生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)

1、一、藥物動(dòng)力學(xué)概述（1）、藥物動(dòng)力學(xué)研究的內(nèi)容有哪些？答：（1）藥物動(dòng)力學(xué)的建立；（2）預(yù)測(cè)不同給藥方案下的血漿、組織和尿液的藥物濃度；（3）探討藥物濃度與藥物療效或毒性之間的關(guān)系；（4）估算藥物和/或代謝物的可能積蓄；（5）探討藥物結(jié)構(gòu)與藥物動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)之間的關(guān)系；（6）探討生理或疾病的變化如何影響藥物的吸收、分布與消除；（7）探討藥物極性因素與藥物動(dòng)力學(xué)之間的關(guān)系，開(kāi)發(fā)新型給藥系統(tǒng)；（8）根據(jù)藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行臨床藥物治療方案的確定；（9）從藥物動(dòng)力學(xué)觀點(diǎn)對(duì)藥物質(zhì)量進(jìn)行認(rèn)識(shí)和評(píng)價(jià)；（10）新藥的生物利用度和生物等效性研究。（2）、簡(jiǎn)述常用的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)及其意義。答：（1）生物半衰期t1

2、/2：可判斷藥物在體內(nèi)的停留時(shí)間；（2）消除速率常數(shù)K：可衡量藥物從體內(nèi)消除的快慢；（3）表觀分布容積V：課評(píng)價(jià)藥物在體內(nèi)分布的程度，判斷藥物在體內(nèi)的積蓄情況；（4）消除速率CL：為K與V的綜合參數(shù)，具有生理學(xué)意義，可判斷消除器官的功能；（5）給藥曲線下面積AUC：可評(píng)價(jià)血管外給藥物制劑藥物在體內(nèi)吸收總量的大小。（3）、簡(jiǎn)述影響藥物分布的因素。答：（1）組織器官血流量；（2）血管的通透性；（3）藥物與血漿蛋白的結(jié)合率；（4）藥物與組織親和力；（5）藥物相互作用；（6）藥物理化性質(zhì)；（7）藥物劑型因素。（4）、建立藥物動(dòng)力學(xué)模型有什么意義？一室模型與二室模型有什么區(qū)別？答：建立藥物動(dòng)力學(xué)模型并不

3、具有解剖學(xué)和生理學(xué)意義，它是將整個(gè)機(jī)體按藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速率特征劃分為若干個(gè)獨(dú)立的隔室，這些隔室連接起來(lái)構(gòu)成一個(gè)完整的系統(tǒng)，反映藥物在機(jī)體的動(dòng)力學(xué)特征，稱為隔室模型。（5）為什么同一藥物在不同的文獻(xiàn)報(bào)道中會(huì)出現(xiàn)不同模型的報(bào)到？答：（6）藥物動(dòng)力學(xué)的速度類(lèi)型有哪些？簡(jiǎn)述一級(jí)動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)。答：速度類(lèi)型有一級(jí)速率過(guò)程、零級(jí)速率過(guò)程、非線性速率過(guò)程。一級(jí)動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)是：（1）藥物的生物半衰期與給藥劑量無(wú)關(guān)；（2）一次給藥的血藥濃度時(shí)間曲線下面積與給藥劑量成正比；（3）一次給藥情況下，尿藥排泄量與給藥劑量成正比。（7）如何理解表觀分布容積中“表觀”的含義？表觀分布容積有沒(méi)有上下限？答：表觀，因?yàn)樗⒉淮碛猩?/p>

4、意義的真正容積。而它的比值是時(shí)間的函數(shù)。由于分配容積大小可推測(cè)藥物在體內(nèi)分布及結(jié)合情況，故它有廣泛的實(shí)用意義。 （Vd）值大，其藥理意義是提示該藥分布廣或者是藥物與生物高分子有大量結(jié)合，亦或兩者兼有之。（8）如果一種藥物分不到一室模型中，是否意味著組織中沒(méi)有藥物？答：（9）簡(jiǎn)述藥物的體內(nèi)過(guò)程。答：藥物字用藥部位被吸入（靜脈注射則直接進(jìn)入）血液循環(huán)，然后分布與各組織器官、組織間隙或細(xì)胞內(nèi)，有些藥物則在血漿、組織中與蛋白質(zhì)結(jié)合，或者在各組織（主要是肝臟）發(fā)生化學(xué)反應(yīng)而被代謝，最后藥物可通過(guò)各種途徑離開(kāi)機(jī)體，及吸收、分布、代謝和排泄過(guò)程，其中，藥物的吸收、分布和排泄過(guò)程沒(méi)有結(jié)構(gòu)的變化，只有部位的變化

5、，統(tǒng)稱為轉(zhuǎn)運(yùn)。而代謝與排泄過(guò)程反映原形藥物從循環(huán)中的消失，合稱為消除。另外，分布、代謝和排泄過(guò)程常被統(tǒng)稱為處置。二、單室模型（1）尿藥速度法與總量減去法在求算藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)時(shí)各自的優(yōu)缺點(diǎn)有哪些？答：藥物速度法有點(diǎn)在于集尿時(shí)間較總量法短，同時(shí)若丟失一兩分鳥(niǎo)樣也不影響，缺點(diǎn)則因近似于市場(chǎng)計(jì)算造成對(duì)對(duì)照實(shí)驗(yàn)誤差因素較為敏感，計(jì)算的參數(shù)精確度較差；而總量法數(shù)據(jù)描點(diǎn)不像速度法那樣散亂，計(jì)算的參數(shù)較精確，但該法要求得到總尿量，因此，集尿時(shí)間長(zhǎng)，至少57個(gè)半衰期，對(duì)半衰期長(zhǎng)的藥物的實(shí)驗(yàn)較不方便，且實(shí)驗(yàn)過(guò)程中不得損失一份尿樣，有局限性。（2）應(yīng)用尿藥濃度法的前提條件有哪些？答：（1）有足夠量的原形藥物從尿中排

6、除；（2）尿中原形藥物出現(xiàn)的速度與體內(nèi)當(dāng)時(shí)的藥量成正比，即藥物的腎排泄過(guò)程符合以一級(jí)速率過(guò)程。尿藥排泄數(shù)據(jù)處理方法有速度法和虧量法。（3）單室模型藥物靜脈滴注為什么會(huì)產(chǎn)生穩(wěn)態(tài)？答：在靜脈滴注給藥初期，血藥濃度迅速上升，隨著靜脈滴注的時(shí)間的延長(zhǎng)，血藥濃度上升速度趨于緩慢，最后血藥濃度趨于一個(gè)恒定濃度，此時(shí)的血藥濃度值稱為穩(wěn)態(tài)血藥濃度，所以會(huì)產(chǎn)生穩(wěn)態(tài)。（4）分析單室模型血管外給藥血藥濃度-時(shí)間曲線特征及產(chǎn)生原因。答：?jiǎn)问夷Ｐ脱芡饨o藥C-t曲線的形狀隨K及Ka大小不同而不同。如果一種藥物在體內(nèi)吸收很快，而在體內(nèi)消除較慢的時(shí)候，則出現(xiàn)給藥后血藥濃度迅速上升，很快達(dá)到一個(gè)最大值，隨后血藥濃度逐漸下降，

7、應(yīng)用微積分求極值的知識(shí)，可證明血管外給藥的血藥濃度-時(shí)間曲線為單峰曲線。在該曲線中，一般將峰左邊稱為吸收相，此時(shí)段曲線呈上升狀態(tài)，主要體現(xiàn)藥物的吸收情況；峰的右邊稱為吸收后相，此時(shí)間吸收速度小于消除速度，血藥濃度呈下降趨勢(shì)；末端曲線稱為消除相，此時(shí)間吸收基本結(jié)束，體內(nèi)藥量基本上僅進(jìn)行消除過(guò)程，因此主要反應(yīng)藥物的消除情況。（5）簡(jiǎn)述單室模型血管外給藥應(yīng)用殘數(shù)法求算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的基本方法。答：建立單室模型藥物血管外給藥零級(jí)釋放和一級(jí)釋放的藥物動(dòng)力學(xué)，探討以劑型中藥物的釋放動(dòng)力學(xué)和活性藥物固有的吸收、分布、清除動(dòng)力學(xué)參數(shù)為基礎(chǔ)的血管外給藥零級(jí)釋放和一級(jí)釋放血藥動(dòng)力學(xué)。方法以拉氏變換解微分方程和隔室模型

8、分析等經(jīng)典的藥物動(dòng)力學(xué)方法，分析單室模型藥物血管外給藥零級(jí)釋放和一級(jí)釋放在釋放階段和釋放完成后的藥物動(dòng)力學(xué)。結(jié)果得到了零級(jí)釋放和一級(jí)釋放在釋放期間和釋放結(jié)束后的血藥動(dòng)力學(xué)。結(jié)論建立了單室模型藥物血管外給藥零級(jí)釋放和一級(jí)釋放的藥物動(dòng)力學(xué)。由于零級(jí)釋放與一級(jí)釋放是基本的釋放模式，零級(jí)釋放和一級(jí)釋放藥物動(dòng)力學(xué)理論是建立和理解緩釋、控釋制劑藥物動(dòng)力學(xué)的基礎(chǔ)。（6）靜脈滴注為什么要給予負(fù)荷劑量？答：為了使血藥濃度迅速達(dá)到或接近穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css，快速發(fā)揮藥效，在靜脈滴注開(kāi)始時(shí)，需要靜脈注射一個(gè)負(fù)荷劑量，亦稱首劑量。（7）某單室模型藥物，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道其生物半衰期為23h。今有其口服片劑，請(qǐng)?jiān)O(shè)計(jì)采用尿藥濃度法

9、測(cè)定藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的實(shí)驗(yàn)方案。答：三、多室模型（1）隔室模型判別的方法有哪些？答：(1)作圖判斷；（2）用殘差平方和與甲醛殘差平方和判據(jù)判斷；(3)用擬合度判斷；（4）AIC法；（5）F檢驗(yàn)；（6）血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)擬合原理；（7）曲線擬合應(yīng)用舉例。（2）二室模型靜脈注射血藥法求算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的基本步驟？答：（1）模型的建立（2）血藥濃度與時(shí)間關(guān)系（3）藥動(dòng)學(xué)參數(shù)估算（3）試述口服給藥二室模型藥物的血藥濃度-時(shí)間曲線的特征。答：（1）吸收相：給藥初期藥物濃度持續(xù)上升，藥物吸收過(guò)程占主導(dǎo)地位，分布和消除對(duì)血藥濃度的影響較??；（2）分布相：吸收至一定程度后，以藥物從中央室向周邊室的轉(zhuǎn)運(yùn)為主，藥物分布是主

10、要過(guò)程，藥物濃度開(kāi)始下降；（3）消除相：藥物濃度逐漸降低，吸收過(guò)程基本完成，中央室與周邊室的分布趨于平衡，體內(nèi)過(guò)程以消除為主。（4）隔室模型的確定受哪些因素的影響？答：給藥途徑藥物的吸收速度采樣點(diǎn)及采樣周期的時(shí)間安排血藥濃度測(cè)定分析方法的靈敏度等因素四、多劑量給藥（1）多劑量給呀為什么會(huì)達(dá)到穩(wěn)態(tài)？答：對(duì)于多劑量給藥，如果給藥間隔時(shí)間大于藥物消除半衰期的7倍，在下一次給藥前體內(nèi)藥物已消除完全，藥物在體內(nèi)的經(jīng)時(shí)過(guò)程與單劑量給藥相同。如果給藥間隔較短，下一次給藥前體內(nèi)的藥物尚未消除完全，體內(nèi)藥量在多次給藥后會(huì)逐漸蓄積，隨著不斷給藥，體內(nèi)藥量不斷增加，經(jīng)過(guò)一定時(shí)間后體內(nèi)藥量不再增加，達(dá)到穩(wěn)態(tài)。（2）血

11、藥濃度波動(dòng)程度的表示方法有哪些？答：（1）波動(dòng)百分?jǐn)?shù)；（2）波動(dòng)度；（3）血藥濃度變化率。五、非線性藥物動(dòng)力學(xué)（1）非線性藥物動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)有哪些？答：（1）藥物消除速率結(jié)合Michaelis-Menten方程，即低劑量時(shí)為一級(jí)動(dòng)力學(xué)，高劑量時(shí)為零級(jí)動(dòng)力學(xué)；（2）藥物消除半衰期隨劑量增加而增加；（3）血藥濃度、AUC與劑量不成正比；（4）其他藥物可競(jìng)爭(zhēng)酶或載體系統(tǒng)，影響藥物的動(dòng)力學(xué)過(guò)程；（5）藥物代謝的組成、比例可因劑量變化而變化。（2）如何判別非線性藥物動(dòng)力學(xué)的特征？答：看動(dòng)力學(xué)參數(shù)是否隨劑量不同而改變，為了識(shí)別那些藥物體內(nèi)存在非線性動(dòng)力學(xué)特征，可靜脈注射不同劑量（高中低三種劑量）得到各個(gè)劑量

12、下的一系列需要濃度時(shí)間下面積數(shù)據(jù)進(jìn)行處理得到：（1）以各劑量AUC相對(duì)應(yīng)的劑量作圖，若AUC呈線性關(guān)系，則為線性動(dòng)力學(xué)，否則為非線性動(dòng)力學(xué)。（2）將每個(gè)濃度數(shù)據(jù)除以給藥劑量以單位劑量下血藥濃度對(duì)時(shí)間作圖，所的曲線若明顯不重疊，則可能存在非線性過(guò)程。（3）繪制各劑量血藥濃度時(shí)間曲線，如果不同濃度劑量下的劑量下的血藥濃度-時(shí)間曲線相互平行，表明在該劑量范圍內(nèi)為線性藥物動(dòng)力學(xué)過(guò)程，否則為非線性動(dòng)力學(xué)過(guò)程。（4）計(jì)算各給藥劑量的動(dòng)力學(xué)參數(shù)（按線性藥物動(dòng)力學(xué)模型計(jì)算）并進(jìn)行比較，若動(dòng)力學(xué)參數(shù)t1/2,K,CL等因劑量大小而改變，則為非線性過(guò)程。（5）分析不同給藥劑量尿排泄產(chǎn)物的組成，若代謝物的組成隨劑量

13、不同而改變，則判定該消除過(guò)程是非線性的。（3）比較常見(jiàn)的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，討論線性與非線性藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的異同。答：線性藥物動(dòng)力學(xué)的基本特征是血藥濃度與體內(nèi)藥物量成正比。在線性藥物動(dòng)力學(xué)中，藥物的生物半衰期、消除速度常數(shù)及清除率與劑量無(wú)關(guān)，血藥濃度時(shí)間曲線下面積與劑量成正比關(guān)系，當(dāng)劑量改變時(shí)，其相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)上的血藥濃度與劑量成正比地改變等。而非線性藥物動(dòng)力學(xué)則表現(xiàn)為血藥濃度及血藥濃度一時(shí)間曲線下面積與劑量不成正比，藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)如生物半衰期、清除率等表現(xiàn)為劑量依賴性。（4）具有非線性動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的藥物為什么要進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)？答：（5）線性與非線性之間相互轉(zhuǎn)化的條件？答：（6）具有非線性動(dòng)力學(xué)特征的

14、藥物是否在體內(nèi)表現(xiàn)出非線性的動(dòng)力學(xué)性質(zhì)答：目前要求進(jìn)行生物利用度的藥物的藥物作用有哪些答：生物利用度或生物等效性研究，反映了藥物制劑的生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)臨床療效提供直接的證明。目前實(shí)際要求進(jìn)行生物利用度藥物主要有：新型的藥物產(chǎn)品，特別是口服制劑（有可能存在吸收上的問(wèn)題）；改變劑型的產(chǎn)品（新劑型的生物利用度是否高于或至少等于原劑型）；改變處方與工藝的產(chǎn)品（衡量新處方、新工藝的合理性）簡(jiǎn)述生物利用度研究的基本內(nèi)容。答：生物利用度的研究的基本內(nèi)容包含以下幾個(gè)方面：1、生物利用度參數(shù)的設(shè)定；2、研究對(duì)象的選擇；3、給藥方案的制定；4、分析用體液的選擇；5、取樣時(shí)間及要求；6、試驗(yàn)分組與交叉試驗(yàn)的安排。簡(jiǎn)述

15、影響口服吸收的主要因素。答：1、消化系統(tǒng)因素：胃腸液的成分與性質(zhì)；胃排空和胃空數(shù)率；腸內(nèi)運(yùn)動(dòng)；食物的影響和胃腸道代謝的影響。2、循環(huán)系統(tǒng)因素：胃腸血流速度；肝首過(guò)效應(yīng)；淋巴循環(huán)。3、疾病因素生物藥劑學(xué)研究的劑型因素有哪些。答：藥物的劑型因素不止注射劑、片劑、軟膏劑等劑型的概念。而且包括與劑型有關(guān)的各種因素，如：藥物的理化性質(zhì)（粒徑、晶型、溶解度、溶解速度、化學(xué)穩(wěn)定性等）、制劑處方（輔料、附加劑的性質(zhì)及配方）、制備工藝、以及處方中藥物配伍及相互作用。生物藥劑學(xué)研究的目的。答：正確評(píng)價(jià)藥劑質(zhì)量；設(shè)計(jì)合理的劑型、處方、生產(chǎn)工藝；為臨床合理用藥提供科學(xué)依據(jù)；使藥物發(fā)揮最佳的治療作用。簡(jiǎn)述PH-非配學(xué)說(shuō)的意義及適用范圍。答：PH-分配學(xué)說(shuō)認(rèn)為胃腸道內(nèi)已溶解的藥物的吸收會(huì)受藥物的解離狀態(tài)和脂溶性的影響，即藥物的吸收取決于藥物在胃腸道內(nèi)的解離狀態(tài)和油/水分配系數(shù)高，即脂溶性較高的藥物容易被吸收。其適用范圍是被動(dòng)擴(kuò)散的藥物。簡(jiǎn)述影響注射給藥藥物吸收的主要因素。答：1、機(jī)體的生理因素：血流量；血流速度。其中，注射部位的血流狀態(tài)是影響皮下或肌內(nèi)注射吸收的主要生理因素。2、藥物的理化性質(zhì)：藥物的分子量，一般200800比較容易吸收；藥物的油/水分配系數(shù)；藥物的解離與蛋白結(jié)合；3、劑型因素：注射劑中藥物的釋放速率排序?yàn)椋核芤?gt;