多發(fā)性骨髓瘤及血栓

1、多發(fā)性骨髓瘤( multiple myeloma，MM) 是一種漿細(xì)胞異常增生的惡性腫瘤。MM 患者血栓栓塞事件發(fā)生率明顯高于其他實(shí)體瘤，且血栓的發(fā)展影響患者預(yù)后及遠(yuǎn)期生存率。MM 患者血栓的形成原因除了包括疾病本身的合并癥、瘤細(xì)胞因素，相關(guān)治療藥物也是一個(gè)重要的因素。因此了解骨髓瘤患者血栓形成相關(guān)機(jī)制及預(yù)防非常重要。多發(fā)性骨髓瘤( multiple myeloma，MM) 是一種漿細(xì)胞異常增生的惡性腫瘤，以骨髓中異常漿細(xì)胞惡性增生，血清及尿液中出現(xiàn)單克隆免疫球蛋白，正常免疫球蛋白受到抑制以及溶骨病變?yōu)樘卣?。近年來，血栓性疾病每年發(fā)病率在腫瘤患者中占 0. 5% ，一般人群中占 0. 1% ，

2、腫瘤患者血栓形成的危險(xiǎn)性比正常人上升 5 倍。研究表明骨髓瘤患者血栓的發(fā)生率高達(dá) 10% 15% ，且隨著治療中新藥物的應(yīng)用，血栓發(fā)生率會(huì)進(jìn)一步升高。除了一些遺傳和獲得性因素，如凝血因子( factor ，F(xiàn)) 的 Leiden 基因突變、手術(shù)、制動(dòng)、高齡、腫瘤等血栓形成的高危因素外，MM患者血栓形成的獨(dú)特機(jī)制包括疾病本身所導(dǎo)致的高黏滯血癥、血清中某些凝血因子的改變、蛋白 C 系統(tǒng)的異常、治療相關(guān)血栓以及單核苷酸多態(tài)性等。盡管 MM 患者血栓的發(fā)生率很高，且血栓形成和發(fā)展是影響骨髓瘤患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素之一，但對(duì)其總的生存率影響不大，這與實(shí)體瘤不同。因此，了解骨髓瘤患者血栓的發(fā)生機(jī)制以及在骨髓瘤

3、患者中預(yù)防血栓的形成是必要的，尤其是在治療中聯(lián)合地塞米松的患者應(yīng)引起重視。 MM 患者血栓形成的可能機(jī)制1. 1 高黏血癥與血栓M 蛋白是漿細(xì)胞或 B 淋巴細(xì)胞單克隆惡性增生所產(chǎn)生的一種大量的異常免疫球蛋白，其本質(zhì)是一種異常免疫球蛋白或免疫球蛋白的片段。MM 患者產(chǎn)生大量的 M 蛋白與血液中紅細(xì)胞黏合成網(wǎng)絡(luò)，使血液黏度增高，因血液黏稠度增加又易發(fā)生血栓栓塞，最終出現(xiàn)高黏滯血癥的臨床表現(xiàn)，如出血、血栓形成，視力下降、突發(fā)性意識(shí)障礙或其他中樞神經(jīng)紊亂等。高黏滯血癥最多見于巨球蛋白血癥，其次為 MM，主要由 M 蛋白質(zhì)量濃度、分子形式和聚合狀態(tài)等決定，易產(chǎn)生高黏滯血癥臨床表現(xiàn)的 MM 類型依次為 I

4、g M Ig A Ig G。1. 2 凝血因子異常與血栓一些獲得性的凝血因子異常，如組織因子( tissue factor，TF) 、凝血因子( coagulation factor ，F(xiàn)) 、血管性血友病因子( von Willebrand factor，v WF) 的改變已經(jīng)被確定與 MM 患者血液的高凝狀態(tài)有關(guān)。TF 可同時(shí)激活凝血因子 和 ，啟動(dòng)內(nèi)外源性兩種凝血酶聯(lián)放大反應(yīng)，在血栓形成過程中起著重要作用。Shimizu 等提出 MM 患者表達(dá)較高質(zhì)量濃度的 TF。另外，血細(xì)胞、單核細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞等在活化或凋亡時(shí)從細(xì)胞膜上脫落的質(zhì)膜片段，即微粒( micro-partical，MP) 也

5、與 MM 患者易合并血栓相關(guān)。在生理?xiàng)l件下，MP 的釋放是止血的作用，但若 MP 釋放超過一定量時(shí)，則可能形成血栓。根據(jù)微粒的細(xì)胞來源，微 粒 可 分 為 血 小 板 微 粒 ( platelet microparticles，PMPs) 、粒細(xì)胞微粒、紅細(xì)胞微粒及淋巴細(xì)胞微粒等。在各種不同細(xì)胞釋放的微粒中，能夠表達(dá) TF 的微粒，即組織因子微粒( micropartical-tissue factor，MP-TF)的促凝活性最高。有報(bào)道證實(shí)，MM 患者的 MP-TF在血漿中是高表達(dá)的。凝血因子是參與血液凝固過程的蛋白質(zhì)組分，在血管內(nèi)皮損傷引起出血時(shí)被激活，介導(dǎo)血小板的黏附作用而發(fā)揮凝血功能。

6、v WF 是一種重要的血漿成分，可以與血小板膜糖蛋白( glycoprotein，GP) Ib-復(fù)合物及內(nèi)皮下膠原結(jié)合，介導(dǎo)血小板在血管損傷部位的黏附; 也可與因子結(jié)合，作為載體具有穩(wěn)定因子的作用。此外，v WF 還能結(jié)合 GPb-a，參與血小板的聚集過程。在內(nèi)皮細(xì)胞受刺激或損傷，以及機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，血漿 v WF 及 F質(zhì)量濃度升高。Auwerda 等的一項(xiàng) 135 例大樣本的研究證明在確診的 MM 患者中，F(xiàn)與 v WF 的質(zhì)量濃度均顯著升高，且與疾病的狀態(tài)有關(guān)。1. 3 蛋白 C 系統(tǒng)異常與血栓蛋白 C 系統(tǒng)是具有抗凝作用的血漿蛋白系統(tǒng)，包括蛋白 C( protein C，PC) ，

7、蛋白 S( protein S，PS) ，血栓調(diào)節(jié)蛋白( thrombomodulin，TM) ，活化的蛋白 C 抑制物( activated protein C inhibitor，APCI) 。PC 和 PS 都是依賴維生素 K 的抗凝蛋白，PC 以酶原形式存在于血漿中。PS 是 PC 的輔因子，可放大激活 PC 作 用，在 骨 髓 增 生 性 腫 瘤 ( myeloproliferative，MPN) 患者中活化蛋白 C( activated protein C，APC) 敏感比值( activated protein C sensitivity ratio，APCsr) 與PS 呈正相

8、關(guān)( r = 0. 279，P = 0. 037)。APC 通過滅活F和 F、抑制 Fa 與血小板結(jié)合以及增強(qiáng)纖維蛋白的溶解 3 條途徑發(fā)揮抗凝作用。當(dāng)發(fā)生活化的蛋白 C抵抗( activated protein C resistance，APC-) 或 PS 異常時(shí)，其正常的抗凝機(jī)制就會(huì)受到影響，最終可能導(dǎo)致血栓形成。1997 年就有報(bào)道顯示在實(shí)體瘤患者中APC- 的發(fā)生率很高，且在并發(fā)靜脈血栓栓塞( venousthromboembolism，VTE) 的腫瘤患者較沒有發(fā)生 VTE 組更容易出現(xiàn) APC-。近年來，有文獻(xiàn)顯示 APC- 在 MM 患者血清中的質(zhì)量濃度也較高。TM 是一種廣泛

9、存在于內(nèi)皮細(xì)胞表面的跨膜糖蛋白，是啟動(dòng) PC 抗凝途徑中重要的輔助因子，通過與凝血酶結(jié)合成 TM-凝血酶復(fù)合物參與機(jī)體抗凝和纖溶，是一項(xiàng)較穩(wěn) 定的反映血 管內(nèi)皮損 傷的敏感指 標(biāo)。Petropoulou 等的實(shí)驗(yàn)研究，在 MM 患者血漿中 TM的質(zhì)量濃度高于正常人，且沙利度胺組、地塞米松組治療的患者血漿 TM 質(zhì)量濃度更高。由此可以推斷，TM 質(zhì)量濃度的增加可能與藥物或疾病本身造成的內(nèi)皮損傷有關(guān)。此外，一種分子結(jié)構(gòu)類似 F、F、F的維生素K 依賴的蛋白，即蛋白 Z( protein Z，PZ) 在 MM 患者血漿中的表達(dá)較正常人低。PZ 可以通過結(jié)合磷脂表面的蛋白酶抑制物達(dá)到滅活 Fa 的作用

10、，因此低 PZ可能引起 MM 患者發(fā)生血栓。1. 4 治療相關(guān)的血栓形成機(jī)制近年來，臨床研究證實(shí)，新的抗腫瘤藥物沙利度胺、雷那度胺、硼替佐米可明顯提高 MM 患者治療反應(yīng)率，聯(lián)合地塞米松使用，會(huì)進(jìn)一步增強(qiáng)其破壞骨髓瘤細(xì)胞的作用。但血栓事件的發(fā)生已被視為這些方案最嚴(yán)重的合并癥之一。沙利度胺作為一種免疫調(diào)節(jié)劑，通過抑制血管的生成來誘導(dǎo) MM 細(xì)胞凋亡或抑制其生長(zhǎng)，在其發(fā)揮抗血管新生的同時(shí)可使 -干擾素( interferon-，INF-)和白介素 2( interleukin-2，IL-2) 質(zhì)量濃度升高，而前者可使血管內(nèi)皮的血栓形成活性增高。一項(xiàng) Meta分析結(jié)果表明，沙利度胺、地塞米松及兩者聯(lián)

11、合增加 VTE 的風(fēng)險(xiǎn)分別為 2. 6、2. 8 及 8. 0 倍。雷那度胺是一種類似沙利度胺的免疫調(diào)節(jié)劑。它通過調(diào)節(jié)分泌 IL-2、IL-6、INF- 的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子 1( suppressors of cytokine signaling 1，SCOS1) 的表達(dá)，以及使骨髓微環(huán)境中已經(jīng)失調(diào)的核因子 B受體活化因子配體 ( receptor activator for nuclear fac-tor- B ligand，ANKL) 與骨保護(hù)素 ( osteoprotegerin，OPA) 的比例恢復(fù)正常和抑制 MM 患者細(xì)胞中的黏附分子，如整合素 8( integrin alpha

12、-8，ITG-8) 、細(xì)胞黏附分子 2( intercellular adhesion molecule 2，ICAM2) 的表達(dá)發(fā)揮作用這或許是 MM 患者單獨(dú)使用雷那度胺時(shí)血栓的發(fā)生率較低的原因。一項(xiàng)對(duì)于難治/復(fù)發(fā) MM 患者的多中心研究顯示單用雷那度胺的血栓事件發(fā)生率為 4. 5% ，而當(dāng)其聯(lián)合地塞米松時(shí)血栓事件發(fā)生率會(huì)明顯上升，原因可能是由于藥物間相互作用，或藥物對(duì)骨髓瘤細(xì)胞的聚集作用以及對(duì)靜脈血管內(nèi)皮的作用，使血栓形成增加。硼替佐米作為一種蛋白酶體抑制劑用于 MM 患者，目前的報(bào)道顯示，其血栓事件的發(fā)生率是較低，硼替佐米 VTE 的發(fā)生率 5% 。一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究表明 PSMC1 基因缺

13、陷的小鼠的巨核細(xì)胞在體外培養(yǎng)后不能產(chǎn)生血小板。Nayak 等在小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)正常小鼠的頸動(dòng)脈受到光化學(xué)刺激后，硼替佐米可延長(zhǎng)其形成血栓的時(shí)間，且可以使多種細(xì)胞表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子 Kruppel 樣因子( Kruppel-like factor2，KLF-2) 增加，從而來延長(zhǎng)血栓形成的時(shí)間。這些研究解釋了應(yīng)用硼替佐米 VTE 發(fā)生率較低的可能原因。1. 5 其他血栓形成的可能機(jī)制纖溶和抗纖溶系統(tǒng)異常也可能導(dǎo)致血栓的發(fā)生。研究顯示 MM 患者血漿中 IL-6、C 反應(yīng)蛋白( C re-action protein，CP ) 和 纖 溶 酶 原 激 活 物 抑 制 物 1( plasminogen

14、 activator inhibitor 1，PAI-1) 以及凝血酶激活的纖溶抑制物( thrombin-activatable fibrinolysis in-hibitor，TAFI) 質(zhì)量濃度明顯升高。Balcik 等發(fā)現(xiàn)新確診的 MM 患者血漿中 TAFI 質(zhì)量濃度與血清白蛋白和血紅蛋白質(zhì)量濃度呈負(fù)相關(guān)，與 2 微球蛋白質(zhì)量濃度和疾病的分期呈正相關(guān)。單核苷酸多態(tài)性( single nucleotide polymorphisms，SNP) 也可以影響凝血功能，Dir 等發(fā)現(xiàn) MM 患者中攜帶血管內(nèi)皮細(xì)胞C 受體 ( endothelial protein C receptor，EPC ) 4678G / C基因的血栓發(fā)生率降低。MM 患者并發(fā)血栓的防治MM 患者容易合并血栓，尤其當(dāng)沙利度胺或雷利度胺聯(lián)合地塞米松或蒽環(huán)類藥物治療后，血栓形成風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。因此能夠準(zhǔn)確評(píng)估 MM 患者血栓形成的危險(xiǎn)因素，及時(shí)予以抗凝從而預(yù)防血栓形成顯得尤為重要。目前臨床上應(yīng)用比較廣泛的有阿司匹林、低相對(duì)分子質(zhì)量肝素、華法林等。一項(xiàng) 659 例以沙利度胺為治療基礎(chǔ)的 MM 患者的研究顯示，除老年人外，使用阿司匹林、華法林或低分子肝素，對(duì)減少嚴(yán)重的血栓栓塞事件的發(fā)生、急性心肌梗死和猝死的發(fā)生率沒有明顯差異; 在老年組，華法林的效果較低分子肝素差。目前對(duì)抗凝藥物選