上市前藥物臨床安全性評價(jià)與風(fēng)險(xiǎn)評估(四)--臨床試驗(yàn)安全性數(shù)據(jù)的管理及評價(jià)

1、發(fā)布日期 20071130 欄目 化藥藥物評價(jià)>>臨床安全性和有效性評價(jià) 標(biāo)題 上市前藥物臨床安全性評價(jià)與風(fēng)險(xiǎn)評估（四）-臨床試驗(yàn)安全性數(shù)據(jù)的管理及評價(jià) 作者 楊煥 部門 正文內(nèi)容 審評五部  楊煥摘要：風(fēng)險(xiǎn)評估即患者獲益與風(fēng)險(xiǎn)比最大化的管理思路應(yīng)貫穿于藥物的整個(gè)生命周期。任何一個(gè)新藥的風(fēng)險(xiǎn)評估都涉及到數(shù)量和質(zhì)量兩個(gè)方面，數(shù)量是指安全性數(shù)據(jù)庫的規(guī)模；質(zhì)量是指臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施、結(jié)果分析全過程的質(zhì)量，在安全性方面具體是指對于藥物不良反應(yīng)報(bào)告、歸類、判斷、分析總結(jié)的質(zhì)量。本系列文章從技術(shù)評價(jià)角度，在分析了解國內(nèi)外藥物不良反應(yīng)監(jiān)測的歷史與發(fā)展的基礎(chǔ)上，對上市前安全性數(shù)據(jù)庫的規(guī)模

2、大小和如何保證安全性數(shù)據(jù)庫的質(zhì)量方面問題進(jìn)行了探討，同時(shí)也參考和介紹了國外發(fā)達(dá)國家最新的風(fēng)險(xiǎn)評估和風(fēng)險(xiǎn)控制理念，其目的是為臨床試驗(yàn)的研究者和注冊申請人提供參考和建議。      在新藥注冊和藥物臨床試驗(yàn)中，除關(guān)注有效性支持依據(jù)外，還需根據(jù)藥物上市前臨床不良反應(yīng)/不良事件（ADR/ AE）的監(jiān)測與評價(jià)的特點(diǎn)，通過對其安全性數(shù)據(jù)的管理、報(bào)告、分析、總結(jié)及評價(jià)才能充分體現(xiàn)新藥特征，保證新藥臨床試驗(yàn)質(zhì)量。一、上市前臨床藥物不良反應(yīng)監(jiān)測與評價(jià)的特點(diǎn)      上市前的臨床試驗(yàn)是對藥物的有效性、安全性進(jìn)行科

3、學(xué)的評價(jià),是新藥開發(fā)的重要環(huán)節(jié),為國家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)其生產(chǎn)上市提供依據(jù)。藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范( GCP) 是指導(dǎo)和規(guī)范藥物臨床試驗(yàn)過程的法規(guī)化文件,可以有效地保證臨床試驗(yàn)結(jié)果的科學(xué)可靠,保護(hù)受試者的權(quán)益和安全。上市前藥物臨床試驗(yàn)中的安全性評價(jià)作為關(guān)鍵環(huán)節(jié),必須遵循GCP的要求。1GCP中的有關(guān)安全性評價(jià)的要求      GCP中的臨床試驗(yàn)方案、研究者職責(zé)、申辦者職責(zé)、監(jiān)查員的職責(zé)、記錄與報(bào)告等章節(jié)都包含對安全性數(shù)據(jù)收集和管理（即藥物不良反應(yīng)監(jiān)測）的具體要求，可見對藥物安全性評價(jià)的要求貫穿整個(gè)GCP的實(shí)施中。2.藥物上市前不良反應(yīng)監(jiān)測的特點(diǎn)

4、      (1)在新藥臨床試驗(yàn)期間,用藥單一,并用于特定目標(biāo)人群和針對唯一的適應(yīng)證,對于出現(xiàn)的不良事件較好歸因。      (2)藥物不良反應(yīng)定義有所不同。上市前臨床研究中,由于在研的試驗(yàn)藥物的用藥劑量,療效等均未完全確定,因此任何劑量下出現(xiàn)的與藥物有關(guān)的、有害的且非期望的反應(yīng)都應(yīng)當(dāng)視為藥物不良反應(yīng),這與上市后的藥物不良反應(yīng)的定義(WHO) 有一定差異。      (3) 上市前ADR/AE 報(bào)告均來自有目的、明確的前瞻性臨床研究,這使得ADR

5、/AE 關(guān)聯(lián)性評價(jià)較上市后易于判斷。      (4) 上市前臨床研究樣本量相對較小,患者受試范圍較窄,觀察時(shí)期有限,因此一些發(fā)生率較低或遲發(fā)的不良反應(yīng)難以觀察到。      (5) 上市前臨床試驗(yàn)中更強(qiáng)調(diào)對個(gè)例嚴(yán)重且非預(yù)期不良反應(yīng)的快速報(bào)告和評價(jià)。二、安全性數(shù)據(jù)的管理和報(bào)告      對于新藥開發(fā)，在全球范圍內(nèi)采取一定的措施規(guī)范藥物臨床過程中所收集的各種安全性資料是非常重要和必要的，采用統(tǒng)一的定義和命名、統(tǒng)一的方法，是在這一領(lǐng)域建立統(tǒng)一GCP標(biāo)

6、準(zhǔn)的基礎(chǔ)和保證。ICH通過CIOMS-1和CIOMS-2工作組對上市后的藥品加速報(bào)告和定期更新安全報(bào)告進(jìn)行總結(jié)，1994年就發(fā)布了ICH E2A藥品注冊的國際技術(shù)要求，這些技術(shù)要求適用于新藥在研發(fā)中不同階段，在不同國家上市前的安全性資料的管理、報(bào)告和評價(jià)，并且上市前和上市后的臨床安全性信息是彼此緊密相關(guān)的。（一）臨床安全性的術(shù)語和定義      基本術(shù)語涉及到上市前不良反應(yīng)監(jiān)測中經(jīng)常使用的一些重要概念，以下分別介紹ICH、GCP和WHO的定義，建議在上市前臨床試驗(yàn)中盡量使用ICH的定義。1. 基本術(shù)語   

7、0;  1） 不良事件（AE, Adverse Event/ Adverse Experience）ICH: AE指的是發(fā)生在藥物臨床研究受試者或患者中的任何醫(yī)療不利事件。它并不一定同藥物治療有因果關(guān)系。因此不良事件可以是一種不良的和未預(yù)期的體征(例如包括實(shí)驗(yàn)室檢查異常等)、癥狀或與藥物使用中有時(shí)間相關(guān)性的疾病，不考慮是否同藥物有因果關(guān)系。GCP: AE指的是患者或臨床試驗(yàn)受試者接受一種藥物后出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件,但并不一定與治療有因果關(guān)系。      WHO: AE指的是在藥物治療過程中發(fā)生的任何意外的有害反應(yīng),其與用藥間的

8、必然因果關(guān)系尚待確定。      2） 藥物不良反應(yīng)(ADR，Adverse Drug Reaction)ICH: ADR指的是在新藥批準(zhǔn)前或新適應(yīng)癥獲準(zhǔn)之前的臨床研究中，尤其在治療劑量未確定時(shí)，用藥后發(fā)生與劑量相關(guān)的任何有害的而未預(yù)期的藥物反應(yīng)（非期望的反應(yīng)）都視為藥物不良反應(yīng)。      GCP: ADR指的是在按規(guī)定劑量正常應(yīng)用藥品的過程中產(chǎn)生的有害而非所期望的、與藥品應(yīng)用有因果關(guān)系的反應(yīng)。      WHO: ADR指的是合格的

9、藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或者意外的有害反應(yīng)。ICH所述的“藥物反應(yīng)（responses to a medicinal products）”一詞指的是所研究藥物與不良事件存在至少可能相關(guān)（不能排除相關(guān)性）。      對于已上市的藥品，上市后ADR的定義已被廣泛接受，并已在1972年WHO技術(shù)報(bào)告中描述如下：在人體上使用正常劑量來預(yù)防、診斷、治療疾病或改善生理功能時(shí)出現(xiàn)的有害和未預(yù)期的藥品反應(yīng)。      過去經(jīng)常使用“副作用（side effect）”一詞來描述藥物的有害作用，

10、也包括其有利作用，目前這一詞已建議不再使用，特別是不能看成是不良事件或不良反應(yīng)的同義詞。      3）未預(yù)期的藥物不良反應(yīng)（Unexpected Adverse Drug Reaction）      ICH: 未預(yù)期的藥物不良反應(yīng)指的是不良反應(yīng)的性質(zhì)和嚴(yán)重程度同藥物已有的信息不一致(比如未獲批準(zhǔn)的藥物研究者手冊)，即與資料記載不符,以前未觀察到或者根據(jù)藥物藥理學(xué)特性預(yù)料不到的不良反應(yīng)。2.嚴(yán)重的不良事件/不良反應(yīng)（Serious Adverse Event / Adverse Drug Re

11、action）      ICH: SAE/SDR指的是在臨床研究過程中，發(fā)生非常顯著的藥物不良反應(yīng)可以足以導(dǎo)致藥物研發(fā)中的重大改變（如在劑量、人群、需要監(jiān)測、知情同意等方面的改變)，這類危及生命或功能的嚴(yán)重不良反應(yīng)必須立即向管理當(dāng)局匯報(bào)。      GCP : SAE/SDR 指的是臨床試驗(yàn)過程中發(fā)生的需住院治療、延長住院時(shí)間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、導(dǎo)致先天畸形等事件。WHO : SAE/SDR 指與死亡、需住院診治、延長住院時(shí)間、持久或顯著性殘疾或失能、威脅生命等相關(guān)聯(lián)的事件。

12、      ICH在臨床安全性數(shù)據(jù)管理：加速報(bào)告的定義及標(biāo)準(zhǔn)注冊技術(shù)要求中明確嚴(yán)重不良反應(yīng)是在任何劑量下發(fā)生的任何以下未預(yù)期的醫(yī)學(xué)事件:導(dǎo)致死亡、危及生命、導(dǎo)致患者住院或延長住院時(shí)間、造成永久性的或顯著性的殘廢或功能喪失、先天性畸形或出生缺陷。新藥的臨床試驗(yàn)中必須運(yùn)用醫(yī)學(xué)和科學(xué)的判斷決定是否對其它情況加速報(bào)告，如重要的醫(yī)學(xué)事件可能不會(huì)立即危及生命、死亡或住院，但如需要采取醫(yī)療措施來預(yù)防發(fā)生如上之一的情況，通常也被視為是嚴(yán)重的不良事件/不良反應(yīng)。3. 預(yù)期的藥物不良反應(yīng)（Expectedness of an Adverse Drug Reacti

13、on）      預(yù)期的藥物不良反應(yīng)是相對于未預(yù)期的藥物不良反應(yīng)的概念。建立標(biāo)準(zhǔn)來定義“未預(yù)期”或“預(yù)期”，目的是使申請人和研究者意識(shí)到有關(guān)嚴(yán)重的、新的（未預(yù)期的）不良反應(yīng)。因此，必須有特殊的醫(yī)學(xué)或管理的標(biāo)準(zhǔn)來定義不良反應(yīng)，或者由它的嚴(yán)重性及提示的顯著、未預(yù)期的信息進(jìn)行定義，以決定和判斷藥物不良反應(yīng)是否需要加速報(bào)告。（二）記錄內(nèi)容和報(bào)告方式的標(biāo)準(zhǔn)化      上市前臨床試驗(yàn)中需要每個(gè)研究者在試驗(yàn)各階段仔細(xì)觀察與詳細(xì)記錄試驗(yàn)期間出現(xiàn)的不良事件,如果懷疑與藥物有關(guān)(ADR) ,并且是嚴(yán)重威脅生命和功

14、能的嚴(yán)重不良反應(yīng),必須迅速向相關(guān)管理部門報(bào)告。      任何臨床試驗(yàn)開始前申請人和研究者應(yīng)制定本次臨床試驗(yàn)中關(guān)于不良事件的記錄和嚴(yán)重不良事件報(bào)告的標(biāo)準(zhǔn)操作程序(SOP) 。其中至少應(yīng)包括:有關(guān)術(shù)語定義(如AE、SAE/SDR、ADR、非預(yù)期藥物不良反應(yīng)等) ,不良事件的記錄要求和快速報(bào)告的標(biāo)準(zhǔn)。      在臨床試驗(yàn)中,研究者發(fā)現(xiàn)任何1例不良事件后,不管是否與試驗(yàn)用藥有關(guān),均應(yīng)在原始記錄中記錄并轉(zhuǎn)抄至病例報(bào)告中。不良事件記錄應(yīng)包括: (1) 不良事件所有相關(guān)癥狀的描述; (2) 不良

15、事件發(fā)生的時(shí)間和持續(xù)時(shí)間;(3) 不良事件的嚴(yán)重程度及發(fā)作頻度; (4) 因不良事件所做的檢查和治療; (5) 研究者判斷不良事件是否與試驗(yàn)藥物有關(guān)。      不良事件應(yīng)予追蹤觀察其隨訪的情況、不良事件的變化情況等,并應(yīng)記錄在原始文檔中,包括實(shí)驗(yàn)室檢查 (如X線檢查、心電圖等) 和檢驗(yàn)結(jié)果報(bào)告單。1.上市前臨床試驗(yàn)中ADR/AE 快速報(bào)告的范圍和時(shí)限      在臨床試驗(yàn)中,研究者發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的非預(yù)期不良事件時(shí),應(yīng)進(jìn)行快速報(bào)告?？焖賵?bào)告的范疇和時(shí)限各個(gè)國家的要求不完全一樣。  

16、    （1） 快速報(bào)告的范圍      大多數(shù)國家規(guī)定快速報(bào)告的范圍: (1) 單例嚴(yán)重非預(yù)期藥物不良事件/不良反應(yīng)。(2) 嚴(yán)重的預(yù)期藥物不良反應(yīng)發(fā)生率增加,被認(rèn)為具有重要的臨床意義; (3) 對患者有重要危害,如藥物用于治療威脅生命的疾病時(shí)缺乏療效; (4) 近期完成的動(dòng)物試驗(yàn)中安全性研究有重要發(fā)現(xiàn)的。      （2）快速報(bào)告的時(shí)限      ICH 要求研發(fā)中的新藥發(fā)生致命的或危及生命的非預(yù)期藥物不良反應(yīng),

17、申請人在首次獲悉報(bào)告病例后應(yīng)盡快告知管理部門(如通過電話、傳真或書面材料) ,最遲不超過7日,繼后8日內(nèi)作出盡可能完整的報(bào)告。對于研發(fā)中和上市后藥物發(fā)生非致命或不危及生命的其它嚴(yán)重的非預(yù)期不良事件,應(yīng)在申請人首次獲悉后15日內(nèi)完成。美國、歐盟與ICH要求基本一致,日本不完全與ICH的要求相同。我國規(guī)定，在臨床研究中,遇有嚴(yán)重不良事件/不良反應(yīng),研究者必須在24 小時(shí)內(nèi)報(bào)告SFDA,并同時(shí)報(bào)告注冊申請人和倫理委員會(huì)。2.上市前臨床試驗(yàn)中符合快速報(bào)告的內(nèi)容      ICH要求報(bào)告的內(nèi)容應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)化，任何一個(gè)符合快速報(bào)告的ADR/AE ,在進(jìn)行快速報(bào)告

18、時(shí),其內(nèi)容（最低標(biāo)準(zhǔn)）必須滿足以下基本要求:(1)患者信息; (2) 可疑藥物名稱; (3) 報(bào)告來源;(4) 嚴(yán)重且非預(yù)期事件或結(jié)果; (5) 因果關(guān)系初步評價(jià)。只要報(bào)告人掌握了上述基本事實(shí)就可以向管理部門報(bào)告。然后報(bào)告人可進(jìn)一步收集其它資料,后續(xù)上報(bào)詳細(xì)內(nèi)容, CIOMSI英文表格已成為被廣泛接受的標(biāo)準(zhǔn)報(bào)告形式。標(biāo)準(zhǔn)化的報(bào)告中包括患者詳細(xì)資料、可疑藥物的相關(guān)資料、合并用藥的信息、可疑藥物不良反應(yīng)的詳細(xì)情況以及不良事件(懷疑的藥物不良反應(yīng))、 報(bào)告人信息、申辦者和管理信息等。（三）研發(fā)階段安全性更新報(bào)告（DSUR）和藥物警戒前瞻計(jì)劃1研發(fā)階段安全性更新報(bào)告（DSUR）  

19、    2007年10月在日本橫濱ICH提出臨床研究中藥物警戒方面新的議題，使用 CIOMS VII中的概念和提議，即將研發(fā)階段安全性信息更新報(bào)告（DSUR）作為ICH E2F注冊的國際技術(shù)要求，申請人向藥監(jiān)部門保證對藥物臨床研究進(jìn)行安全性監(jiān)測，并提供簡明的安全性文件，與上市后的定期安全性更新報(bào)告（PSUR）相似，對所有臨床研究或藥物、疫苗及生物制品研發(fā)項(xiàng)目相關(guān)的安全性信息出具年度總結(jié)和報(bào)告。      一份DSUR針對全球所有的藥監(jiān)部門，同時(shí)提交倫理委員會(huì)（EC），安全性數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會(huì)（DSMB），臨床研究年度安全性報(bào)告對所有與藥物安全性相關(guān)的新發(fā)現(xiàn)進(jìn)行簡明分析和獲益/風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)，并抽提研發(fā)中新藥重要的安全性信息。DSUR的安全性信息主要來源于相關(guān)的非臨床研究發(fā)現(xiàn)、申請人已完成或正在進(jìn)行的臨床干預(yù)性研究和從該產(chǎn)品臨床研究所有參與者（如研發(fā)伙伴）收到的信息等。DSUR的主要目標(biāo)：      1）檢查研究期間所報(bào)告的安全性信息是否與先前已知的信息相吻合；      2）描述可能影響臨床研究或項(xiàng)目進(jìn)展的新的安全性