肝細胞腺瘤樣增生

1、    肝細胞腺瘤樣增生        近年來，隨著肝細胞癌(以下簡稱肝癌)高危人群的確立，以及影像診斷技術(shù)的發(fā)展，在慢性肝炎、肝硬化病人的隨訪過程中，肝內(nèi)小結(jié)節(jié)性病變的檢出率明顯增加，使得肝切除的機會亦隨之增加。而通過對肝切除標本的仔細研究發(fā)現(xiàn)，部分病變與小肝癌不同，屬于結(jié)節(jié)性增生性病變，即所謂的腺瘤樣增生(adenomatous hyperplasia, AH)。已有越來越多的研究表明，腺瘤樣增生與肝癌的發(fā)生有密切關(guān)系，被認為是肝癌的癌前病變，現(xiàn)將近年來對肝細胞腺瘤樣增生

2、的有關(guān)研究綜述如下。一、命名1958年Edmondson1首先將在肝硬化病人中發(fā)生且易與惡性病變混淆的肝結(jié)節(jié)性增生性病變，依其不同特征分別命名為：多結(jié)節(jié)狀增生(multiple nodular hyperplasia)，結(jié)節(jié)狀肝炎(nodular hepatitis)，結(jié)節(jié)狀增生(nodular hyperplasia)，再生性結(jié)節(jié)(regenerative nodule)等。此后他又將在慢性肝炎、肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生的結(jié)節(jié)性增生性病變統(tǒng)稱為腺瘤樣增生(adenomatous hyperplasia, AH)。WHO2則稱為Adenomatoid hyperplasia。目前文獻上亦有稱AH為肝細

3、胞假瘤(hepatocellular pseudotumor)3，不典型增生結(jié)節(jié)(dysplastic nodule)4，大增生結(jié)節(jié)(macroregenerative nodule)5。二、病理學(xué)特點6AH呈圓形或橢圓形，可突出于肝表面，多為單發(fā)，亦可多發(fā)。直徑明顯大于周邊的肝硬化結(jié)節(jié)，多在13cm左右，亦有大于4cm7。顏色與周邊組織相同，質(zhì)地不硬，甚至較周邊硬化組織稍軟。邊界清楚，多無包膜，偶爾可見不完整的假包膜。切面可呈灰白色、黃色或黃綠色。鏡下特點是：AH組織與周邊組織相比，細胞密度中等度的增加，嗜酸或嗜堿性染色稍增強，但無異型性。細胞體積稍變小，核/漿比例輕度增加，細胞核亦有輕度的

4、大小不等。如AH結(jié)節(jié)內(nèi)伴有不典型增生，則稱為不典型增生性AH(atypical AH, AAH)。AAH不易與高分化肝癌鑒別。部分AH或AAH結(jié)節(jié)內(nèi)可見有高分化的癌結(jié)節(jié)(nodule in nodule)。值得一提的是，AH與肝細胞不典型增生(liver cell dysplasia, LCD)是二個不同的概念，LCD是病理組織學(xué)的概念，并無占位或結(jié)節(jié)的含義8。三、AH與肝癌的關(guān)系A(chǔ)H作為肝癌的癌前病變，已為病理、臨床及一些分子生物學(xué)研究所證實。AH發(fā)生于慢性肝炎尤其是硬化的肝臟，且常合并有肝癌。有報道，在肝癌行肝切除的病例中，約20%合并有AH，其中40%為AAH或內(nèi)包癌結(jié)節(jié)的AH9。Tak

5、ayama等10曾對18個經(jīng)組織學(xué)活檢證實的AH進行了嚴密的臨床隨訪，以AH體積倍增時間，以及影像學(xué)特征的改變?yōu)橹笜?，了解其癌變情況。經(jīng)650個月(平均21±14個月)的觀察，發(fā)現(xiàn)9個結(jié)節(jié)滿足癌變的診斷標準，其中7個結(jié)節(jié)還經(jīng)病理組織學(xué)進一步證實。AH的癌變率第一年為22%，第二年為50%，第三年為80%。AH的體積倍增時間為(231±96)天。作者自1991年以來，曾遇到7例經(jīng)手術(shù)證實的AH，其中4例在慢性乙型肝炎、肝硬化隨訪過程中發(fā)現(xiàn)，2例為小肝癌切除術(shù)后隨訪中發(fā)現(xiàn)，另1例為肝癌合并AH。并且術(shù)前曾對其中2例AH進行影像學(xué)隨訪觀察，分別在初次發(fā)現(xiàn)后2個月與2.5個月均出現(xiàn)

6、影像學(xué)(MRI)特點的一些改變，其中1例經(jīng)病理證實已有癌變，另1例為AAH伴有脂肪變。有2例AH經(jīng)手術(shù)切除后，分別于術(shù)后半年與1年，肝內(nèi)出現(xiàn)多發(fā)癌灶。上述結(jié)果均提示AH與肝癌的發(fā)生有密切的關(guān)系。此外，Terada等11應(yīng)用免疫組織化學(xué)技術(shù)研究了增殖細胞核抗原(PCNA)在AH與小肝癌內(nèi)的表達。結(jié)果表明，AAH的增殖活性大于AH，內(nèi)含癌灶A(yù)H的增殖活性則大于AAH，而與小肝癌相近。提示了AHAAH內(nèi)含癌灶A(yù)H小肝癌的發(fā)展過程，在這一發(fā)展過程中AH結(jié)節(jié)的體積亦隨之增大9。還有學(xué)者應(yīng)用原位分子雜交技術(shù)研究了HBsAg陽性且內(nèi)含癌灶的AH結(jié)節(jié)細胞內(nèi)HBV DNA片斷的整合，發(fā)現(xiàn)AH結(jié)節(jié)內(nèi)癌細胞所整合的

7、HBV DNA片斷與AH細胞完全相同。表明了AH結(jié)節(jié)內(nèi)癌細胞的克隆起源是來自AH細胞，亦提示了AH可能是肝癌多中心起源的病理學(xué)基礎(chǔ)12，13。四、診斷AH的檢出與診斷主要依靠影像學(xué)檢查，需注意與小肝癌鑒別，但常常出現(xiàn)困難。B超檢查：是發(fā)現(xiàn)AH的最主要手段。AH可呈低回聲、等回聲、高回聲，邊界清楚，甚至周邊有暈環(huán)14，15。有研究發(fā)現(xiàn)，AH回聲高低與其細胞脂肪變性的輕重有關(guān)，高回聲提示細胞有明顯的脂肪變性，且應(yīng)注意癌變的可能16。術(shù)中超聲可明顯提高AH的檢出率，是目前各種影像檢查中最為敏感的檢查方法17。彩色超聲多普勒血流檢查對AH與肝癌的鑒別有一定價值，有報道79%的小肝癌存在博動性傳入的動脈

8、性腫瘤血管和/或與門靜脈分支相延續(xù)的恒定血流傳出血管，而AH則無上述血管18。肝動脈注射CO2微泡造影B超在小占位性病變的鑒別上更有價值，AH呈小血管型，即在造影過程中，AH結(jié)節(jié)回聲均明顯低于周邊肝組織，而90%小肝癌則為多血管型，其特點是在動脈期，其增強光點先出現(xiàn)在病灶周圍，而后向中央滲入，在病灶中呈柳絮枝狀19。CT：由于AH以門靜脈供血為主，故平掃與增強CT的檢出率均較低，有報道僅為7%(17)。AH可呈低密度或等密度。CTA尤其是CTAP在AH與小肝癌的鑒別上有一定意義。因小肝癌在CTA上多被明顯強化，而在CTAP上因其缺乏門靜脈血供而被清楚顯示。但AH無論在CTA與CTAP上多顯示不

9、清。碘油CT檢查，AH多無碘油沉積，這與小肝癌有明顯碘油沉積不同，有助于二者鑒別14，20。MRI：在AH與小肝癌的鑒別診斷上有較高價值。AH在T1加權(quán)呈高信號，T2加權(quán)呈低信號。而小肝癌在T1加權(quán)可呈低、等、高信號，而在T2加權(quán)多呈略高信號，且有時可見周邊低信號包膜。但需注意的是，T2加權(quán)則呈低或等信號并不能完全排除小肝癌。此外，AAH或AH結(jié)節(jié)伴有明顯的脂肪變性或炎癥反應(yīng)，在T2加權(quán)亦可呈稍高信號8，21。動態(tài)觀察AH在T2加權(quán)的信號改變，對了解AH有無癌變有重要意義。如AH由低信號變?yōu)樯愿咝盘?，則應(yīng)注意癌變可能。血管造影：AH在肝動脈造影上一般無陽性所見，故診斷價值不大。如果AH有癌變，

10、則有時可見異常血管染色，但敏感性低17，22。B超引導(dǎo)下穿刺活檢：具有定性診斷價值，但需保證穿刺到的組織必須足夠多，有時還需取周邊肝組織進行比較23，24。五、治療由于AH屬于肝細胞癌的癌前病變，有較高的癌變率，且術(shù)前尚難以與小肝癌鑒別，故對其治療應(yīng)持積極的態(tài)度。對于肝癌術(shù)中發(fā)現(xiàn)的AH，應(yīng)爭取與主病灶同時切除，但如肝功能條件不允許，或手術(shù)切除困難，則可行無水酒精注射或微波固化治療。對于在慢性肝炎、肝硬化隨訪過程發(fā)現(xiàn)的AH，在治療方法的選擇上尚未取得一致意見。有人主張繼續(xù)隨訪觀察，待確認有癌變證據(jù)后再行治療17，25。但作者認為，對這類病人的AH亦應(yīng)積極處理。至少應(yīng)行B超引導(dǎo)下無水酒精注射治療，

11、同時應(yīng)穿刺活檢進一步明確有無癌變。如發(fā)現(xiàn)有癌變或難以與小肝癌鑒別，則應(yīng)爭取手術(shù)切除或微波固化治療。如腫瘤位置淺表，在有條件的醫(yī)院則可考慮行腹腔鏡下微波固化治療。如病人一般狀態(tài)與肝功能條件差，不能耐受手術(shù)，可反復(fù)行B超引導(dǎo)下無水酒精注射治療。肝動脈栓塞化療對AH無效。AH病人術(shù)后，一定要嚴密隨訪，尤需注意多中心性肝癌發(fā)生的可能性26?？傊珹H作為肝癌的癌前病變已得到證實，并越來越引起重視，但尚有許多疑問有待進一步探討，如AH的確切癌變率或自然發(fā)展過程，以及肝癌源于AH的確切比例等。臨床上對AH與小肝癌的鑒別診斷尚存在困難，AH影像學(xué)檢出的敏感性亦有待進一步提高，合理的治療方法或程序還有待確立與

12、完善。作者單位：110003沈陽市，中國醫(yī)科大學(xué)第二臨床學(xué)院肝膽外科參考文獻1Edmondson H A. Tumors of the liver and intrahepatic bile ducts. Atlas of tumor pathology. Armed forces institute of pathology. Washington D C. 1958, 190-195.2Gibson J B. Histological typing of the liver billary tract and pancreas. International histological of

13、tumors. No 2 WHO. Geneva, 1978.3Nagasue N, Akamizu H, Yukaya H, et al. Hepatocellular psedotumor in cirrhotic liver; Report of three cases. Cancer, 1984, 54: 2487.4wada K, Kondo F, Kondo Y. Large regenerative nodules and dysplastic nodules in cirrhotic livers; A histopathologic study. Hepatology, 19

14、88, 8: 1684.5Furuya K, Nakamura M, Yamamoto Y, et al. Macroregnerative of the liver; A clinicopathologic study of 345 autopsy cases of chronic liver disease. Cancer, 1988, 61: 99.6神代正道.肝細胞癌類似病變，硬變肝結(jié)節(jié)性病變。消化器-，肝細胞癌對新視點.出版社，1992，35-43.7叢文銘，王一，吳孟超.肝細胞腺瘤樣增生3例.中華醫(yī)學(xué)雜志，1993，73：212.8戴朝六，陳淑珍，夏振龍.肝細胞不典型增生與肝細胞癌

15、.國外醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)分冊，1993，20(增刊)：125.9Eguchi A, Nakashima O, Okudaira S, et al. Adenomatous hyperplasia in vicinity of small hepatocellular carcinoma. Hepatology, 1992, 15: 843.10Takayama T, Makuchi M, Hirohashi S, et al. Malignant transformation of Adenomatous hyperplasia to hepatocellular carcinoma. Lancet,

16、 1990, 336: 1150.11Terada T, Nakanuma Y. Cell proliferative active activity in adenomatous hyperplasia of the liver and small hepatocellular carcinoma. Cancer, 1992, 70: 591.12Tsuda H, Hirohashi S, Shimosato Y. Clonal origin of atypical adenomatous hyperplasia of the liver and clonal identity with h

17、epatocellular carcinoma. Gastroenterology, 1988, 95: 1664.13Sakamato M, Hirohashi Shimosato Y. Early stages of multistep hepatocarcinogenesis, Adenomatous hyperplasia and hepatocellular carcinoma. Hum Pathol, 1991, 22: 172.14戴朝六，夏振龍，劉緒田.肝臟局灶性增生性病變的診斷與處理.中國實用外科雜志，1994，14：36.15孝富士喜久生，竹內(nèi)清旦，荒川正博，他. 肝ade

18、nomatous hyperplasia 1例.消化器外科，1986，9：1571.16高安賢一，幕內(nèi)雅敏，長谷川博，他.肝細胞癌內(nèi)包 adenomatous hyperplasia 境界病變畫像診斷.日消會志，1989，86：2404.17高山忠利，幕內(nèi)雅敏，山本順司，他.肝臟前癌病變診斷治療腺瘤樣過形成.外科，1994，56：698.18Tanaka S, Kitama T, Fujita M, et al. Small hepatocelluar carcinoma: differentitation from adenomatous hyperplastic nodule with color doppler flow imaging. Radiology, 1992, 182: 161.19Kudo M, Tomita S, Tochio H, et al. Small hepatocellular carcinoma: diagnosis with US agi