Ø 增加骨密度Ø 抗輻射Ø 改善營(yíng)養(yǎng)性貧血Ø 肽分類(lèi)p 按鏈長(zhǎng)：Ø 低聚肽2-10個(gè)氨基酸Ø 多肽肽11-50個(gè)氨基酸p 按來(lái)源：Ø 內(nèi)源性肽Ø 外源性肽（食源性）ü 源自植物蛋白質(zhì)：植物源肽ü 源自動(dòng)物蛋白質(zhì)：動(dòng)物源肽食源性 低聚肽食源性低聚肽的制備分離蛋白預(yù)處理酶水解分離脫苦脫色脫鹽殺菌低聚肽真空濃縮臨床常見(jiàn)的生物活性肽 加壓素（抗利尿激素）及其衍生物：腦神經(jīng)垂體素、鞣酸加壓素、去氨精加壓素、苯賴加壓素； 催產(chǎn)素及其衍生物； 促皮質(zhì)素及其衍生物； 下丘腦-垂體肽激素：促性腺素釋放激素、生

13、長(zhǎng)抑素、催乳素釋放激素等； 消化道激素：生長(zhǎng)抑素、促胃泌素34肽、17肽、14肽、5肽、4肽、胰泌素、膽囊收縮素39肽、33肽、8肽、抑胃肽、胃動(dòng)肽； 其他： 胸腺素、降鈣素、血管緊張肽、腦啡肽、內(nèi)啡肽、記憶肽、松果肽、睡眠肽等活性肽的醫(yī)學(xué)用途以雞蛋源活性肽為例雞蛋清中常見(jiàn)的蛋白質(zhì)與活性肽蛋清蛋白/肽作用蛋白/肽作用溶菌酶抗菌活性、抗病毒活性卵激肽ovokini抗高血壓活性免疫球籃白生產(chǎn)刺激因子(OA358365）抗癌活性O(shè)A359364增強(qiáng)化療效果白蛋白多肽有極強(qiáng)的抗菌活性轉(zhuǎn)鐵球蛋白廣譜抗菌增強(qiáng)機(jī)體的免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)免疫卵粘蛋白廣譜抗菌卵粘蛋白糖肽抗吸附（阻止腸抗血管生成、抑制腫瘤生長(zhǎng)道細(xì)菌吸附

14、腸壁）降血液膽固醇含量卵粘蛋白肽抗病毒免疫調(diào)節(jié)YMine,JKovacs.NolaNew insights in biologically active protein and peptides derived from hen egg.WorldS poultry sciencejournal.2006，Vo162，No1，8796活性肽的醫(yī)學(xué)用途以雞蛋源活性肽為例雞蛋黃中常見(jiàn)的蛋白質(zhì)與活性肽蛋黃蛋白/肽作用蛋白/肽作用蛋黃脂蛋白抑制變異鏈球菌生高磷蛋白磷酸肽機(jī)體對(duì)鈣、鐵、鋅吸附能力增強(qiáng)長(zhǎng)防治鐵介導(dǎo)氧化應(yīng)激引起的相關(guān)疾病，比如結(jié)腸直腸癌卵黃高磷蛋白熱應(yīng)激時(shí)，抗大腸丫一卵黃蛋白抗菌活性桿菌活性

15、（免疫球蛋白抗細(xì)菌吸附活性(Ig)Y）減少齲齒發(fā)生抑制幽門(mén)螺旋桿菌高密度脂蛋白/肽抗吸附活性YMine,JKovacs.NolaNew insights in biologically active protein and peptides derived from hen egg.WorldS poultry sciencejournal.2006，Vo162，No1，8796活性肽的醫(yī)學(xué)用途以雞蛋源活性肽為例 食物中添加多肽類(lèi)的物質(zhì)，通過(guò)提高細(xì)胞免疫功能， 增強(qiáng)巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等吞噬或殺傷病毒、細(xì)菌的能力，可提高機(jī)體抵抗傳染性疾病的功能 通過(guò)多肽對(duì)核酸在腸道分解產(chǎn)物的促吸收作用及提高

16、免疫器官的分布量，可能有益于免疫細(xì)胞內(nèi)核酸代謝的補(bǔ)救合成，并提高機(jī)體的細(xì)胞免疫功能陳棟梁，劉莉，于蘭.白蛋白多肽對(duì)核苷的促吸收及增強(qiáng)小鼠細(xì)胞免疫功能的作用.食品科學(xué).2004, 25( 1):163-166Function of Some Bioactive Proteins and Associated Peptides Derived from EggBioactiveFunctionpeptideOvalbuminPhosphoglycoprotein, foaming and gelling; immunogenic activityOvotransferrinBinds iron;

17、antimicrobial activityOvomucoidTrypsin inhibitorOvoinhibitorSerine proteinase inhibitor; wide spectrum of inhibitory activityCystatinCysteine proteinase inhibitor; antimicrobial activity; diagnostic biologicalmarkerOvomucinAntiviral and antitumor properties; role in age-thinning; viral hemagglutinat

18、ioninhibitorOvoflavoproteinBinds riboflavinOvomacroglobulinStrongly antigenic; high immunological cross-reactivityOvokininAntihypertensive activityAvidinBinds biotin; antimicrobial activity; chemical and immunological assays,diagnosisImmunoglobulin,Immunoactive (e.g. IgY) and antimicrobial activitie

19、sysozyme雞蛋源活性肽的醫(yī)學(xué)用途-抗高血壓活性相關(guān)肽雞蛋源活性肽的醫(yī)學(xué)用途-抗腫瘤效應(yīng)雞蛋蛋白中的抗氧化肽Zhipeng Yu.Application and bioactive properties of proteins and peptides derived fromhen eggs:opportunities and challenges,J Sci Food Agric 2014; 94: 28392845主要生理功能增強(qiáng)免疫降血糖抗菌、抗病毒消除疲勞抗氧化、延緩衰老鎮(zhèn)痛降血壓調(diào)節(jié)內(nèi)分泌與神經(jīng)系統(tǒng)降血脂、膽固醇防止血栓形成抗腫瘤促進(jìn)礦物質(zhì)吸收小麥低聚肽的功能1、增強(qiáng)免疫力小麥

20、低聚肽的功能2、抗運(yùn)動(dòng)疲勞表1 各組大鼠運(yùn)動(dòng)至力竭的時(shí)間表2 各組大鼠骨骼肌中蛋白含量和肌球蛋白含量的變化GroupnTime toexhaustion(min)C1072.30±12.43E880.38±23.62EW8113.63±13.43*C-正常組，E-正常訓(xùn)練組，EW-正常訓(xùn)練+小麥肽組GroupnProteinMysion（mg/g濕肌）（ug/）C1082.95±21.3015.32±1.49E867.97±15.8312.40±3.18*EW881.07±23.8816.51±

21、;0.96表3 各組大鼠血睪酮、皮質(zhì)酮和骨骼肌雄激素受體含量的變化GroupnT（nmol/L）C（ng/ml）AR（ng/）C1028.34±2.72128.04±19.260.72±0.11E825.94±3.63*124.80±16.120.64±0.16EW829.70±1.13134.84±20.930.72±0.87小麥低聚肽的功能3、增強(qiáng)耐缺氧能力小麥低聚肽的功能保護(hù)胃腸粘膜空白對(duì)照組胃表面平整，上皮細(xì)胞游離面細(xì)胞界限明顯，細(xì)胞間連接緊密，排列整齊有序。低、中劑量小麥肽對(duì)胃表面上

22、皮細(xì)胞的生長(zhǎng)有一定的促進(jìn)作用，體現(xiàn)為排列更為整齊，細(xì)胞間隙更為緊密，上皮細(xì)胞形態(tài)飽滿。灌胃30天后，低、中劑量組大鼠的十二指腸絨毛生長(zhǎng)情況要優(yōu)于空白對(duì)照組，主要表現(xiàn)為低、中劑量組大鼠十二指腸表面上皮細(xì)胞更為密集，且排列更為整齊，上皮細(xì)胞飽滿；而高劑量小麥肽和小麥蛋白組大鼠的腸絨毛生長(zhǎng)情況與空白對(duì)照組一致。A-正常組，B-低劑量小麥肽組，C-中劑量小麥肽組，D-高劑量小麥肽組，E-小麥蛋白組活性肽的醫(yī)學(xué)用途我院的臨床實(shí)踐高血壓腫瘤糖尿病高脂血癥老年癡呆肝損傷骨質(zhì)疏松增強(qiáng)免疫作用直接抑制腫瘤生長(zhǎng)作用抑制腫瘤轉(zhuǎn)移作用抑制腫瘤新生血管的生成活性肽的醫(yī)學(xué)用途術(shù)后營(yíng)養(yǎng)支持 明顯改善危重病人的營(yíng)養(yǎng) 無(wú)需消化，直接吸收狀況 較低滲透壓 提高血清總蛋白、白蛋白、 耐受性強(qiáng)前白蛋白的水平 改善免疫功能 防止腸道菌群移位活性肽與生長(zhǎng)發(fā)育促進(jìn)體格發(fā)育促進(jìn)消化系統(tǒng)發(fā)育促進(jìn)免疫系統(tǒng)發(fā)育促進(jìn)內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)育促進(jìn)骨骼發(fā)育促進(jìn)神經(jīng)行為發(fā)育活性肽與皮膚養(yǎng)護(hù) 促進(jìn)表皮細(xì)胞生長(zhǎng)和新陳代喜；刺激成纖維細(xì)胞活性、膠原合成，提供皮 彈性、改善皮膚細(xì)紋、紋，延緩抗炎癥延緩皮膚衰老衰老活性肽 口服或外用均易于皮膚吸收，快速參與細(xì)胞生理活動(dòng)預(yù)防黃褐斑促傷口愈合 抗損傷、抗氧化提高皮膚對(duì)環(huán)境侵襲、紫外線、污染物、刺激物、敏化劑及炎性細(xì)胞的抵抗力 激發(fā)機(jī)體對(duì)物理性損傷的免疫反應(yīng)和調(diào)節(jié)免疫功能的恢復(fù)；有效促進(jìn)表皮細(xì)胞和成纖