吉西他濱乳腺癌臨床應(yīng)用策略

1、BC selling storyGEM-3-20140213-017Key message 復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線選擇 一線聯(lián)合健擇，患者獲益顯著 顯著提高緩解率 延遲疾病進(jìn)展 延長總生存 內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者，獲益更多Story line 乳腺癌高發(fā) 健擇/紫杉醇一線用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者有效安全 轉(zhuǎn)移性乳腺癌GT維持有效安全 內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者可以在健擇治療中獲益 內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者比例高、預(yù)后不佳，值得臨床關(guān)注 GT一線支持內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者臨床治療 JHQG注冊臨床入組患者中內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者73%，亞組分析有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者GT組緩解率高達(dá)67% GT維持內(nèi)臟轉(zhuǎn)移亞組分析 KCSG-BR0702 內(nèi)臟轉(zhuǎn)移亞組GT維持治

2、療緩解率更高晚期乳腺癌的概況大部分轉(zhuǎn)移性乳腺癌是早期乳腺癌治療后復(fù)發(fā)的病例5%初診時即為轉(zhuǎn)移性乳腺癌 晚期乳腺癌不可治愈 晚期乳腺癌的中位生存期在2-3年 晚期乳腺癌的治療目的:控制疾病緩解癥狀提高患者生活質(zhì)量延長患者生存時間 Howlader N, et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2010. Bethesda, MD. National Cancer InstituteWang, et al. BMC Cancer 2012 美國乳腺癌發(fā)病率/死亡率Rebecca Siegel, et al. CA CANCER J CLIN 20142

3、014年 美國惡性腫瘤估計(jì)Estimated new casesEstimated Deaths中國乳腺癌發(fā)病率和死亡率中國腫瘤2012 年第21 卷第1 期2008 年中國惡性腫瘤登記乳腺癌的五年生存率 0%20%40%60%80%100%120%0IIIAIIBIIIAIIIBIV5年生存率乳腺癌的病期各期乳腺癌的五年生存率5-Year Survival Rate Howlader N, et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2010Bethesda, MD. National Cancer Institute IV期乳腺癌病人的五年生存率僅

4、約202022-3-88晚期乳腺癌化療指證中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范（2011版）指出，具備下列因素之一患者應(yīng)首選化療：晚期乳腺癌晚期乳腺癌ER和/或PR 陽性ER和或PR陰性HER2陽性化療+靶向治療HER2 陰性化療疾病發(fā)展緩慢、無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移或無癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移伴有癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移對內(nèi)分泌治療無效內(nèi)分泌治療化療1. 中華醫(yī)學(xué)雜志 2011; 91(2): 73-75.2. NCCN乳腺癌指南.Ver 3 2013. 健擇/紫杉醇一線用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者療效確切 GT一線支持內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者臨床治療 JHQG注冊臨床入組患者中內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者73%，亞組分析有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者GT組緩解率高達(dá)6

5、7%健擇聯(lián)合紫杉醇對比紫杉醇單藥治療蒽環(huán)類耐藥的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的III期臨床研究JHQGAlbain KS, et al. J Clin Oncol 2008; 28(24): 3950-7. 健擇作用機(jī)制DNA合成抑制 健擇-三磷酸鹽滲入到DNA 抑制DNA鏈的繼續(xù)延長 (隱蔽鏈中止)自增強(qiáng)作用 增加健擇-三磷酸鹽的形成 減少健擇的清除GGA AT TT TGGA AT TT TCCT TA AA ACCA AGGA AT TT TGGA AT TT TCCT TA AA AA AF F掩蔽鏈終止掩蔽鏈終止自增強(qiáng)作用自增強(qiáng)作用正常DNA復(fù)制脫氧胞苷激酶脫氧胞苷脫氨酶dFdUMP代謝與排泄DNA

6、聚合酶核糖核苷酸還原酶dFdCMP- -CDPCDPdFdCDPdFdCDPdFdCTPdFdCTPgemcitabine- - - -dCTPdCTPdCDPdCDP修復(fù)、填補(bǔ)校讀校讀健擇聯(lián)合紫杉類的作用機(jī)制ANTICANCER RESEARCH 28: 1245-1258 (2008) 健擇與紫杉類： 單藥治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌有活性 作用機(jī)制不同 對細(xì)胞代謝和細(xì)胞周期作用不同 毒性不疊加=聯(lián)合治療有效紫杉醇通過阻斷細(xì)胞周期中的G2/M有絲分裂期，導(dǎo)致G2/M期停滯和凋亡紫杉類有絲分裂合成有絲分裂所需的成分形成DNA合成所需的成分DNA合成G0G2SMG1GEZAR阻斷細(xì)胞周期進(jìn)展健擇誘導(dǎo)了G0

7、/G1期與S期停滯，從而發(fā)揮有絲分裂毒性作用紫杉類有絲分裂合成有絲分裂所需的成分形成DNA合成所需的成分DNA合成G0G2SMG1GEMZAR阻斷細(xì)胞周期進(jìn)展晚期MBC一線治療：GT Vs. T既往接受過一次蒽環(huán)類輔助或新輔助治療后局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌 具有至少一個在兩維上可測量的病灶 (影像學(xué)：11cm2；體檢： 22cm2)，且在原放射治療野外 KPS評分良好 足夠骨髓儲備，肝腎功能良好，血鈣水平正常 預(yù)期生存12周 既往未接受過健擇和紫杉醇治療 未接受過針對轉(zhuǎn)移病灶的化療 不包括僅有腦轉(zhuǎn)移或骨轉(zhuǎn)移患者隨機(jī)分組健擇 +紫杉醇組 (GT，n=266) 健擇1250mg/m2，靜滴 30-6

8、0分鐘，D1/8 紫杉醇175mg/m23小時的靜脈注射，D1 21天方案紫杉醇單藥組 (T，n=263) 紫杉醇175mg/m2，3小時靜脈注射，D1 21天方案 主要終點(diǎn)：總生存期 (OS) 次要終點(diǎn)： 至腫瘤進(jìn)展時間 (TTP) 無進(jìn)展生存時間 (PFS) 有效率 (RR) 反應(yīng)持續(xù)時間 不良反應(yīng)研究設(shè)計(jì)Albain KS, et al. J Clin Oncol 2008; 28(24): 3950-7. 基線特征 健擇/紫杉醇 (N=266)紫杉醇(N=263)中位年齡, 歲 (范圍) 53 (26-83) 53 (27-75)KPS 90*70.7%74.1%既往蒽環(huán)類治療*96.

9、695.8轉(zhuǎn)移部位 97.097.0內(nèi)臟轉(zhuǎn)移*72.973.0 3 轉(zhuǎn)移部位43.241.4ER +ER 未知33.132.331.928.9* Balanced for these stratification factors and others (prior hormonal therapy, PD within 6 mo of adjuvant, and study center)晚期MBC一線治療：GT Vs. TAlbain KS, et al. J Clin Oncol 2008; 28(24): 3950-7. 與紫杉醇單藥相比，健擇/紫杉醇可顯著延長患者OS晚期MBC一線治療

10、：GT Vs. TAlbain KS, et al. J Clin Oncol 2008; 28(24): 3950-7. 與紫杉醇單藥相比，健擇/紫杉醇可顯著延長患者TTP晚期MBC一線治療：GT Vs. TAlbain KS, et al. J Clin Oncol 2008; 28(24): 3950-7. 與紫杉醇單藥相比，健擇/紫杉醇可顯著延長患者ORR 健擇/紫杉醇 (N=266)紫杉醇 (N=263)CR (%)7.94.6PR (%)33.521.7ORR (%)41.426.2 95% CI (35.4, 47.3) (20.9, 31.6) p-value0.0002晚期M

11、BC一線治療：GT Vs. TAlbain KS, et al. J Clin Oncol 2008; 28(24): 3950-7. 健擇/紫杉醇: 緩解持續(xù)時間更長 健擇/紫杉醇 (N=266)紫杉醇 (N=263)有緩解的患者數(shù)11069中位緩解持續(xù)時間(m)9.898.44 95% CI (8.31, 11.73)(6.93, 10.05)Log rank test p-value0.2333HR 0.82 95% CI(0.59, 1.14)截尾 (%)15.511.6晚期MBC一線治療：GT Vs. TAlbain KS, et al. J Clin Oncol 2008; 28(

12、24): 3950-7. 內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者緩解率60%對于內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者，健擇聯(lián)合紫杉醇同樣顯著提高緩解率60% 1 , 6 * 與紫杉醇單藥相比較1. Albain KS, Nag SM, Calderillo-Ruiz G, et al. Gemcitabine plus Paclitaxel Versus Paclitaxel Monotherapy in Patients With Metastatic Brest Cancer and Prior Anthracycline Treatment. J Clin Oncol 2008; 26; 3950-3957.6. Data on fil

13、e.健擇/紫杉醇方案副反應(yīng)可控* 健擇/紫杉醇(N=261)紫杉醇 (N=260)3級4級3級4級貧血 (%)*5120中性粒細(xì)胞減少(%)*301857血小板減少 (%)*6100發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少(%)*5110輸血, 1 (患者數(shù))2810* 級血液學(xué)毒性晚期MBC一線治療：GT Vs. TAlbain KS, et al. J Clin Oncol 2008; 28(24): 3950-7. 3/4級非血液學(xué)毒性：健擇 /紫杉醇與紫杉醇無顯著差異 健擇/紫杉醇(N=261)紫杉醇(N=260)% *3級4級3級4級疲勞6110外周神經(jīng)病變5140ALT升高5010脫發(fā)134194*

14、藥物相關(guān)毒性：所有毒性發(fā)生率 5% 晚期MBC一線治療：GT Vs. TAlbain KS, et al. J Clin Oncol 2008; 28(24): 3950-7. 健擇/紫杉醇在治療后顯著改善總體生活質(zhì)量 Moinpour C et al. J Clin Oncol 2004;22(14S): 621.晚期MBC一線治療：GT Vs. T健擇/紫杉醇方案可緩解疼痛，更多的病人減少了對止痛劑的使用 Moinpour C et al. J Clin Oncol 2004;22(14S): 621.晚期MBC一線治療：GT Vs. T進(jìn)展后的治療 兩組均有約55% 的患者進(jìn)展后接受化療

15、 1-2 線治療 (36.5%健擇/紫杉醇組， 39.5%紫杉醇組) 3線治療 (16.5%健擇/紫杉醇組，17.1%紫杉醇組) 兩組化療選擇相似，除健擇外 紫杉醇單藥組有更多患者進(jìn)展后接受健擇治療 (15.5% vs 4.1)晚期MBC一線治療：GT Vs. TAlbain KS, et al. J Clin Oncol 2008; 28(24): 3950-7. GT在中國患者中得到驗(yàn)證，緩解率達(dá)到 50%Xu B, Shen Z, Jiang Z, et al. Asia Pac J Clin Oncol. 2010 Dec;6(4):320-9. 年齡18-75歲 既往蒽環(huán)類治療過的M

16、BC 1個可測量疾病 (N=60)健擇1250mg/m2, d1/8紫杉醇175mg/m2 d1q3w主要終點(diǎn)：ORR次要終點(diǎn)： PFS、OS中國數(shù)據(jù)JHST：GT一線治療中國MBC患者JHST：GT一線治療中國MBC患者健擇/紫杉醇在中國患者中得到驗(yàn)證，緩解率達(dá)到 50%Xu B, Shen Z, Jiang Z, et al. Asia Pac J Clin Oncol. 2010 Dec;6(4):320-9.研究結(jié)論 健擇聯(lián)合紫杉醇一線治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌與紫杉醇單藥比較： 顯著延長患者的總體生存期及TTP 健擇聯(lián)合紫杉醇的方案耐受性好，毒性可控 健擇聯(lián)合紫杉醇是轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線標(biāo)準(zhǔn)治療方

17、案之一晚期MBC一線治療：GT Vs. TAlbain KS, et al. J Clin Oncol 2008; 28(24): 3950-7. 2014NCCN指南推薦：GT一線治療MBCBreast Cancer. NCCN Guidelines Version 1.2014. 轉(zhuǎn)移性乳腺癌GT維持治療 KCSG-BR0702 6個周期GT一線治療后4個周期維持是安全有效2011年薈萃分析：增加化療周期可延長晚期乳腺癌患者PFS和OSPFSOSGennari A. et al. J Clin Oncol. 2011 Jun 1;29(16):2144-9. 更長的一線化療時間有顯著改善患

18、者OS，腫瘤相關(guān)死亡率降低9%（HR=0.91，P=0.046） PFS有顯著改善（HR=0.64，P18歲ECOG PS 0-2絕經(jīng)前或絕經(jīng)后乳腺癌，有可測量或不可測量的病灶，適合接受化療預(yù)計(jì)生存期 3個月既往未接受針對轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)乳腺癌的化療允許既往接受針對轉(zhuǎn)移性乳腺癌的內(nèi)分泌治療足夠肝、腎、骨髓功能儲備填寫知情同意書Park YH, et al. J Clin Oncol. 2013;31(14):1732-9.KCSG-BR0702 CONSORT流程圖入組一線 GT6N=324隨機(jī)分組患者(CR/PR/SD)N=231維持治療組N=116中止治療原因 疾病進(jìn)展：50 不良反應(yīng)：12

19、撤出試驗(yàn)：17 癌癥死亡：2 醫(yī)生決定：12觀察組N=1156周期GT的緩解率 ORR：50% DCR：78.6%CONSORT: Consolidated Standards of Reporting Trials, 報告試驗(yàn)的強(qiáng)化標(biāo)準(zhǔn)Park YH, et al. J Clin Oncol. 2013;31(14):1732-9.KCSG-BR0702患者基線特征 (1)維持組 (n=116)觀察組 (n=115)P中位年齡 (范圍)48 (30-70)47 (29-76)0.78ECOG PS 0 /1 /2 (%)50.4 /47.8 /1.749.1 /49.1 /1.70.98絕經(jīng)

20、前 /絕經(jīng)后 /未知 (%)48.3 /48.3 /3.446.1 /52.2 /1.70.64可測量病灶 (%)87.987.80.98激素受體 +* /- (%)73.3 /26.775.7 /24.30.91HER2-陽性(%)1.71.70.95轉(zhuǎn)移部位數(shù)：1 /2 / 3 (%)27.6 /31.9 /40.533.0 /38.3 /28.70.34* 激素受體+：ER陽性，和/或PR陽性Park YH, et al. J Clin Oncol. 2013;31(14):1732-9.KCSG-BR0702基線特征 (2)維持組 (n=116)觀察組 (n=115)P轉(zhuǎn)移部位 (%)

21、 遠(yuǎn)處淋巴結(jié)67.253.90.32 肺-血液轉(zhuǎn)移31.916.50.03 肺-淋巴轉(zhuǎn)移22.427.00.22 肝35.329.60.78 骨45.743.50.69 胸膜18.110.40.19 其他1.70.90.50內(nèi)臟轉(zhuǎn)移 (%)69.864.30.38既往蒽環(huán)類輔助治療 (%)57.849.60.21既往紫杉類輔助治療 (%) 36.233.00.61既往內(nèi)分泌輔助治療 (%)45.736.50.18GT化療前內(nèi)分泌姑息治療 (%)22.417.40.34Park YH, et al. J Clin Oncol. 2013;31(14):1732-9.GT一線治療后疾病控制患者繼續(xù)

22、GT維持治療可顯著延長PFS和OS (ITT)1.00.80.60.40.20.00612182430364248維持治療 (n=116)：中位12.0個月觀察 (n=115)： 中位8.3個月HR=0.7395%CI=0.55-0.97P=0.031時間 (月)生存率中位隨訪時間： 33個月1.00.80.60.40.20.0維持治療 (n=116)：中位36.8個月觀察 (n=115)： 中位28.0個月HR=0.6595%CI=0.42-0.99P=0.048時間 (月)OS0612182430364248PFSOSPark YH, et al. J Clin Oncol. 2013;3

23、1(14):1732-9.PFS亞組分析顯示：GT維持治療使特定亞組獲益更大0.52 (0.34-0.79)0.98 (0.68-1.49)0.69 (0.46-1.03)0.77 (0.52-1.15)0.50 (0.33-0.74)1.03 (0.69-1.56)0.66 (0.46-0.95)0.82 (0.50-1.35)0.70 (0.49-0.98)0.82 (0.50-1.35)0.79 (0.56-1.10)0.52 (0.30-0.90)0.86 (0.50-1.47)0.66 (0.47-0.93)0.73 (0.55-0.97)0.00.51.01.52.0HR (95%

24、CI)絕經(jīng)前 (n=109)絕經(jīng)后 (n=116)0 (n=115)1-2 (n=116) 50歲 (n=139)50歲 (n-92)CR+PR (n=143)SD (n=88)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移 (n=155)非內(nèi)臟轉(zhuǎn)移 (n=76)HR+ (n=172)HR- (n=59)1 (n=70) 2 (n=161)(n=231)絕經(jīng)狀態(tài)體力狀態(tài)年齡PG化療緩解疾病類型腫瘤亞型轉(zhuǎn)移數(shù)量總體HR維持治療組更好觀察組更好Park YH, et al. J Clin Oncol. 2013;31(14):1732-9.進(jìn)展后的全身治療維持組 (n=116)觀察組 (n=115)P 值后續(xù)化療情況 % %總數(shù)70.

25、672.10.933 2線28.424.3 3線19.923.5 4線22.624.3治療方案數(shù) (中位)220.588總化療周期數(shù)779708(T-檢驗(yàn))后續(xù)內(nèi)分泌治療情況總數(shù)42.239.10.268 2線37.030.4 3線5.27.0 4線0.01.7Park YH, et al. J Clin Oncol. 2013;31(14):1732-9.不良事件 (3級)隨機(jī)前與隨機(jī)后不良事件 (%)第1-6周期第6周期以后維持(n=116)觀察(n=115)P值維持(n=116)觀察(n=115)P值中性粒細(xì)胞減少69.067.80.5761.20.90.0001血小板減少0.00.90

26、.500.90.00.50貧血2.65.20.330.90.00.50氮質(zhì)血癥 0.00.0NS4.30.00.06AST0.00.0NS0.90.90.10ALT3.41.70.680.00.0NS發(fā)熱性中性白細(xì)胞減少0.02.60.120.00.0NS嘔吐0.01.70.250.90.90.10神經(jīng)病 (3級)3.41.70.683.41.70.682或3級神經(jīng)病變27.633.90.3042.215.70.0001毒性可耐受，容易控制Park YH, et al. J Clin Oncol. 2013;31(14):1732-9.GT維持化療的劑量強(qiáng)度得到保證維持組 (n=116)觀察組

27、(n=115)中位化療周期數(shù) (范圍)12 (6-32)6 (6-10)*紫杉醇55.2mg/m2/w55.9mg/m2/w94.7%(IQR；49.7-55.2)95.9%(IQR；53.5-55.9)健擇721.9mg/m2/w763.9mg/m2/w86.6%(IQR；645.3-721.9)91.7%(IQR；694.5-763.9)IQR：四分位距 ( 2575)* 2例患者8個周期，1例患者10個周期健擇1250mg/m2 d1,8; 紫杉醇175mg/m2 d1; q3wPark YH, et al. J Clin Oncol. 2013;31(14):1732-9.GT維持化療，無生活質(zhì)量的惡化1008060402000 371316182159 111215171923周期平均分EORTC QLQ-C30P=0.12781008060402000 371316182159 111215171923周期平均分EORTC QLQ-BR23P=0.4419維持治療觀察維持治療觀察Park YH, et al.