溶出度方法的建立與驗證

1、溶出度方法的建立與驗證溶儀物理尺寸及材質(zhì)耍求 依據(jù)中國藥典2015版四部 轉(zhuǎn)籃：包含籃體、籃軸，材質(zhì):不銹鋼或其他惰性材料：萬孔一網(wǎng)絲徑0.28mm±0.03mm：網(wǎng).0.4mm±0.04mm（相巧丁40目）；傳籃內(nèi)徑20.2mm±1.0mm：籃釉9.75±0.35mm,轉(zhuǎn)籃蓋I：通/1孔2.0±0.5mm 溶小杯:硬質(zhì)玻璃或惰性材料;底部半球形,1000ml,內(nèi)徑102±4mm,囤柱體部分內(nèi)徑最大值叮最小值之差不超過0.5mm：高度185±20mm,溶出杯上蓋子有適宜的空，中心孔裝籃軸,其余孔取樣或測溫度用洛出儀物理尺寸及

2、材質(zhì)要求 架:攪拌槳下端及槳葉部分可涂適當(dāng)?shù)亩栊圆牧希≒TFE）：槳桿對稱度：左側(cè)槳葉和行側(cè)架葉尺寸相差不超過0.5mm,攪拌槳旋轉(zhuǎn)時，左右槳葉的兩個遠端擺動幅度不得超過0.5mm 小杯法（第三法）槳桿上部直徑9.75±O.35mm：槳桿下部直彳仝6±0.2mm,溶出林250ml，內(nèi)汴62±3mm,高度126±6mm 第四法：槳碟法攪拌槳、溶出杯同第二法，增加一套網(wǎng)碟裝置 第五法:轉(zhuǎn)簡法溶出杯同第、第二法，攪拌槳用轉(zhuǎn)筒代捽。架及轉(zhuǎn)筒均由不銹鋼制備。溶出儀物理尺寸及材質(zhì)要求 沉降藍金屬絲（用于防止膠囊的漂浮）：耐酸、耐腐蝕藥物溶出度儀機械驗證藥物溶;11度

3、儀機械驗i【E指導(dǎo)原則2016年78號文僅限于第一法和第二法裝置的驗證驗證項目工具驗證方法技術(shù)要求外觀II測目測杯體光滑,無凹陷或凸起,無劃痕、裂痕、戲渣等缺陷?；@體無銹蝕,無網(wǎng)眼堵塞或網(wǎng)線伸出,無網(wǎng)眼或籃體變形等現(xiàn)豪1籃（槳）軸上銹蝕，槳而涂層（Teflon或其他涂層）光滑、無脫落。藥物溶出度儀機械驗證驗證項目工具會證方法技術(shù)要求水平度水：能加字儀功字儀數(shù)T-衫數(shù)度卸卜所有籃（槳）軸，關(guān)閉水浴。將數(shù)字水平儀放在溶出杯的水平面板1.景，記錄數(shù)值1;再從與之垂更方向的水平而板上測量,記錄數(shù)值2川調(diào)1溶出化底血的螺絲改善溶出收儀的水平度.兩次測量的數(shù)值均不得超出05°籃1軸垂直度水；能用

4、字儀功字儀數(shù)丫名數(shù)度裝上籃時將數(shù)字水平儀緊明籃（槳）軸的側(cè)而測量垂直度記錄算1:II.、'曰（，軸旋轉(zhuǎn)90測量垂直度，記錄數(shù)值2。兩次測量的數(shù)值均不得超出90.0±0.5°藥物溶出度儀機械驗肝驗證項目工具驗證方法技術(shù)要求出叮為同度溶杯籃1釉軸仃分衣：中心度4規(guī)：k他測距儀在消出杯II柱體內(nèi)的籃便MI-.卜各取個點.以籃（槳）軸為中1,1,出杯內(nèi)喉距離的變化，火枝征溶出-11|.Ill個測：.1M；上狷杯上緣男小測量點位于得出杯1耳柱體內(nèi)靠近籃（槳葉）上力"每個港出杯在2個點測的最大值與最小值之勺不得超出2.0mmcIff垂度溶杯直數(shù)字水平儀：多功詼數(shù)字加度

5、儀將數(shù)字水平儀槃貼溶出杯內(nèi)壁（避他觸及溶出杯底部圓弧部分）測量垂直度3記錄數(shù)值1；再將比水平儀沿內(nèi)51、90:則H，汜錄數(shù)值2.每個溶出杯兩次測昂的數(shù)值勺不得超出90.0±1.0通過r垂直度與同鞘皿證的籃，事削酒出杯，籌ih的位置對應(yīng),不可隨意安裝藥物溶出度儀機械驗證驗證項目工具驗證方法技術(shù)要求籃<軸動小表將籃頂部（弟葉）卜）20mm的位月卜'一，卜1人1州血按住院特按通MK（槳TillVk50rminlMi：,；./J：15s.i.j.'.IlI：的最大值與最小值之每根籃（槳）軸測量的最大宿與最小值之酉不得超出i.qmm籃擺動分百表在籃卜緣處測吊:?；@軸以每分

6、鐘50轉(zhuǎn)施轉(zhuǎn)時S把1tU5秒，每個籃測量的最大值與最小值之差不得超出1.0mm最大值與最小II.一柏出1.0mm通過了擺動驗證的籃應(yīng)編號,在進行溶出度試驗時，應(yīng)將各籃放在原已通過驗證的位置上，保持q固定裝置的相對位置不變。藥物溶出度儀機械驗證驗證項目工具驗證方法技術(shù)要求濰度一籃深內(nèi)溝槽游標(biāo)卡尺;設(shè)計好的深度計測審每個溶出杵內(nèi)籃（槳）1.-1;（；這個侍次都是操作r的25mm+2mm籃（槳】軸轉(zhuǎn)速轉(zhuǎn)速計用轉(zhuǎn)速計進行測盤,將籃（槳）軸的轉(zhuǎn)速設(shè)定在50（100）rmin-lt連續(xù)記錄60s50(100)±4%nVuvii!<溫度計待溫度憫定后,測定各溶出杯內(nèi)溶出介質(zhì)的溫度。(37&#

7、177;0.5)ac藥物溶出度儀機械驗證驗證項目工具驗證方法技術(shù)要求振動振動儀后動旋轉(zhuǎn)按鈕，使籃（槳）袖分別以50、100.200rmin-1轉(zhuǎn)，.用量溶出杯的水平面板上在X、Y和Z二個方向的振動情極記錄振動儀顯不的速度、加速度、位移和對應(yīng)的頻率數(shù)值Q華代裝置應(yīng)保持平設(shè),均不應(yīng)產(chǎn)生明樁的晃動或振動（包括所處的環(huán)境）藥物溶出度儀機械驗證溶出儀機械驗證參數(shù)列表驗證參數(shù)測量點技術(shù)要求溶出度儀水平度溶匕度儀水平面板，在兩個立宣弓閆分別汨量<0.5*籥（槳）軸垂直度緊貼籃（蔡）軸，在夾角為90的兩個方向分別測至90.0010.50溶出杯垂直度緊貼行壁，在夾侑為90的兩個方向分別測量9O.OA

8、77;l.O0溶出杯與盛（茶）軸上都測成點：靠近溶出杯上綠S2Qmm同郁度卜部測量點：靠近籃（槳葉）上方（圓柱依部分）簽一Q軸擺動唐（蕓葉）上方約20mm曲擺動籃底部邊繚sl.Omm籃（槳深度籃（槳）下終年杯底部2512mm線XQ軸轉(zhuǎn)速籃（槳）軸14%溶出杯內(nèi)溫度J溶出杯內(nèi)37c±0.5C藥物溶出度儀機械驗證常見驗證工具，百分表、杠桿百分表專用百分表卡尺-涌定轉(zhuǎn)桿到杯壁的距離藥物溶出度儀機械驗證常見驗證工具特殊游標(biāo)卡尺，或其他具測定籃底或槳底到杯的距離振動儀一可進行三維方向測定，測定振動的位移、加速特性與頻率藥物溶出度儀機械驗證常見驗證工具成套商品器具國外藥物溶出度儀機械驗證成套商品

9、器具常見驗證工具國產(chǎn)天大天發(fā)科技有限公司成套驗證器具普及型：約1萬元數(shù)字WiFi網(wǎng)絡(luò)型：約9萬元溶出儀機械驗證記錄表籃法（供參考）日期記錄員，+,溶出.度儀.生產(chǎn)荷一二韁號不外號.登如3叭,工工耳叫電方保Q技術(shù)要取2結(jié)果“灌出度儀水平如a幃幅角伐於立南出度快的水平面板上，衣兩個算方向上及懂,65、1.2.。望檢“如a為占然柏，在吳角為W的兩個方向分別測量90.bx0.5"軸是否垂亙：（YN）.軸115H1：色!52：.軸2位用1：一位流入_'軸3位*1：._位圖?：軸4位X1：._位貴2：_,1281：_位圖2：_-軸6位片1:_位苣2:_小占杯壁，在夾角為即的兩個方向分別砥

10、-90b±lg1.2.'3.4.35._e.“三藍修a上部川里自與F部4.031m.上的讖怠12d3.4.5.6下砌於怠：。1.2.，3.4.5.6溶出儀機械驗證記錄表籃法（供參考）繆加工具“屬量點N技木要求*結(jié)果-Eppp3a.胸0a>p籃幽辦p籃上韁約20mm.<1.0mm-I. 2,J. 4S6"籃擺加3笨底部邊治<10mm»1.13._4_5.6“23深度一望不韁25±2nux>*、1.23.4,5.6>籃淵專*Pp4250rpm'1.23.4，5.6lOOrpmy1.2/3.45.6博上杯內(nèi)溫度/2

11、力出杯內(nèi)、37t*05t>I. 2J. 4川S_6_溶出儀機械驗證記漿衣槳法（供參考）日期記錄員，一將出度儀，生產(chǎn)標(biāo)型號序列號_r線工技術(shù)技京一結(jié)果.落出度僅蛀*2將傾角儀放在港出宸儀的水平面板上，在兩個垂直萬I5|上潸景4.5J1.2.架海豕直照6姍槳腦，在夾角為W的兩個方砒別測«，900#±0.5V軸是否年青：YN）-1軸1©貴1：竹*2：-1位溫1：值富2：_軸3位！81:_位匿2:_軸4位貿(mào)1:位B!2:.位看I：一位152：_，軸6粒君h2：涔出杯看!如3雌杯壁，在夾角為W的兩個方向分別測«為07lg1.1，34'56a澹出品與槳

12、恤同軸層-a上部測點與下蜩姬點<2.0mm*上物隆點1.2.，3，.，5.6»下就測袋點1.1，1.<56溶出儀機械驗證記錄表槳法（供參考）終如工縣決量點.技術(shù)要求，結(jié)果一槳軸擺動。槳上緣約20mm.Wl.Omm71.2.a3.4.5.6槳深度槳下緣“25±2mm-1.2.a3.4.>>5.6.“物夠還3上4350rpm1.2.3.4.5.6lOOrpma1.2.，3.4.>>56液il杯內(nèi)，3港出杯內(nèi)37t>0.5七“1.2._3.4.5.6.a溶出儀機械驗證周期溶出度儀在安裝、移動、維修后,均應(yīng)對其進行機械險證。通常每6個月沙僉

13、證次,也可根據(jù)儀器使用情況進彳相應(yīng)的調(diào)整。新型溶出儀 自動取樣、自動補液 每個溶出杯有溫度探頭，每個溶出杯有攝像頭，將溶出過程錄像 空心攪拌槳（內(nèi)通氨氣以除去溶出介質(zhì)中的氧氣） 原位光纖在線溶出儀，實時檢測溶出數(shù)據(jù)。采用光纖溶出儀時，應(yīng)排除輔料的干擾,可以采用設(shè)定參比波長等方法消除。該類溶出儀I.要用于溶出曲線、緩釋制劑溶出度的測定溶出度與株放度測定法（2015版藥典四部） 溶出度系指活性藥物從片劑、膠囊劑或顆粒劑等普通制齊IJ在規(guī)定條件下溶出的速率和程度 溶出度與釋放度有啥區(qū)別： 在緩釋制劑、控釋制劑、腸溶制劑及透皮貼劑等制劑中也稱釋放度溶出度與稱放度測定法（2015版藥典四部） 測定法 第

14、一法籃法和第：法槳法：適用于普通制劑、夕爰控桿制劑、腸溶制劑 其中腸溶制劑乂分為方法1方法2， 第三法小杯法適用于普通郵M緩控釋網(wǎng)彳 第四法槳碟法適用于透皮貼劑 第”法轉(zhuǎn)筒法適用于透皮貼劑溶出度與株放度測定法（2015版藥典四部） 腸溶制劑方法1方法2的X別檢測項目方法1方法2酸中溶出取O.lmol/L*酸溶液7somI除另有規(guī)定外，量取0.1m量（或按照相應(yīng)品種的規(guī)。I/L懿酸溶液900m1（或按照相定）,置溶出杯中，依法應(yīng)品種的規(guī)定），注入每個測定溶出杯中依法測定緩沖液中溶在上述酸液中，加入相疼酸液倒拽,加入已普制好的出量應(yīng)的減性溶液，使制成所緩沖液,依法測定需要的緩沖液,依法測定區(qū)別不倒

15、拽前面所用的酸性介倒掉前面所用的酸性介質(zhì)質(zhì)溶出度與釋放度測定法注意事項（2015版藥典四部） 1避免供試品方而產(chǎn)生氣泡 2實際取樣時間*j規(guī)定時間的差計6件過土2% 3取樣位置應(yīng)&轉(zhuǎn)籃或槳葉頂端至液面的中點.距溶出杯內(nèi)壁10mm處- 4溶出介質(zhì)加入到溶出杯中的體枳4規(guī)定體枳的偏差 應(yīng)在土1%范圍之內(nèi)：5多次取樣時，所M取溶出介質(zhì)的體枳Z和應(yīng)在溶出介質(zhì)的1%之內(nèi)，如超過總體枳的1%時，應(yīng)及時補充相同體積的溫度為37±0.5的溶出介質(zhì)，或在計算時加以校正）溶出度與釋放度測定法注意事項（2015版藥典四部）肖6杯中完成取樣的時間應(yīng)在1分鐘內(nèi).自取樣至濾過應(yīng)在30杪內(nèi)完成。為什么把時

16、間規(guī)定這么嚴(yán)呢?溶出度與釋放度測定法注意事項（2015版藥典四部） 注意第三法小杯法與第一法、第二法的區(qū)別: 槳葉底部距溶杯的內(nèi)底部15mm±2mm （大杯25mm±2mm） 取樣位置應(yīng)在槳葉頂端至液面的中點,距溶出杯內(nèi)壁6mm處（人杯10mm）溶出度與釋放度測定法注意事項（2015版藥典四部） 一點個人思考 多次取樣時,應(yīng)及時補充相同體積的溫度為37+05c的溶出介質(zhì).或在計算時加以校正 多次取樣，盡管可以肅激并在計算時校篇修限可能減少取樣原因？取樣時,已經(jīng)溶出的API,川以測量，但是沒有溶出的顆粒被弁去,沒有補回溶出杯中,補回去只是溶出介質(zhì),這樣會給計算帶來誤差溶出度與

17、釋放度測定法注意事項（2015版藥典四部） 1當(dāng)品種項下規(guī)定需要使用沉降裝置時,可將膠囊劑（或漂浮制劑）先裝入規(guī)定的沉降裝置內(nèi)：品種項下未規(guī)定使用沉降裝置時，如膠囊劑浮于液面,可用小段耐腐蝕的細金屬絲輕繞于膠囊外殼。 2溶出介質(zhì)應(yīng)使用各品種項下規(guī)定的溶；I；介質(zhì).除另行規(guī)定外，室溫下體枳為900mL并應(yīng)新鮮配制和經(jīng)脫氣處理； 3如果溶；1;介質(zhì)為緩沖液，節(jié)需要調(diào)節(jié)pH值時，般調(diào)汽pH值至規(guī)定pH值±0.05之內(nèi)。 4除另有規(guī)定外，顆粒劑或干混懸劑的投樣應(yīng)在溶出介質(zhì)表面分散投樣，避免集中投樣。溶出度與釋放度測定法注意事項（2015版藥典四部） （5）如膠囊殼對分析有干擾，應(yīng)取不少于6粒

18、膠囊.除盡內(nèi)容物后.史一個溶出杯內(nèi)，按該品種項下規(guī)定的分析方法測定空膠囊的T均值，作必要的校正。如校正值大于標(biāo)未量的25%,試臉無效。如校正值不大于標(biāo)示量的2%,可忽略不計，溶出度與釋放度結(jié)果判定（2015版藥典四部）普通制劑符合下述條件之一者,可判為符合規(guī)定，（1）6片（粒、袋）中，每片（粒、袋）的溶出按標(biāo)示，計算，均不低于規(guī)定限度（Q）,（2）6片（粒、袋）中，如有12片（粒.袋）低于Q.但不低于Q-1。%.且其平均溶出量不低于Q，（3）6片（粒、袋）中.有12片（粒、袋）低于Q,其中僅有1片（的.袋）低于Q-10%,但不低于Q-20%.且其平均溶出融不低于Q時,應(yīng)另取6片粒、袋）復(fù)試初、

19、復(fù)試的12片（粒、袋）中有13片（粒、袋）低于Q,其中僅有1片（粒.袋）低于Q-10%.但不低于Q-20%,且其平均溶出發(fā)不低于Q.以上結(jié)果判斷中所示的10%、20%是指相對于標(biāo)示量的百分率（）溶出度與釋放度結(jié)果判定（2015版藥典四部） 緩鞋制劑或控觸制劑除另有規(guī)定外.符合下述條件之一者，可判為符合規(guī)定： （1）6片粒）中,每片粒）在每個時間/測得的將出量按標(biāo)示量計標(biāo).均未超出規(guī)定范圍； （2）6片粒）中，在每個時間點測得的溶出量.如有1-2片（粒）超出規(guī)定范圍，但未超出規(guī)定范困的10%.旦在每個時向點測得的平均溶出空未超出規(guī)定范圍； （3）6片粒）中，在每個時間點測得的溶出云，如有12片（

20、粒）超出規(guī)定范圍，其中僅有1片（粒）超出規(guī)定范國的10%,但未超出規(guī)定花國的20%,且其平均溶出三未超出規(guī)定范國，應(yīng)另取6片（粒）星試；初、M試的12片（粒）中，在每個時間點測得的溶出量，如有13片（粒）超出疵尼范圍，其中僅有1片（粒）超出規(guī)定也（1忖10%,但未超出規(guī)定范圍的20%,且其平均溶出量未超出規(guī)定范圍. 以上結(jié)果判斷中所示印出規(guī)定范國的10%,20%是指相對于標(biāo)示H的百分率（%）.其中超出規(guī)定范圍10%是指：個時間點測得的溶出量不低于低限的一10%,或不超過高限的10%;每個時間點測得溶出員應(yīng)包括最終時間.得的溶出量：溶出度與釋放度結(jié)果判定（2015版藥典四部） 物后制劑除另有規(guī)定

21、外,行合下法條件之一者，可判為行合規(guī)定. 酸中溶出艮 （116片（粒）中.岳片（股）的溶出量均不大于標(biāo)示量的10: 12）6片（粒）率，有12片1私大于1。%,但其平均溶出呈不大于W. 緩沖酒巾搭出世（1）6片粒申，每片（粒）的活出國標(biāo)標(biāo)示另計算均不低干規(guī)定限度（Q）:除另有規(guī)定外，Q應(yīng)為標(biāo)示廿仔70 6片（粒）中僅有12片（粒）低于“但不低于。且其平均溶出里不低于Q 6產(chǎn)（粒）中切有12片（粒）R于Q，其中僅有1片（'苞）低于。1。I,但不低于020"且真平均溶出史不低于O時,應(yīng)另宙6片（?。?fù)試；初、復(fù)送的12片：藥）0有17片（粒）低于Q.甘中僅有1片（粒）低于Q-1內(nèi)

22、，但不低于Q-20%,且其平均溶出泉不低于Q. 以上結(jié)果判折中所示的10%、是指相對于標(biāo)示量的百分率（9i1溶出度試驗方法的開發(fā)溶出試驗的目的和意義溶出度試臉貫穿r整個仿制藥研發(fā)和商品化生產(chǎn)過程。既是仿制藥研發(fā)的關(guān)鍵參考指標(biāo),也是一致性評價的聿要環(huán)節(jié),同時是產(chǎn)品質(zhì)量控制和生產(chǎn)工藝考察的重要段C常用于指導(dǎo)藥物制劑的研發(fā)、評價制劑批內(nèi)批間質(zhì)量的致性、評價藥品處方工藝變更前后質(zhì)量和療效的一致性。普通口服固體制劑,可采用比較仿制制劑與參比制劑體外多條溶出曲線（不局限于四條）相似性的方法，評價仿制制劑的質(zhì)量。溶出曲線的相似并不意味著兩者一定具有生物等效,但該法可降低兩者出現(xiàn)臨床;Jr效差異的風(fēng)險溶出度試

23、驗方法的開發(fā)溶出實驗裝置選擇的考慮對于非崩解型藥物，采用籃法比較好，對于崩解型藥物,如果選擇籃法,需要考慮溶出過程中,籃孔的通透性,如果輔料特別是膠質(zhì)成分、:藥影響轉(zhuǎn)籃的通透性，應(yīng)考慮槳法制劑中含有難以溶解、難以擴散的成分.選擇槳法時于易漂浮的制劑，如果無籃孔堵塞現(xiàn)象，般選擇籃法小杯法,般用于低規(guī)格制劑，當(dāng)溶出汽濃度低,般檢測方法無法準(zhǔn)確檢測溶出量的時使用。溶出度試驗方法的開發(fā)一確定轉(zhuǎn)速槳法股50-75轉(zhuǎn).推薦50轉(zhuǎn)籃法般50100轉(zhuǎn)，推薦100轉(zhuǎn)小杯法適用于小劑量片劑,般3550轉(zhuǎn),推薦35轉(zhuǎn)一股認為流體力學(xué)效應(yīng)籃法lOOrpm、槳法50rpm=小杯法35rpm轉(zhuǎn)速低于25rpm或者大于15

24、0rpm，通常是不可以的中國藥典五種溶出裝置:籃法、槳法、小杯法、槳蝶法、轉(zhuǎn)筒法美國藥咖增加兩種方法：流通池法、往復(fù)筒法此外沉降藍、金屬絲,用于易漂浮的制劑 二確定溶出介質(zhì) 應(yīng)考察藥物在不同pH值溶出介質(zhì)中的溶解度.推薦繪制藥物的pH-溶解度曲線。 溶出介質(zhì)的選擇應(yīng)充分考慮pH儕、緩沖猛、表面活性劑等對原料藥溶觸性以及穩(wěn)定性的影響 藥物的pH-溶解度和線的測定應(yīng)在37±甘。下進行pH測定選擇pKa附近.一般選擇pHpKa：pH=pKa±lipH=l；pH=7.5,每4pH處的溶解度至少測定三次a溶出度試驗方法的開發(fā) 二確定溶出介質(zhì) 應(yīng)考察藥物訪同pH值溶出介質(zhì)中的溶解度，推

25、薦繪制藥物的pH溶解度曲線。 溶出介質(zhì)的選擇應(yīng)充分考慮pH值、緩沖鹽、表面活件劑等對原I-斗藥溶解性以及穩(wěn)定性的影響 不同pH介質(zhì)的常規(guī)選用pH值溶出介質(zhì)1.0-2.2鹽酸溶液3.0-4.5醋酸鹽緩沖液4.5-6.0醋酸鹽或磷酸鹽媛沖液6.0-8.0磷酸鹽緩沖液人體胃腸道pH部位pH門1-4卜二指腸4-6空物6-7回腸6.5-7.5盲的右結(jié)腸左結(jié)腸/直腸5.5-7.S6.1-7.5溶出度試驗方法的開發(fā) 二常用的溶出介質(zhì) PHL2的鹽酸溶液 PH4.5的緩沖液 pH6.8的緩沖液 必要時，加入卜二烷基硫酸鈉或聚山梨酯80 一般不推薦加打機溶劑水適宜于溶解度對pH不敏感的藥物,同時要考慮水的表面張

26、力對藥物溶出的影響 水的pH波動范圍寬.不適宜pH依賴型藥物 考慮到離子強度對卜藥物溶出的影響，可加入氯化鈉 休枳一般選擇500ml、900ml或1000ml 小杯法15O25Oml 介蜀體積是指20c25c變溫柿體枳,應(yīng)當(dāng)準(zhǔn)確全土1%溶出度試驗方法的開發(fā)。 漏槽條件痣聲 何為漏槽條件？為什么要滿足漏槽條件？a 簡單的說就是你做溶出所用的溶出介質(zhì)最大能溶解你制劑規(guī)格的3倍量，你片子含藥lOOmg,你介質(zhì)就得溶解300mg溶出度測定原理是模仿體內(nèi)生理條件的,以保證制劑體內(nèi)外有很好的相關(guān)性。藥物在體內(nèi)溶解后即被吸收，這可以促進藥物特別是難溶性藥物向溶解一一吸收方向進彳J.所以如果溶出度實驗時溶出介

27、順量太少，就會上形成飽和溶液而影響藥物繼續(xù)溶出，這與體內(nèi)情況不符,因此提出漏橢條件的概念溶出度試驗方法的開發(fā) 溶出介質(zhì)制備方法鹽酸溶液的配制取表中規(guī)定量的鹽酸.用水稀釋至1000ml,搖勻，即得pH值1.01.21.31.41.51.61.71.81.92.02.12.2鹽酸(ml)9.007.656.054.793.732.922.341.841.461.170.920.70醋酸鹽緩沖液取表中加定物質(zhì)的取樣量.用水溶解井村糅至1000ml.據(jù)勻即得。pH值3.84.04.55.55.8醋酸鈉取樣量0.671.222.995.986.232moi/I醋酸溶液取樣量(ml)22.620.514.

28、03.02.12moi/L醋酸溶液:取冰酶酸120.0g(114ml)用水稀驛至1000mL搖勻，即得，:溶出度試驗方法的開發(fā)溶出介質(zhì)制備方法磷酸鹽緩沖液 %0.2mol/Lfl|:氫鉀溶液250ml與表中規(guī)定的O.2mol/L中乳化鈉溶液混合，用水桶釋轂000E。搖勻,即得 0.2mol/L磷酸乜仲溶液：取磷酸氫鉀27.228,加水溶解并稀糅至lOOOmlo 0.2mol/64氧化鈉溶液：取可氧化訥8.00g,加水溶解件稀擇至1000mlpH值4.55.55.86.06.26.46.60.2mol/L短氧化鈉溶液(ml)09.018.028.040.558.082.0pH值6.87.07.2

29、7.47.67.88.00.2mol/l氫然化缺溶液(ml)112.0145.5173.5195.5212.0222.5230.5溶出度試驗方法的開發(fā)溶出介質(zhì)制備方法以I二為推薦采用的溶出介質(zhì)配制方法,如有必要,例f究者也可根據(jù)具體情況采用其他的溶出介質(zhì)以及相應(yīng)的配制方法。溶出條件的優(yōu)化在截止時間內(nèi)，藥物在所有溶出介質(zhì)中平均溶出fi均達不到85%時,可優(yōu)化溶出條件,亶至出現(xiàn)一種溶出介質(zhì)達到85%以上。優(yōu)化順序為島轉(zhuǎn)速加入適景的發(fā)制活件劑、一等添加物. 添加陶,不容影響定俄測定 表面活性劑濃度推薦在oqi3lo%（w/v）范圍內(nèi)依次遞增，特殊品種可適度增加濃度某些特殊藥品的溶出介質(zhì)可使用人.自液

30、和人門物液。 對于硬膠囊、軟膠囊和明膠包衣的片加，可以在溶出介質(zhì)中如a定量的帆，以免由F明股質(zhì)后影響藥物的溶出和釋放溶出度試驗方法的開發(fā)聚乙二醇辛基珠基嵌titonxlOO*3.2空狀態(tài)下人工胃液的蛆成（KHnJOOS）人工W液能分班化納0.6«牯*2.igTritonX1000.3g去高水加至300ml013空腹條件下人工腸液的蛆成（溶出研究中推特的介質(zhì)體積為IL）（Kkin2OQS）人工腸液（卜1SSIF）如成牛修膽微鈉3mmol/L0.75tnmc)PL3.9gKO工7gNaOH*pH至a5去由干水MSIL 溶出介質(zhì)pH確定原則 根據(jù)體內(nèi)吸收部位的pH環(huán)境，藥物溶解度對pH的敏

31、感性、藥物的穩(wěn)定性、藥物對胃腸道的刺激性和副反應(yīng),來選擇合適的pH值 當(dāng)采用PH7.5以上溶出介質(zhì)進行試救時，應(yīng)提供充分的依據(jù)，股不使用pH超過8.0的溶出介質(zhì)。溶出度試驗方法的開發(fā) 溶出介質(zhì)脫氣 煮沸法 減壓法：先加熱到41C,再減壓抽濾 超聲脫氣 氮氣脫氣效果最好、速度最快，但成本高 先脫氣，再配制溶出試驗取樣時間點的確定取樣時間一般為5的整倍數(shù)速釋時間般15分鐘：快速溶出制劑3060分鐘BCSII類第1點15min：第2點30、45、60min溶出度試驗方法的開發(fā)溶出度限度Q的確定考慮到含量般為90-110%,溶出限度般為小于85%的整數(shù)值,一般為5的倍數(shù),溶出限度通常不小于70%點法Q

32、值BCSI、1110=80-85%BCSII類Q=70-85%溶出度限度Q的確定*點法Q的確定-點法就是指質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中只有一個取樣時間點迪康的安斯菲、安可妥都是這種。根據(jù)溶出曲線確定溶出大值減15%（含應(yīng)接近100%）該溶出值個位數(shù)向下修約成5的倍數(shù)例：溶出大值為97%,減15%為8然，修約為80%溶出度試驗方法的開發(fā)溶;I；度限度Q的確定兩點法Q的確定兩點法也就是說在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中,有兩個時間取樣點第一點不宜溶出太快的制劑,第點應(yīng)不得超過某溶出值不宜溶出太慢的制劑,第點應(yīng)不得低于某溶出值或者設(shè)定溶出范圍：一%第二點可參照,點法溶出度限度Q的確定多點法Q的確定上點法也就是說在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中,宥多伸f向取

33、樣點，至少用3個取樣哂點：多用于緩擇制劑。突釋期、平穩(wěn)釋放期、釋放完畢期時間點數(shù)3時間點的設(shè)定應(yīng)能描述釋放曲線的輪廓，限度各時間點的溶出限度區(qū)間應(yīng)不超過20%,相鄰點溶出區(qū)間交叉應(yīng)不超過10%溶出度試驗方法的開發(fā)溶出度限度Q的確定多點法Q的確定彩點法也就是說在質(zhì)暈標(biāo)準(zhǔn)中,有名布底向取樣點,至少用3卜以年時間點；多用干緩擇制劑。緩釋制劑舉例布洛芬緩擇收囊（2015版Ch.P）溶出實驗裝置第一法籃法溶出介質(zhì)磷酸船緩沖液900eIpH6.0±0.05轉(zhuǎn)速30rpmf為什么這么低?）取樣時間點溶出限度Q每次取樣量5ml1小時10-35%2小時25-55%4小時50-80%7小時75%以上溶出

34、度限度Q的確定多點法Q的確定多力:法也就是說在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中,有多俏雌I取樣點，至少用3個取樣呻點：多用于緩擇制劑。緩杼口、例-氨茶碳I：（2015版Ch.P）溶出實驗裝置1第一法籃法溶出介質(zhì)鹽酸溶液24今1000ml：體積1000mlpH族性轉(zhuǎn)速SOrpm每次取液量10ml取樣時間點溶出限度值2小時25-45%4小時35-55%6小時50%溶出度試驗方法的開發(fā)測溶出度I時取樣時間的確定（這里是指單.個點）根據(jù)溶出曲線確定溶出最大值減5%的時間.個位數(shù)向上遺至5的倍數(shù).例：18min->20min以樣時向與溶生曲線的拐點位置相距姣近，溶出度取樣時間常選擇溶出曲線的拐點處后推1020分銬，婦果

35、際閭較長或太短.可通過適當(dāng)提高或減低轉(zhuǎn)速等手段重新測定溶出曲線。單.點溶出度的計算公式（次取樣）1CX介質(zhì)總體積X稀釋倍數(shù)A100%標(biāo)示量（規(guī)格）CX介質(zhì)怠體積X稀稗倍數(shù)2x100%測定片的片重X含量百分數(shù)C表示測定取出溶出液按照規(guī)定方法測得的溶液濃度公式2中含量門分數(shù):公片重差異下的20片片子,研磨成細粉,混介均勻后，測得粉末的白.分含量溶出曲線的測定-區(qū)分力概念1 溶出曲線要有區(qū)分力：對影響制劑溶出因索的分那能2 落一度實驗要能反映制劑處方、12藝的變化當(dāng)制劑的處方、I之發(fā)生劇烈變化時,溶出度或溶出Illi線沒白.明故變化.百分力不夠，當(dāng)處方、I：藝稍有變化，溶出曲線變化過大，說明溶出度實

36、驗方法區(qū)分力過頗最理題溶出度檢查方法應(yīng)可潮崢可能影響產(chǎn)品生物利用度的處方、I.藝等方面的改變。3 ”個具有良好分辨力的溶出度檢杳方法對保證和控制藥品批間淋鼠的一女性有重要作尿禪行處方篩選和工藝研究階段，以及在與原研,品進行溶出行為對比研究時，選擇個具有良好分辨力的溶出度檢查方法對研究和技術(shù)評價有可要作用。同時，藥品獲準(zhǔn)上市后發(fā)生變更時,個具有良好分析力的溶出度檢杳方法對變更JUfii對比研元匚行重要作用4當(dāng)表面活性劑量過高或者增溶能力太強時，泳;I:介質(zhì)就可能無法區(qū)分不同品型或不同粒徑藥物制劑間的差異5后面會講到溶tH試麴方法分辨力驗證溶出曲線的測定考察不同裝置（籃法、槳法）；不同傳速（5CM

37、00轉(zhuǎn)）；不同pH溶出介質(zhì),在不同時間取樣的溶出百分率,般選擇4中溶出介質(zhì)pH1.2：pH4.5：pH6.8：水:測定時間點的選擇取樣時間點可為5和/或10、15和/或20、30、45、60、90、120分鐘，此后每隔1小時進行測定。如果在某時間點己溶出完畢.之后的點可以忽略2,溶出曲線考察截止時間點的選擇以下任何個條件均可作為考察截止時間點選擇的依據(jù)。（1）連續(xù)兩點溶出量均達85%以上,且差值在5%以內(nèi)。一般在酸性溶出介質(zhì)（pHl.O3.0）中考察時間不超過2小時（2）任其他各pH值溶出介質(zhì)中考察時間不超過6小時。（3）緩控群制劑為24小時溶出曲線的測定最終確定取樣時間點：應(yīng)該能夠覆蓋初溶、

38、快速溶;k溶山完畢二個階段下列哪個取樣時間i殳口更介理？0204060溶出曲線的測定典型的溶出曲線溶出曲線的測定1.3用光纖實時溶出儀測定適用范圍被測定組分應(yīng)在紫外-可見光區(qū)有吸收吸光度在儀器測定的線性范圍內(nèi)X形劑沒有明顯干擾，或通過計算可以消除溶出速度快慢的制劑上海富科思公司F0DT-601溶出曲線的測定累計溶出的計算:多次取樣，錘次取樣后,及時補液心.（皿乂CLIV3尤松芝后的K宏/出牌七M<*«LIV,彳Xt1角京t（“儀，£-質(zhì)）3,白分林：溶出曲線的測定-累積溶出計算實例:累計溶出的計算:彩次取樣，每次取樣后，及時補液XrKWAMttff.”女” 10mon

39、«.介1000ml.次Mioml. 一0K，0*»»*.,310000uoOOOml«200K«20u(pnl 二rua次出.T800uOO*mDQ3，M| ARM1MOOuoziOOOmlO%M.Ou9lvnl :.Q852Nge.*,6l«WIt.Mt;"2G一to_imn|mmutoro上圖模糊不清，如需要弄清楚、弄明白、會后找我溶出曲線的測定累計溶出的計算:名次取樣，年次取樣后,及時補液累積溶出的計算軟件E:4業(yè)I八刀能正交表及統(tǒng)“,軟件F0分析公式il孰溶;I；度的il嵬軟件.xlsx該軟件可用于多取樣點累積溶出度

40、的計算還可以用于f2因子的計算兩條溶出曲線的比較差片因子fl比較法略重點介紹I卜模型依賴法中的相似因子”2）法。/i=50xlogIO100Rt為時間參比樣品平均溶出量;RLDTt為t時間受試樣品平均溶出量:Testn為取樣時間點的個數(shù)，兩條溶出曲線的比較采用f2因子法的適用條件最適介采用37個或更多取樣點且應(yīng)滿足下列條件:取樣點在3個以上，溶出85%之后只能選個點一般15分鐘點必選兩條溶出曲線測試條件完全相同兩條溶出曲線的取樣時間點相同第1個時間點溶出結(jié)果的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差不得過20%,自第2個時間點至最后時間點溶出結(jié)果的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差不得過10%o比制劑J受試制劑都在15分鐘內(nèi)溶;I:達到85%

41、時,勿需進行溶出皿線比較，可以認為兩條曲線相似適介同劑型、同規(guī)格的比較兩條溶出曲線的比較實例 f2計算舉例例1例2取樣時間（in）%溶出取樣時間（min）%溶出量片AC比）片B（受試）片人（參比）片B（受試）108794101716159699153128209999204844301009930666045101994587866010199609088需要計J|f2?需要計Hf2?f2（n=）f2（«=?）兩條溶出曲線的比較實例2f2計算例3例4取樣時間（lirO»溶出取樣時間（In）*溶出MAOtt)片B（受試）片人（比）片B（受試）1029341087551S384

42、115967230636420998545807930100976095914510110290979560101103需要計算行?U鬟計算fz?fl(lF?)fl(n=?)兩條溶出曲線的比較EXCEL智能計算表格24 1JI28而8:n世_1大a前面我介紹過的軟件，需耍軟件的找我溶出曲線的比較 當(dāng)溶出曲線不能采用相似因子（f2）法比較時，可采用其他適宜的比較法,但在使用時應(yīng)給一充分論證。溶出曲線的研究比較實例 埃索美拉叫鎂腸溶片溶出曲線相似性評價 評價自研制劑與酚比制劑（RLD）體外溶出行為的相 依據(jù)中國藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立漏出度檢查法和海效液相色譜（HP©測定方法 對所處立的HPLC

43、方法，按照ICH要求進行方法學(xué)驗證 溶出介質(zhì):pH1.2tk液、pH4.5磷酸鹽緩沖液、pH6.8沖液 pHL2鹽酸溶液（2h）LjpH6,0瞬酸擾緩沖液 pH1.2鹽酸溶液（2h）與pH6.8磷酸鹽緩沖液 純化水 轉(zhuǎn)逑50rpm:lOOrpm注法.溶出介質(zhì)1000ml 3批自研制劑和RLD進行溶出行為比北溶出曲線的研窕比較實例埃索美拉叫鎂腸溶片溶I山III線相似性評價溶出介順的足制A：O.lmol/L鹽酸溶液：鹽幡9mlTlOOOmlB：pH4.5i；鹽緩沖液:取O.2mol/L磷酸小I；250ml,用水桶林至lOOOmhC：pH6.8脩限鹽緩沖液:O.2mol/L儲酸:氫鉀250ml,加0

44、.2mol/L履氧化鈉112.0mL加水至1000mlDsE：先用O.lmol/LJ300nl泡2h.克去夜后,再加入pH6.0：1：；I,<1000mlu以0.2mol/L璘酸二11；250ml加入0.2mol/L府氣氧化鈉28.0ml,用水稀擇至1000ml）：屬干腸溶方法2F、G：O.lmol/L盅酸溶液300ml浸泡2h后加入0.086mol/L埼酸農(nóng):鈉溶液700mlpH6.8比眄溶,11H純化水溶出曲線的研窕比較實例 埃索美拉噗鎂腸溶片溶出曲線相似性評價 測定法 色譜條件與系統(tǒng)適用性實驗 以十八烷基硅烷健含硅膠為城制,以乙腳磷酸鹽緩沖液（pH73）（何1000ml中含瞬酸二注

45、鈉10.5mmol與磷酸乳二仙30mmol）水（35:50:15）為流動相流速L0ml/min.一溫40aC,ill桿吊20M.檢測波長302nm艾司奧關(guān)拉畦峰保解時間應(yīng)不小于3.5min,論塔板數(shù)按一可臬3m時不低2000。 取Ff及供試液制備：按規(guī)定的時間點以10ml溶身液并回補介質(zhì)10ml.樣品濾過，精密吊取續(xù)濾液5nli0箱密加入0.25mol/L氫氧化鈉溶液1ml,搖勻，作為供試品溶液. 精密稱取奧夾拉畦對照品適量,用pH6,8璘酸鹽緩沖液稀釋制備成20Ug/ml的溶液.再莉密吊取5ml.精密加入O.25mol/L氫氣化鈉溶液1.0mL混勻，作為對照品作液分別取上述對照品溶液和供試品

46、溶液各20必注入液相色譜儀,記錄色譜圖（圖1）,按外標(biāo)法以峰面積計算名的匐點的溶出度,并鼻算累積溶出度,繪制潛出曲線圖.溶出曲線的研究比較實例埃索美拉哇鐵腸溶片溶出試驗方法列發(fā)溶出曲線的研究比較實例系統(tǒng)實瞼圖I艾司奧美拉理鐵高效液相色譜圖注:A空門輔料溶液;煦MffiF液;C供試從溶液方法溶出條件取樣時間點min考察目標(biāo)ApHl.2鹽酸.lOOfpm120考察機陣功滿高壯者自內(nèi)管放星BpH4.5磷酸經(jīng)緩沖液，lOOrprn120考察中老年入群皆內(nèi)釋放匣CpH68謎殘在緩衿液,lOOrpni5、10、15、30.45、60考察在場內(nèi)藥物滁放逕DpHl.2鹽畫2hMpH6.0倩酸鹽緩沖液.，Orp

47、m15、30.45、60.9凱120.150.180反擬人體在十二指肪藥物將放量.注意近退停放EpHl.2鹽酸(2回用H6.0苗酸g緩押液，lUOtpm15,30、45、60、93.120、150.180考察在十二措后蛀動的第里性，注怠延更釋放,防止出現(xiàn)“刊亙歸海”FpHL2鹽酸(2h)+pH&8璘酸急線沖液，SOrpm5、10.15、30.45、60醫(yī)擬人庫在目,而藥物部成屋，注意延遲祥放GpHl.2鹽遇2忖+pHQ8碗霰鹽緩沖液,lOOrpm5.10,1，30.4S.60授擬人體左腸典物舞放顯H教化水TOOrpm60、120、150>180,240、300考察在迎化水中藥狗釋

48、放溶出曲線的研究比較實例自制制劑與參比制劑采用8種方法測得的累積溶;H曲線圖2日研利劑與參比制劑(RLD)在不同介及中的溶出掰歧溶出曲線的研究比較實例自研制劑和RLD溶出相似性因子F2計算結(jié)果樣品溶出條件及相應(yīng)F2值批號ABCDEFGin>85602一7168626715min>85593一一一5482897315min>8570溶出曲線的研溶比較實例 本次試驗的方法學(xué)驗證 線性關(guān)系精密稱取奧美拉哇對照M適量，用pH6.8磷酸鹽緩沖液定量稀糕成每1ml含奧美拉哇2、10、16、20、25.30和40Rg/ml的溶液，再各稻密量取5ml.精密加0.25

49、mol/l氫氧化鈉溶液1ml,搭勻.作為線性實驗標(biāo)準(zhǔn)溶液.進行HPLC測定.以峰面積(Y)對濃度(X)進行回歸.結(jié)果線性回歸方程為Y-19998X.7133.r-0.9999。結(jié)果衣明，奧美拉理在240jg/ml范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。 重復(fù)性取自研制劑1片.以pH6.8硬酸鹽堵沖液1000ml為溶出介質(zhì)，在30min時平行取樣6份.進行HPLC測定，結(jié)果6份供試溶液主峰峰面積的RSD為0.56%,表明本法重復(fù)性良好° 回收率按處方比切制名空白輔料，以pH6.8璘酸鹽緩沖液1000ml為溶出介質(zhì)進行溶出度實艙，30min取樣，演過，取續(xù)淀液為空白輔料溶液,以空白輜料溶液為韓釋液,分別制各

50、含奧美拉陛濃度為4、IO.20Ng/ml的溶液，分別精交量取5ml,將變加入O.25mol/l氫虱化鈉沼液L0ml.每一濃度各配制3份，作為供試品溶液。進行HPLC測定，并計算回收率&結(jié)果顯示，奧美拉哇在低、中、高3個水平下平均回收率分別為：99.4%、99.3%、99.2%,RSD均VI%,表明本法準(zhǔn)確度好。 專屬性,沌膜吸附實驗,溶液趨定性、中間精密度略溶出曲線的研究比較實例 研究結(jié)論洛出曲線的對比實驗是有效分辨固體藥物制劑內(nèi)在質(zhì)量的方法，對于腸溶制劑的吸收特性而言，需要考察其在人體胃腸道各個階段、不同年齡、不同胃腸道功能的吸收特征，故需考察不同種類的溶出條件，以保證所研制的藥物在

51、不同人群中同RLD均達到同樣的臨床效果c本研究設(shè)置的各種溶出條件，均充成于不閆的胃揚道階段或不同的胃腸道功能。研究發(fā)現(xiàn)RLD在不同洛出介質(zhì)中溶出速率差異較大.故對自研制劑的處方和工藝提出了較高的要求.通過大量的時選和摸索,自研制劑同RLD在不同溶出條件下溶出行為基本相似，為后續(xù)開展生物等效性研究奠定了良好的基礎(chǔ)。 溶出度方法學(xué)驗證均以pH6.8緩沖液為稀釋液進行研究，考慮到爻司更美拉哇在較低pH條件下不穩(wěn)定,未進行其他幾種介質(zhì)下的驗證.但所建立的HPLC法適用于其他介質(zhì)下的溶出度檢測，除文中所列驗證項目外，還對方法的專屬性滴瞋吸附實驗、溶液株定葉、中間精密度等進行了驗證驗證結(jié)果證明該測定方法專屬性好，適合該藥溶出度的利定。 實驗發(fā)現(xiàn).本品在PH60磷酸鹽緩沖液F溶出曲線的后期呈現(xiàn)一個明顯下滑的趨勢，可能是由于本品在pH較低條件下不穩(wěn)定所造成：由于腸溶包衣材料在pH>5.5介質(zhì)中溶解，在純化水中，其抗水滲透性較強，故樣品群放較為緩慢.他時間的延長，衣膜吸水膨脹蝕通透生增加，促/史藥物通過滲透壓作用從微丸內(nèi)部釋放出來Q生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)（BCS）美國密西根大學(xué)藥學(xué)院Gordon Amidon 教授溶解性由低到昌滲透性走低釗高如何判斷高溶解性、而專透件？Gordon Midon M高溶解性：單個制劑在37