遺傳病的治療

1、.第13 章 遺傳病的治療龔平原2014-11- 24. 治療原則治療原則 單基因病中的先代病主要采用內(nèi)科療法；單基因病中的先代病主要采用內(nèi)科療法；禁其所忌、去其所余、補(bǔ)其所缺。禁其所忌、去其所余、補(bǔ)其所缺。 多基因病的發(fā)病由于環(huán)境因素起重要作用，多基因病的發(fā)病由于環(huán)境因素起重要作用，因而藥物、外科手術(shù)治療有一定的療效。因而藥物、外科手術(shù)治療有一定的療效。 染色體病則無法根治，僅改善其癥狀都很難。染色體病則無法根治，僅改善其癥狀都很難。. 一、手術(shù)治療一、手術(shù)治療（外科治療）即手術(shù)矯正：（外科治療）即手術(shù)矯正： 對遺傳病所造成的畸形可采用手術(shù)進(jìn)行矯正對遺傳病所造成的畸形可采用手術(shù)進(jìn)行矯正或修補(bǔ)

2、。或修補(bǔ)。 例如修補(bǔ)和縫合唇裂、腭裂；矯正先心病、例如修補(bǔ)和縫合唇裂、腭裂；矯正先心病、高脂蛋白血癥高脂蛋白血癥型患者進(jìn)行回腸型患者進(jìn)行回腸空腸旁路手空腸旁路手術(shù)，使腸道中膽固醇吸收減少，使患者體內(nèi)膽固術(shù)，使腸道中膽固醇吸收減少，使患者體內(nèi)膽固醇水平下降；又如對多發(fā)性結(jié)腸息肉切除。醇水平下降；又如對多發(fā)性結(jié)腸息肉切除。.二、器官和組織移植二、器官和組織移植 根據(jù)遺傳病患者受累器官或組織的不同情根據(jù)遺傳病患者受累器官或組織的不同情況，有針對性地進(jìn)行組織或器官移植是治療某況，有針對性地進(jìn)行組織或器官移植是治療某些遺傳病的有效方法。些遺傳病的有效方法。 例如例如對重型對重型 地中海貧血和某些遺傳性免

3、疫缺陷患地中海貧血和某些遺傳性免疫缺陷患者施行骨髓移植術(shù)；者施行骨髓移植術(shù)；對胰島素依賴性糖尿病進(jìn)行胰島對胰島素依賴性糖尿病進(jìn)行胰島素細(xì)胞移植術(shù)；素細(xì)胞移植術(shù)；對家族性多囊腎、遺傳性腎炎進(jìn)行腎對家族性多囊腎、遺傳性腎炎進(jìn)行腎移植；移植；抗胰蛋白酶缺乏患者進(jìn)行肝移植后?？挂鹊鞍酌溉狈颊哌M(jìn)行肝移植后。. 癥狀已經(jīng)出現(xiàn)，對癥治療。癥狀已經(jīng)出現(xiàn)，對癥治療。（一）、去其所余：（一）、去其所余： 因酶促反應(yīng)障礙，導(dǎo)致體內(nèi)貯積過多的代謝因酶促反應(yīng)障礙，導(dǎo)致體內(nèi)貯積過多的代謝產(chǎn)物，可使用各種理化方法將過多的毒物排除或產(chǎn)物，可使用各種理化方法將過多的毒物排除或抑制其生成，使患者的癥狀得到明顯的改善，稱抑制其生

4、成，使患者的癥狀得到明顯的改善，稱為為去余去余。三、藥物和飲食治療（內(nèi)科治療）三、藥物和飲食治療（內(nèi)科治療）. 1 1、應(yīng)用螯合劑：、應(yīng)用螯合劑： 如肝豆?fàn)詈俗冃允且环N銅代謝障礙性疾病，給患者如肝豆?fàn)詈俗冃允且环N銅代謝障礙性疾病，給患者服用青霉素胺，除去體內(nèi)細(xì)胞堆積的銅離子，又如地服用青霉素胺，除去體內(nèi)細(xì)胞堆積的銅離子，又如地中海貧血患者因長期輸血，易發(fā)生含鐵血黃素沉積癥，中海貧血患者因長期輸血，易發(fā)生含鐵血黃素沉積癥，使用去鐵胺使用去鐵胺B B與鐵蛋白形成螯合物可去除多余的鐵。與鐵蛋白形成螯合物可去除多余的鐵。 2 2、應(yīng)用促排泄劑：、應(yīng)用促排泄劑： 家族性高膽固醇血癥患者可口服消膽胺治療，

5、消膽家族性高膽固醇血癥患者可口服消膽胺治療，消膽胺不被腸道吸收，可結(jié)合腸道中的膽酸排出體外，從胺不被腸道吸收，可結(jié)合腸道中的膽酸排出體外，從而阻止了膽酸的再吸收，并可促使膽固醇更多地轉(zhuǎn)化而阻止了膽酸的再吸收，并可促使膽固醇更多地轉(zhuǎn)化為膽酸排出體外，使患者血中膽固醇水平降低。為膽酸排出體外，使患者血中膽固醇水平降低。.3 3、利用代謝抑制劑、利用代謝抑制劑 由于酶活性過高造成的生產(chǎn)過剩?。河捎诿富钚赃^高造成的生產(chǎn)過剩?。嚎捎么x抑制劑抑可用代謝抑制劑抑制酶活性，降低代謝率；如用別嘌呤抑制黃嘌呤氧化酶可制酶活性，降低代謝率；如用別嘌呤抑制黃嘌呤氧化酶可減少體內(nèi)尿酸的形成，可用于治療原發(fā)性痛風(fēng)和自毀

6、容貌減少體內(nèi)尿酸的形成，可用于治療原發(fā)性痛風(fēng)和自毀容貌綜合癥綜合癥。4 4、血漿置換和血漿過濾：、血漿置換和血漿過濾： 血漿置換法：血漿置換法：可除去大量含有毒物的血液，此法主要用可除去大量含有毒物的血液，此法主要用于重型高膽固醇血癥、溶酶體累積病等。于重型高膽固醇血癥、溶酶體累積病等。 血漿過濾：血漿過濾：是將患者的血液引入含有特定的親和劑容器內(nèi)，是將患者的血液引入含有特定的親和劑容器內(nèi)，由于親合劑與血漿中的毒物選擇性地結(jié)合后不能通過濾器，由于親合劑與血漿中的毒物選擇性地結(jié)合后不能通過濾器，而使患者的血液得到清理，再將血液重新轉(zhuǎn)入患者體內(nèi)后，而使患者的血液得到清理，再將血液重新轉(zhuǎn)入患者體內(nèi)后

7、，獲得療效。獲得療效。.（二）、補(bǔ)其所缺：（二）、補(bǔ)其所缺： 給患者補(bǔ)給酶或代謝產(chǎn)物，補(bǔ)其所缺主要是給患者補(bǔ)給酶或代謝產(chǎn)物，補(bǔ)其所缺主要是補(bǔ)酶和激素補(bǔ)酶和激素PrPr。 1 1、垂體性侏儒癥，注入生長激素；垂體性侏儒癥，注入生長激素； 2 2、血友癥血友癥A A患者，注入抗血友病球患者，注入抗血友病球PrPr； 3 3、XChrXChr病，給予雌激素，第二性癥得到發(fā)育；病，給予雌激素，第二性癥得到發(fā)育； 4 4、糖尿病注入胰島素；糖尿病注入胰島素； 5 5、先天性丙種球先天性丙種球PrPr血癥，注入丙球；血癥，注入丙球；.（三）、禁止其所忌（三）、禁止其所忌（飲食療法）（飲食療法） 制定特殊的

8、食譜，配以藥物控制底物或中間產(chǎn)制定特殊的食譜，配以藥物控制底物或中間產(chǎn)物的攝入，減少代謝產(chǎn)物的堆積，達(dá)到治療目的。物的攝入，減少代謝產(chǎn)物的堆積，達(dá)到治療目的。如：如： 1 1、胎兒半乳糖血癥：、胎兒半乳糖血癥：孕婦限制乳糖和半乳糖的攝入量孕婦限制乳糖和半乳糖的攝入量代用水解蛋白，胎兒出生后再禁用人乳和牛乳喂養(yǎng)，患兒代用水解蛋白，胎兒出生后再禁用人乳和牛乳喂養(yǎng)，患兒得到正常發(fā)育。得到正常發(fā)育。 2 2、苯丙酮尿癥（苯丙酮尿癥（PKUPKU）患兒選用低苯丙氨酸飲食，如奶）患兒選用低苯丙氨酸飲食，如奶粉，患兒不會出現(xiàn)智力低下癥狀。粉，患兒不會出現(xiàn)智力低下癥狀。 3 3、糖尿病患者：禁食高糖食物。糖尿

9、病患者：禁食高糖食物。 4 4、痛風(fēng)患者：禁止食高蛋白，高嘌呤類食品。痛風(fēng)患者：禁止食高蛋白，高嘌呤類食品。 5 5、高血壓：禁食高膽固醇和動物脂肪。高血壓：禁食高膽固醇和動物脂肪。. 一、概念：一、概念： 運(yùn)用運(yùn)用DNADNA重組技術(shù)，將正常基因植入病變細(xì)胞或體重組技術(shù)，將正?；蛑踩氩∽兗?xì)胞或體C C（靶（靶C C），關(guān)閉、抑制（或）代替遺傳缺陷的基因的），關(guān)閉、抑制（或）代替遺傳缺陷的基因的功能，達(dá)到治療遺傳性或獲得性疾病的目的。功能，達(dá)到治療遺傳性或獲得性疾病的目的。 三、基因治療三、基因治療.三、基因治療的原則三、基因治療的原則（策略）（策略） 根據(jù)宿主病變的不同，基因治療的原則（策

10、根據(jù)宿主病變的不同，基因治療的原則（策 略）也是多種多樣。略）也是多種多樣。 1 1、基因修復(fù)、基因修復(fù)（基因修正）：指原位修復(fù)有缺（基因修正）：指原位修復(fù)有缺陷的基因，使其在質(zhì)量上均能得到正常表達(dá)，也陷的基因，使其在質(zhì)量上均能得到正常表達(dá)，也就是用正常基因置換就是用正?；蛑脫QChrChr上的致病基因。上的致病基因。 2 2、基因代替：、基因代替： 在體外將正?；蜣D(zhuǎn)移到患者的細(xì)胞，不追求在體外將正?；蜣D(zhuǎn)移到患者的細(xì)胞，不追求原位置換，只要求治療基因能夠代替致病基因在原位置換，只要求治療基因能夠代替致病基因在體內(nèi)表達(dá)出功能正常的體內(nèi)表達(dá)出功能正常的PrPr，目前基因治療多采用，目前基因治療

11、多采用此法。此法。.3 3、基因抑制或（和）基因失活：、基因抑制或（和）基因失活： 導(dǎo)入外源基因去干擾、抑制有害基因的表達(dá)，例如導(dǎo)入外源基因去干擾、抑制有害基因的表達(dá)，例如向腫瘤向腫瘤C C導(dǎo)入腫瘤抑癌基因（如導(dǎo)入腫瘤抑癌基因（如RBRB，P53P53）以抑制癌基）以抑制癌基因的正常表達(dá)。因的正常表達(dá)。4 4、基因增補(bǔ)：、基因增補(bǔ)： 指將目的基因?qū)氩∽兗?xì)胞或其他細(xì)胞，目的基因指將目的基因?qū)氩∽兗?xì)胞或其他細(xì)胞，目的基因的表達(dá)產(chǎn)物可以補(bǔ)償缺陷細(xì)胞的功能或使原有的功能的表達(dá)產(chǎn)物可以補(bǔ)償缺陷細(xì)胞的功能或使原有的功能得到加強(qiáng)，這一方案適應(yīng)隱性單基因遺傳病的治療。得到加強(qiáng)，這一方案適應(yīng)隱性單基因遺傳病

12、的治療。.四、基因治療的種類：四、基因治療的種類： 根據(jù)基因轉(zhuǎn)移的靶細(xì)胞或受體細(xì)胞的不同，基因治根據(jù)基因轉(zhuǎn)移的靶細(xì)胞或受體細(xì)胞的不同，基因治療可分為體細(xì)胞基因治療和生殖細(xì)胞基因治療。療可分為體細(xì)胞基因治療和生殖細(xì)胞基因治療。 1 1、體細(xì)胞基因治療：、體細(xì)胞基因治療： 指將正常的外源基因轉(zhuǎn)移到患者特定的體細(xì)胞中并指將正常的外源基因轉(zhuǎn)移到患者特定的體細(xì)胞中并使其正常高效地表達(dá)，合成患者所缺的某種使其正常高效地表達(dá)，合成患者所缺的某種PrPr或酶，或酶，從而改善患者癥狀。從而改善患者癥狀。. 程序：程序： 從患者體內(nèi)獲取合適的體從患者體內(nèi)獲取合適的體C C作為靶細(xì)胞并在體外作為靶細(xì)胞并在體外導(dǎo)入外

13、源正?；?，再將該正常基因整合到靶導(dǎo)入外源正?；?，再將該正常基因整合到靶C C的的基因組中使其得到表達(dá)，然后再將該細(xì)胞轉(zhuǎn)回到患基因組中使其得到表達(dá)，然后再將該細(xì)胞轉(zhuǎn)回到患者體內(nèi)，實(shí)現(xiàn)間接治療者體內(nèi)，實(shí)現(xiàn)間接治療。 技術(shù)難點(diǎn)：技術(shù)難點(diǎn)： 很難將外源的正?；蚺c患者細(xì)胞基因組中的致很難將外源的正?；蚺c患者細(xì)胞基因組中的致病基因原位整合（特定的位點(diǎn)），以替代突變基因，病基因原位整合（特定的位點(diǎn)），以替代突變基因，而只能轉(zhuǎn)移到非特定的位置，進(jìn)行隨機(jī)整合。而只能轉(zhuǎn)移到非特定的位置，進(jìn)行隨機(jī)整合。. 2 2、生殖細(xì)胞基因治療：、生殖細(xì)胞基因治療： 指將正常基因?qū)牖颊叩纳臣?xì)胞，如精、卵指將正?；?qū)?/p>

14、入患者的生殖細(xì)胞，如精、卵C C或或受精卵，或早期胚胎細(xì)胞中，使這類細(xì)胞中某個(gè)異受精卵，或早期胚胎細(xì)胞中，使這類細(xì)胞中某個(gè)異?；虻墓δ艿靡曰謴?fù)，最終發(fā)育成正常個(gè)體，這?；虻墓δ艿靡曰謴?fù)，最終發(fā)育成正常個(gè)體，這是醫(yī)治遺傳病的理想途徑，雖然已在某些動物體內(nèi)是醫(yī)治遺傳病的理想途徑，雖然已在某些動物體內(nèi)獲得成功，但在人類還不成熟。獲得成功，但在人類還不成熟。.五、基因治療的方法：五、基因治療的方法： 基因治療全程包括三方面：基因治療全程包括三方面：選擇治療基因；選擇治療基因；將治療基因通過一定方式轉(zhuǎn)移到體內(nèi)；將治療基因通過一定方式轉(zhuǎn)移到體內(nèi)；選擇選擇基因治療的靶基因治療的靶C C。 1 1、治療基因的選擇、治療基因的選擇（正?；虻闹苽洌ㄕ；虻闹苽洌?將正常基因代替致病基因，以在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生有將正?；虼嬷虏』颍栽诩?xì)胞內(nèi)產(chǎn)生有正常功能的正常功能的prpr為治療目的，因此，只要弄清楚某為治療目的，因此，只要弄清楚某種疾病的致病基因是什么，就可用做治療性基因。種疾病的致病基因是什么，就可用做治療性基因。.2 2、外源性基因轉(zhuǎn)入、外源性基因轉(zhuǎn)入（轉(zhuǎn)移）：（轉(zhuǎn)移）： 大分子大分子DNADNA不能主