新型靶向生物制劑ustekinumab用于自身免疫性疾病治療

1、醫(yī)藥專論世界臨床藥物WORLD CLINICAL DRUGSVol.31 NO.8.綜述.新型靶向生物制劑ustekinumab用于自身免疫性疾病治療楊清銳，白艷，李璐，張?jiān)闯?(山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，濟(jì)南250021)摘要：細(xì)胞因子IL-12和IL -23參與多種自身免疫性疾病的發(fā)病，兩者均為含有p40亞基的異源二聚體。人源化單克隆抗體ustekinumab可與IL-12和IL-23的p40亞基結(jié)合，抑制其藥理作用。本文回顧分析ustekinumab在銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、克羅恩病等免疫性疾病治療中的臨床評(píng)價(jià)。“一關(guān)鍵詞：ustekinumab ； IL-12 ； IL- 23 ;

2、銀屑?。汇y屑病關(guān)節(jié)炎；克羅恩病454中圖分類(lèi)號(hào)：R593.2 ； R979.5文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A文章編號(hào)：1672-9188(2010)08-0454-062010 VUstek inu mab in the treatme nt of autoim mune diseasesol.31 No.8YANG Qi ng-rui, BAI Yan 丄I Lu, ZHANG Yua n-chao(Department of Rheumatology and Immunology, Shandong Provincial Hospital, Shandong University, Ji' nan

3、 2500)21, ChinaAbatract: IL-12 and IL-23 in volve in the pathoge nesis ofautoim mune diseases, which are both heterodimerscontaining p40 subunit. As a human monoclonal antibody, ustekinumab can combine the p40 subunits of interleukin IL-12 and IL-23 and inhibit their pharmacological activity. This r

4、eview summarizes the clinical evaluation on ustekinumab for the treatment of autoimmune disease, including psoriasis, psoriatic arthritis, and Crohn' s disease.Key words: ustekinumab; IL-12; IL-23; psoriasis; psoriatic arthritis; Crohn' s disease醫(yī)藥專論世界臨床藥物WORLD CLINICAL DRUGSVol.31 NO.8醫(yī)藥專論世

5、界臨床藥物WORLD CLINICAL DRUGSVol.31 NO.8新藥 ustekinumab（CNTO-1275）為人源化抗 IL-12/IL-23 單克隆抗體， 2008年12月在加拿大首 次上市，目前已在美國(guó)、英國(guó)等多個(gè)國(guó)家上市，適 應(yīng)證為銀屑病治療。其用于銀屑病關(guān)節(jié)炎和克羅恩 病等自身免疫性疾病治療目前尚處于III期和II期臨床研究。其可與白介素（IL）-12和IL-23 p40亞基特異性結(jié)合，為新型靶向生物制劑。本文回顧近年 公開(kāi)報(bào)道的臨床研究數(shù)據(jù)，結(jié)合疾病的發(fā)生發(fā)展機(jī) 制，對(duì)ustekinumab的作用機(jī)制、臨床療效及安全 性做一綜合分析。1作用機(jī)制IL-12和IL-23均為

6、異源二聚體形式的IL-12家收稿日期：2010-06-22；修回日期：2010-07-24作者簡(jiǎn)介：楊清銳，畐性任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士。研究方向?yàn)閺?qiáng)直性脊柱炎 的遺傳機(jī)制。通訊作者：張?jiān)闯保魅吾t(yī)師，教授，博士生、博士后導(dǎo)師。研究方向 為常見(jiàn)風(fēng)濕病臨床診斷和治療。族細(xì)胞因子。IL-12由兩個(gè)亞基即p35和p40通過(guò)二硫鍵連接組成，IL-23由IL-12 p40蛋白亞基與p19蛋白共價(jià)偶聯(lián)組成。兩者p40亞基均與IL-12受體?1（IL-12R 31）結(jié)合，在此基礎(chǔ)上前者的p35亞基與第二受體鏈（IL-12R超）結(jié)合，介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào) 轉(zhuǎn)導(dǎo)1；后者IL-23 p19亞基與IL-23受體（IL-23R）

7、復(fù)合物的第二組成部分結(jié)合，IL-23R誘導(dǎo)IL-23特異性信號(hào)通路1。IL-12家族成員在調(diào)節(jié)T細(xì)胞免疫反應(yīng)中具有一定作用，其中IL-12表達(dá)于抗原生成細(xì)胞，并與 T細(xì)胞或自然殺傷細(xì)胞表面表達(dá)的雙鏈?zhǔn)荏w復(fù)合物 結(jié)合參與細(xì)胞免疫。在 CD4+T細(xì)胞，IL-12的信號(hào) 通路協(xié)同抗原提呈，使細(xì)胞分化向輔助細(xì)胞 （Th）1 表型細(xì)胞方向進(jìn)行，并且具有強(qiáng)大的促前炎癥細(xì)胞 因子丫干擾素（INF- Y生成作用2 o IL-12也可能 在許多自身免疫性疾病包括銀屑病和克羅恩病中存在異常調(diào)節(jié)3。IL-23可維持人 Th17細(xì)胞存活，后者可生成IL-17A、IL-17F、IL-22、IL-26、IFN- Y 趨

8、化因子CCL20及腫瘤壞死因子 -o(TNF- a。IL-23和Th17 信號(hào)通路也可能參與某些免疫相關(guān)性疾病的病理生 理過(guò)程4。慢性炎癥性皮膚病銀屑病發(fā)病率約為1%3%，其發(fā)病與異常免疫反應(yīng)相關(guān)，特別是 IL-12及 IL-23分別參與的 Th1和Th17細(xì)胞在銀屑病發(fā)生 中的免疫反應(yīng)5-6。人類(lèi)銀屑病與IL-12B及IL-23R 基因多態(tài)性相關(guān)，前者編碼IL-12和IL-23 p40亞基， 后者編碼IL-23R受體亞基7。病變處表達(dá)高水平 的IL-12及IL-23并發(fā)現(xiàn)IL-12在小鼠銀屑病樣皮 損發(fā)病機(jī)制中具有重要作用，這些均提示IL-12及IL-23在銀屑病中的作用8。銀屑病關(guān)節(jié)炎(P

9、SA)是一種慢性炎癥關(guān)節(jié)病， 在銀屑病患者中的發(fā)病率約為10%25%。動(dòng)物模型和臨床研究表明，IL-12和IL-23參與免疫相關(guān)性關(guān) 節(jié)炎癥狀發(fā)生及關(guān)節(jié)改變9。IL-12和IL - 23可介導(dǎo)膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎，對(duì)于存在IL-12和IL-23或僅IL-23缺陷小鼠，膠原免疫時(shí)不發(fā)生關(guān)節(jié)炎10。IL-12和IL-23也參與腸道疾病的發(fā)病?？肆_恩 病是一種炎性腸病，該病小鼠模型發(fā)病初期和晚期 給予抗IL-12 p40抗體可獲得具有臨床意義的病理 學(xué)改善11-12，提示IL-12在克羅恩病治療中具有一 定作用。IL-23R基因與克羅恩病的相關(guān)性研究也提 示IL-23在該病治療中的作用。但 p19和p4

10、0缺陷 而p35(IL-12的特異性亞基)正常小鼠，對(duì)結(jié)腸炎 誘導(dǎo)發(fā)病有抵抗13。一項(xiàng)小樣本抗IL-12/23p40抗 體對(duì)克羅恩病患者的臨床研究顯示，IL-12/23 p40對(duì)臨床克羅恩病治療有影響。由于IL-12和IL-23具有相同的 p40亞基，故 ustekinumab可抑制IL-12和IL-23與細(xì)胞表面IL-12 R 31受體的相互作用，阻斷IL-12和IL-23介導(dǎo)的信號(hào)級(jí)聯(lián)通路，干預(yù)Th1和Th17免疫途徑在多種免疫相關(guān)性疾病中的作用，從而有望成為銀屑病、PSA和克羅恩病等臨床治療的新型生物制劑。2臨床治療2.1銀屑病ustekinumab用于對(duì)環(huán)孢霉素、甲氨蝶呤及光療 法等其

11、他治療無(wú)反應(yīng)或有禁忌癥或不耐受的成年中 重度斑塊型銀屑病患者治療。兩項(xiàng)I期臨床研究評(píng)價(jià)了ustekinumab對(duì)中度至重度銀屑病治療的療效14-15。研究顯示，本品4552010 V12/23p40 和 IL-23p19 水平，同 時(shí)上調(diào) IL-12p35 水平。此外，IL-12p35的表達(dá)調(diào)控不同于 IL-12p40或 ol.31 NoIL-23p19 mRNA，這可能是上述分子對(duì)本品治療反應(yīng)差異的原因。 IL-12/23p40和IL-23p19表達(dá)的急劇下降先于臨床反應(yīng)及組織學(xué)改變的發(fā)生16-17。在一項(xiàng)II期、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，納入320例中重度銀屑病患者，隨機(jī)接受本品(單劑45mg

12、組及90 mg組，每4周45 mg組或每4周90 mg組)或安慰劑。第12周依據(jù)PASI評(píng)分，比較各組與基線相比改善達(dá)到 75%(PASI 75)的患者比率，結(jié)果，本品 單劑45和90 mg組分別為51.6%和59.4%,每4周45 mg組或每4周90 mg組相應(yīng)的分別為67.2%和81.3%，與安慰劑組(1.6%)相比差異顯著(P <0.001 )18。組織學(xué)分析顯示，本品可顯著減少皮損表皮的厚度。該研究證實(shí)了本品治療中重度銀屑病的功效，同時(shí)有助于確定適宜劑量和給藥間隔。此外，兩項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑研究針對(duì)擬進(jìn)行光療或系統(tǒng)性治療的中重度斑塊型銀屑病關(guān)節(jié)炎患者，療效評(píng)價(jià)主要終點(diǎn)為12周PAS

13、I至少改善75%的患者比率。其中一項(xiàng)研究(PHOENIX 1 )19納入766例患者，結(jié)果顯示，至第12周，PASI至少改善75%的患者比例，本品單劑45 mg組為67%, 90mg組為66%，安慰劑組為3%。且繼續(xù)接受本品治療組PASI 75的保持遠(yuǎn)優(yōu)于停藥組；76周時(shí)，再次隨機(jī)分組接受本品治療組，PASI 75為84%，而停單劑量臨床療效顯著且起效迅速。治療前后皮損皮 膚中的基因表達(dá)分析表明，給予抗 IL-12/23p40可 快速下調(diào)1型細(xì)胞因子mRNA的表達(dá)，以及IL-4562010ol.31藥組即安慰劑組為19%。另一項(xiàng)研究（PHOENIX2）20納入1230例患者，隨機(jī)分為 45 m

14、g及90 mg 組（第0周及第4周給藥），并在第16周追加一個(gè) 劑量。在第0周及第4周給予安慰劑者于第12及16周改用本品組（45 mg或90 mg），所有患者均隨 訪52周。第12周，PASI至少改善 75%的患者比 例，45 mg組為67%，90 mg組為76%，安慰劑組 為4%。在PHOENIX 1研究中，第2及第12周， 本品組較安慰劑組皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)顯著改善， 且改善作用持續(xù)至第28周。同樣，顯著改善也見(jiàn)V于PHOENIX 2研究的第2及12周，其療效持續(xù)至 24周。No.8以上研究結(jié)果一致，提示本品高效快速地改善中重度銀屑病癥狀和體征。對(duì)本品治療有反應(yīng)的 患者比率（PASI 7

15、5和PGA評(píng)估）隨治療時(shí)間的延 長(zhǎng)而增加，約在開(kāi)始治療的6月后達(dá)到或接近最大反應(yīng)率。第28周超過(guò)90%的接受本品治療的銀屑 病患者獲得具有臨床意義的改善（PASI評(píng)分50），59%至70%的患者達(dá)到 PGA的評(píng)估值，證實(shí)本品 具有極高的療效。本品的療效不受患者疾病嚴(yán)重程 度或其他疾病特性的影響，對(duì)各類(lèi)病例幾乎都有效。 最近一項(xiàng)研究21提示，該藥可使銀屑病患者的組 織學(xué)癥狀得到改善，但對(duì)系統(tǒng)性免疫指標(biāo)影響不大。 此外Lan gley等22進(jìn)行的一項(xiàng)川期隨機(jī)雙盲安慰劑 研究顯示，本品可顯著改善銀屑病患者的焦慮、抑 郁及皮膚相關(guān)癥狀。2.2銀屑病關(guān)節(jié)炎（PSA）雖然控制病情抗風(fēng)濕藥物和以TNF- a

16、為目標(biāo)的生物制劑對(duì) PSA治療有效，仍有些 PSA患者尚 不能完全應(yīng)答或不能耐受上述治療。一項(xiàng)臨床II期驗(yàn)證性多中心雙盲安慰劑對(duì)照研究23對(duì)本品治療PSA的療效和安全性進(jìn)行了評(píng)估?；顒?dòng)期銀屑病患者接受本品 90 mg皮下注射（0、1、2和3周各一次，總劑量 360 mg），之后于第12 和16周接受安慰劑（第1組），或0、1、2、3周 應(yīng)用安慰劑，之后第12和16周接受本品90 mg （總劑量180 mg ,第2組）。主要療效評(píng)價(jià)為第12周較基線改善20%的患者比例，參照美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)學(xué) 院（ACR20）評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果顯示，在第12周，組1達(dá)到ACR20的比率（42.1%）較組2（14.3%）高

17、， 差異顯著（P=0.0002）。其中 渕體表面積受累的 85例患者中，第1組（52.4%） 12周達(dá)到PASI 75的 病例數(shù)，遠(yuǎn)高于第 2組（5.5%, P<0.0001）。II期研 究表明，本品與安慰劑相比可顯著減輕PSA的癥狀和體征，提示IL-12/23p40在關(guān)節(jié)疾病中具有一定 作用。2.3克羅恩病一項(xiàng)早期雙盲Ila期研究24，以中度至重度克 羅恩病患者為研究對(duì)象，納入104例常規(guī)或生物治療無(wú)效的患者，組1隨機(jī)在0,1,2,3周皮下注射（SC） 安慰劑，繼8, 9, 10和11周予本品90mg ;或在0, 1, 2, 3周SC本品，繼8, 9, 10和11周安慰劑; 或0周靜脈

18、注射（IV）安慰劑，隨后第 8周予以本 品4.5 mg/kg ;或0周IV本品4.5 mg/kg，隨后第8 周安慰劑。組 2即27例原發(fā)或繼發(fā)對(duì)抗腫瘤壞死 因子藥物或英利昔單抗無(wú)應(yīng)答的患者隨機(jī)在0, 1,2,3周SC本品，或0周IV本品4.5 mg/kg。臨床療效 評(píng)價(jià)為較基線至少減輕25%和克羅恩病活動(dòng)指數(shù)評(píng)分為70分者。安全性和有效性隨訪為期28周。組1中本品治療組在第 4和6周臨床反應(yīng)率較 安慰劑組高（在兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)均為52.9%和30.2% ,P = 0.02）,并在第8周達(dá)到主要終點(diǎn)的分別為 49.0% 和 39.6%（ P= 0.34）。組 1 的一個(gè) 亞組由 49 例曾接受英利昔單

19、抗的患者組成（原發(fā)或繼發(fā)無(wú)反應(yīng)），臨床反應(yīng)率在周2, 4, 6和8的比率顯著高于安慰劑組（分別為55%至59%vs15%至26%, P <0.05）。第8周后續(xù)治療為 SC或IV本品者，臨床 緩解率組2分別為42.9%和53.8%，與組1類(lèi)似。本研究表明，本品可能誘導(dǎo)中度至重度克羅恩 病患者的臨床反應(yīng)， 4至6周療效最高，且可作為 英利昔單抗治療無(wú)效患者的選擇。3與其他生物制劑比較針對(duì)中度至重度銀屑病患者的III期臨床研究顯示，本品更具治療優(yōu)勢(shì)，且所需注射次數(shù)遠(yuǎn)少于 依那西普。據(jù)皮膚性病歐洲科學(xué)院第17次會(huì)議報(bào)道：分別接受本品（低劑量45 mg和高劑量90 mg兩組） 和依那西普進(jìn)行為期

20、12周的治療，本品組在治療開(kāi)始和第4周共給藥2次，依那西普組每周給藥 2次。 結(jié)果顯示，銀屑病嚴(yán)重程度緩解率達(dá)到75%者，本品45 mg和90 mg劑量組分別為 68%和74%，而 依那西普組為57%。本品注射間歇期療效可維持12周。減少本品給藥次數(shù)也可獲得顯著療效。對(duì)于中重度斑塊型銀 屑病患者以及其他適合接受生物治療的患者，減少 給藥次數(shù)可有效降低疾病負(fù)擔(dān)。另一項(xiàng)評(píng)價(jià)本品及高劑量依那西普這兩種生物 制劑的研究，經(jīng)PASI和PGA評(píng)估顯示，治療12 周, 本品對(duì)于中重度銀屑病患者更具優(yōu)勢(shì)25。本品及依那西普的安全性，包括不良事件和實(shí) 驗(yàn)室指標(biāo)異常發(fā)生率，短期治療兩者相似，但注射 部位反應(yīng)依那西

21、普比本品更常見(jiàn)，原因可能在于前 者需要接受更頻繁的注射。64周?chē)?yán)重感染率，本品90 mg組高于45 mg組，但組間無(wú)顯著性差異；非皮膚性惡變率各組均較低。上述研究為炎性細(xì)胞因子在銀屑病治療中的核 心地位作用提供了更多的證據(jù)，并提示針對(duì)IL-12和IL-23的制劑將有助于提高銀屑病的治療水平。 腫瘤壞死因子-o（TNF- a阻斷劑具有廣泛的抗炎作 用，在銀屑病治療作用中可能具有重要的作用26。IL-12和IL-23可激活自然殺傷細(xì)胞、CD8+ T細(xì)胞及CD4 +T細(xì)胞，促進(jìn)后者向Th1和Th17細(xì)胞的分化。Th1細(xì)胞產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子，主要為 INF- y 和TNF- a。Th17細(xì)胞產(chǎn)生不同的后

22、續(xù)效應(yīng)和多種前 炎癥細(xì)胞因子，包括TNF- a IL-17和IL-22 27。這些細(xì)胞因子可影響多種細(xì)胞，包括上皮組織和角質(zhì) 形成細(xì)胞，可能參與免疫系統(tǒng)和上皮組織之間的相 互作用，導(dǎo)致銀屑病患者角質(zhì)形成細(xì)胞增生28-29。 最近研究顯示IL-12和IL-23基因多態(tài)性與銀屑病 相關(guān)30，這也支持IL-12和IL-23拮抗劑可用于銀 屑病治療。4572010 V4臨床安全性ol.31 No有2266例患者參與的為期18月的隨訪對(duì)本品治療銀屑病的安全性予以證實(shí)。為期12周的安慰劑對(duì)照研究顯示，不良反應(yīng)率（AE）本品治療組（54.6%）與安慰劑組（50.4%）相當(dāng)，12周內(nèi)嚴(yán)重不 良反應(yīng)事件中的嚴(yán)重

23、感染發(fā)生率（分別為1.2%及1.7%）組間無(wú)顯著性差異；非黑色素瘤皮膚癌、惡性腫瘤的發(fā)生率 （0.25%和0.57%），本品組較安慰 劑組低或相當(dāng)。經(jīng)過(guò)長(zhǎng)達(dá)1年的II期及III期研究隨訪結(jié)果顯示，本品治療組注射部位反應(yīng)率較低（45 mg : 1.0% ; 90 mg : 1.3%）,與 安慰劑 組類(lèi)似（0.4%）。本品對(duì)銀屑病的良好療效提示，Th1/Th17途徑在本病的核心作用，以及本品長(zhǎng)達(dá)1.5年治療可獲得良好的風(fēng)險(xiǎn) -效益。然而本品治療銀屑病的 安全性也受到質(zhì)疑，原因是其可能存在潛在的致癌 性32。一般認(rèn)為，本品治療PSA患者的安全性與銀屑病患者類(lèi)似。為期12周安慰劑對(duì)照II期臨床研究中至

24、少出現(xiàn)一項(xiàng) AE的患者比例，接受本品4次每周劑量者（60.5%）與安慰劑組（62.9%）相比無(wú)顯著 差異。兩組最常見(jiàn)不良事件為上呼吸道感染（分別為13.2%和8.6%）、鼻咽炎（分別為10.5%和2.9%）、 腹瀉（分別為6.6%和2.9%）和頭痛（分別為6.6% 和4.3%）?？傮w而言，本品可顯著減輕PSA患者的本品和高劑量依那西普兩種生物制劑治療銀屑 病的直接比較研究表明，經(jīng)為期 12周的治療，在 安全性類(lèi)似的情況下本品療效更卓著，該結(jié)果與之 前的研究結(jié)果一致，研究同時(shí)顯示患者對(duì)本品治療 的依從性更高。本研究為銀屑病患者，特別是需要 以Th1細(xì)胞、Th17細(xì)胞為治療靶目標(biāo)的患者，最 佳治療

25、方案的制定提供更為安全有效的選擇。此外， 研究顯示，本品可迅速改善抗腫瘤壞死因子治療無(wú) 效的紅皮病型銀屑病患者的癥狀31。4582010ol.31癥狀和體征，安全性與其用于銀屑病治療類(lèi)似。目前尚未見(jiàn)本品用于妊娠女性的不良反應(yīng)報(bào)道，Martin等33以妊娠及哺乳期恒河猴為對(duì)象進(jìn) 行的體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果提示，本品對(duì)妊娠恒河猴胎兒及 其嬰幼兒發(fā)育并無(wú)不良影響。綜上所述，對(duì)于銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎，本品臨床應(yīng)用的療效及安全性較明確；對(duì)克羅恩病，目前研究資料顯示本品有一定療效，但尚需大樣本III期臨床研究驗(yàn)證。作為新的生物制劑，本品臨床應(yīng) V用前景廣，其治療疾病譜有望進(jìn)一步拓展。本品上市為傳統(tǒng)治療及其他生物制劑

26、治療無(wú)反應(yīng)的免疫相No關(guān)疾病患者提供了一種新的治療選擇。參考文獻(xiàn)：1 Presky DH, Yang H, Minetti LJ, et al. A functional interleukin 12 receptor complex is composed of two beta-type cytokine receptor subunits J. Proc Natl Acad Sci USA, 1996, 93 (24): 14002-14007.2 Trinchieri G, Pflanz S, Kastelein RA . The IL-12 family of heterodimer

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