解讀生命的天書(一)

1、解讀生命的“天書”（一）美國病毒學(xué)家R·杜爾貝科（1914）1986年3月7日在美國科學(xué)雜志上發(fā)表了一篇題為癌癥研究的轉(zhuǎn)折點(diǎn)人類基因組的全序列分析的文章，他指出：“人類DNA序列是人類的真諦，這個世界上發(fā)生的一切事情，都與這一序列息息相關(guān)?！痹撐暮髞肀环Q為“人類基因組計(jì)劃”的“標(biāo)書”。1989年，美國國立衛(wèi)生研究院成立了人類染色體研究中心，沃森出任第一任主任。1990年，美國國會批準(zhǔn)了“人類基因組計(jì)劃”，并于10月1日正式啟動，由多國科學(xué)家參加、被稱為“生命科學(xué)阿波羅計(jì)劃”的人類基因組計(jì)劃正式啟動?！叭祟惢蚪M計(jì)劃”的主要任務(wù)包括：找出人類DNA上的所有基因（當(dāng)時估計(jì)約10萬個，后來

2、證實(shí)只有33.5萬個），確定30億個堿基對的排列順序；建立相應(yīng)的數(shù)據(jù)庫，進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，并分析此計(jì)劃可能帶來的人種、倫理及社會問題；對一些動物的遺傳組成進(jìn)行研究，包括大腸桿菌，果蠅和小白鼠等。所謂的基因組，指的是生物體內(nèi)的所有DNA，包括它的基因。人類基因組計(jì)劃要測定的是人體23對染色體中的所有DNA的序列，它由31.647億個堿基對組成，共有3萬至3.5萬個基因。換句話說，生命天書是由30多億個字寫成的，如果將這30多億字排版到一張報紙上，那么大約需要20萬頁紙才能排完這部巨著。由此可以想見，讀取這部巨著所要耗費(fèi)的時間將是如何的驚人。如果沒有一系列的技術(shù)方法作后盾，那么要想讀完這部書簡直難以想

3、象。在“人類基因組計(jì)劃”實(shí)施之初，預(yù)計(jì)要用15年才能完成測序。但由于技術(shù)的飛速發(fā)展，研究進(jìn)程不斷加快，加上各國科學(xué)家和政府的一致努力，整個計(jì)劃完成的時間一再提前。2001年2月12日，中、美、日、德、法、英等6國科學(xué)家和美國塞萊拉公司聯(lián)合公布了人類基因組圖譜及初步分析結(jié)果。 解讀生命的“天書”（二）“他是個很活躍的孩子，常把各種東西混到一起。3歲那年，他把雞蛋打碎攪成油漆，然后將房子刷成了黃色。我經(jīng)常發(fā)現(xiàn)他幾瓶子幾瓶子地收集昆蟲和蛆。我想他簡直瘋了。他對一切都入迷。今天我才知道這是因?yàn)樗乃季S太活躍了。”這是PCR的發(fā)明者、美國生物化學(xué)家K·穆利斯（1944）的母親在得知兒

4、子獲諾貝爾獎之后說的話。正如他母親所說的，穆利斯是一個從小就擁有異?；钴S的思維、獨(dú)立不羈的個性和離經(jīng)叛道精神的人。PCR是聚合酶鏈反應(yīng)（polymerase chain reaction）的簡稱，是一種在短時間內(nèi)使DNA大量擴(kuò)增的技術(shù)，它源于穆利斯1983年回鄉(xiāng)下度假途中的一個突發(fā)奇想：如果找到一種辦法操縱分子復(fù)制技術(shù)這個環(huán)節(jié)的話，那么目標(biāo)DNA不就可以以指數(shù)形式擴(kuò)增了嗎？穆利斯的這一突發(fā)奇想對于分子生物學(xué)家們來說不啻一個福音，使他們的實(shí)驗(yàn)操作程序大為簡化，將大量的人力、精力和時間從繁瑣的重復(fù)性勞動中解放了出來，大大方便了他們對生命的研究。PCR法被稱為是“DNA分子的拷貝機(jī)”。如今，PCR技

5、術(shù)應(yīng)用的廣泛性有如其本身的原理一般呈指數(shù)級增長，早已不再局限于分子生物學(xué)領(lǐng)域，它對基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、人類基因組測序及法醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域的貢獻(xiàn)都是極其巨大的。解讀生命的“天書”（三）在“人類基因組計(jì)劃”中發(fā)揮重要作用的另一項(xiàng)測序技術(shù)是“霰彈法”（也叫“全基因組鳥槍法”或“打機(jī)關(guān)槍法”）。該技術(shù)是先將DNA從細(xì)胞核中分離出來，然后利用聲波將每條染色體分為極小的片段，一共6000萬片，再把每一片插入一臺機(jī)器人控制的機(jī)器，由它進(jìn)行高速解碼，破譯的結(jié)果傳送給超級計(jì)算機(jī)，由超級計(jì)算機(jī)把每一片段重新組裝成人體的23對染色體。換句話說，霰彈法就象拼圖游戲，先將拼圖打亂，最后再重新組裝起來。這項(xiàng)技術(shù)是由美國科學(xué)家兼

6、企業(yè)家C·文特爾（1946）在1991年開發(fā)的。文特爾1998年組建了塞萊拉公司，親任公司總裁和首席科技官。文特爾宣稱他的新公司將在3年內(nèi)完成由政府撥巨資資助的“人類基因組計(jì)劃”試圖在15年完成的研究工作！此后，以“人類基因組計(jì)劃”領(lǐng)導(dǎo)人F·科林斯為首的龐大的官方機(jī)構(gòu)與文特爾領(lǐng)導(dǎo)的私營機(jī)構(gòu)塞萊拉之間展開了科學(xué)競賽，后來由美國總統(tǒng)克林頓出面調(diào)解，才使得公私兩家合起手來，于2000年6月26日聯(lián)合宣布成功繪制出人類基因組草圖，值得一提的是塞萊拉公司完成這一工作僅用了兩年時間！文特爾被世人看作挑戰(zhàn)科學(xué)界的叛逆者，因?yàn)樗恢庇坞x于正統(tǒng)的科學(xué)家之外。據(jù)文特爾自己述說，他從小就得了一種

7、罕見的疾病，缺乏視覺記憶功能。文特爾勉強(qiáng)獲得了高中畢業(yè)的文憑。他曾經(jīng)參加越南戰(zhàn)爭，回國后進(jìn)入加利福尼亞大學(xué)圣地亞哥分?？炭喙プx生物化學(xué)，6年后獲得了生理學(xué)和藥理學(xué)博士學(xué)位，從此走上科研之路。文特爾特別喜歡出風(fēng)頭，并且常常出言不遜。但他爾并不是一個只會說大話的人，恰恰相反，他在行動上也絕對是一個巨子。文特爾敢于和實(shí)力雄厚的“人類基因組計(jì)劃”叫板，一方面源于他永不服輸?shù)男愿?，另一方面也源于他掌握著了非常?qiáng)有力的測序技術(shù)霰彈法。基因芯片（Genechip）是生物芯片（Biochip）技術(shù)中發(fā)展最成熟和最先實(shí)現(xiàn)商品化的產(chǎn)品，除了基因芯片之外，生物芯片還包括蛋白質(zhì)芯片、芯片實(shí)驗(yàn)室等?；蛐酒址QDNA芯

8、片或DNA微陣列。它和我們?nèi)粘Ｋf的計(jì)算機(jī)芯片非常相似，只不過高度集成的不是半導(dǎo)體管，而是成千上萬的網(wǎng)格狀密集排列的核酸分子（也叫分子探針）。所謂探針，只是一段人工合成的堿基序列，在探針上連接上一些可檢測的物質(zhì)，根據(jù)堿基互補(bǔ)的原理，利用探針到基因混合物中識別特定基因。與傳統(tǒng)基因序列測定技術(shù)相比，基因芯片破譯人類基因組和檢測基因突變的速度要快數(shù)千倍，目前，該技術(shù)主要應(yīng)用于基因表達(dá)檢測、突變檢測、基因組多態(tài)性分析和基因文庫作圖以及雜交測序等方面。它的出現(xiàn)給分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域帶來新的革命，成為后基因時代最重要的基因功能分析技術(shù)之一。首先解讀完畢的第22號染色體（一）1999年12月1日

9、，國際人類基因組計(jì)劃聯(lián)合研究小組宣布完整破譯出人體第22對染色體的遺傳密碼，這是人類首次成功地完成人體染色體完整基因序列的測定，解讀結(jié)果刊登在1999年12月2日的自然雜志上。22號染色體的解讀工作是由英國桑格中心伊安·坦哈姆博士的研究小組、日本慶應(yīng)大學(xué)醫(yī)學(xué)院清水信義的研究小組、美國奧克拉荷馬大學(xué)與華盛頓大學(xué)的研究小組共同完成的。首先解讀完畢的第22號染色體（二） 染色體的號碼是依染色體的長度，由長到短而定的。但在50年前定染色體號碼時，因當(dāng)時染色技術(shù)的關(guān)系，21號染色體看起來比22號染色體要長，實(shí)際上21號染色體比22號染色體更短。也就是說，22號染色體是次短的，它由大約

10、5000萬個堿基對組成。染色體包括長臂、短臂及它們之間的著絲點(diǎn)3部分構(gòu)成，22號染色體的長臂約有3400萬個堿基對，短臂約1500萬個堿基對。分析結(jié)果共發(fā)現(xiàn)545個基因，134個假基因（假基因指那些目前未發(fā)現(xiàn)其有什么功能的基因），并初步斷定了22號染色體上與遺傳病有關(guān)的一些基因?？茖W(xué)家介紹說，每個人之間基因組并不完全相同，也叫基因組的多態(tài)性，這個多態(tài)性就表現(xiàn)在DNA序列上。統(tǒng)計(jì)表明：任意兩人之間的DNA核苷酸差異約占基因組的萬分之一。就是這基因組的萬份之一的差異，決定了人類的遺傳多樣性，如有的人容易生病，而有的人卻對疾病的免疫力特別高， 有些藥物，有人用了就靈驗(yàn)，有人就不靈驗(yàn)。只有從

11、不同個體DNA序列的差異上闡明人類基因組的多態(tài)性，才能真正了解與疾病特別是多基因疾病有關(guān)的遺傳機(jī)制，同時深入準(zhǔn)確地了解人類起源、進(jìn)化和遷徙過程中的DNA序列變化。 人體的第二張解剖圖人類基因組圖譜1543年，比利時解剖學(xué)家A·維薩里（15141564）發(fā)表了劃時代的著作人體的構(gòu)造，開創(chuàng)了人體解剖學(xué)，使人們從宏觀上了解了自己?！叭祟惢蚪M計(jì)劃”建立的人類基因組圖，被譽(yù)為“人體的第二張解剖圖”，它將從微觀上或者說從根本上使人類了解自己。2000年6月26日，美國總統(tǒng)克林頓和英國首相布萊爾聯(lián)合宣布：人類有史以來的第一個基因組草圖已經(jīng)完成。2001年2月12日 中、美、日、德、法、英等6國科學(xué)家和美國塞萊拉公司聯(lián)合公布人類基因組圖譜及初步分析結(jié)果。人類基因組計(jì)劃中最實(shí)質(zhì)的內(nèi)容，就是人類基因組的DNA序列圖，人類基因組計(jì)劃起始、爭論焦點(diǎn)、主要分歧、競爭主戰(zhàn)場等都是圍繞序列圖展開的。在序列圖完成之前，其他各圖都是序列圖的鋪墊。也就是說，只有序列圖的誕生才標(biāo)志著整個人類基因組計(jì)劃工作的完成。200