抗磷脂抗體綜合征診斷治療進展課件

1、風(fēng)濕免疫科風(fēng)濕免疫科風(fēng)濕免疫科風(fēng)濕免疫科風(fēng)濕免疫科風(fēng)濕免疫科風(fēng)濕免疫科風(fēng)濕免疫科風(fēng)濕免疫科風(fēng)濕免疫科風(fēng)濕免疫科風(fēng)濕免疫科風(fēng)濕免疫科風(fēng)濕免疫科風(fēng)濕免疫科風(fēng)濕免疫科風(fēng)濕免疫科風(fēng)濕免疫科風(fēng)濕免疫科風(fēng)濕免疫科風(fēng)濕免疫科風(fēng)濕免疫科風(fēng)濕免疫科風(fēng)濕免疫科風(fēng)濕免疫科風(fēng)濕免疫科風(fēng)濕免疫科風(fēng)濕免疫科風(fēng)濕免疫科風(fēng)濕免疫科風(fēng)濕免疫科風(fēng)濕免疫科風(fēng)濕免疫科風(fēng)濕免疫科血栓形成及受累器官血栓形成及受累器官q 四肢: 動脈閉塞，下肢潰瘍、指端壞死；深靜脈 血栓形成，回流受阻 q 心臟: 二尖瓣損害，心絞痛、心肌梗塞q 肺：30%的患者并發(fā)肺栓塞，肺動脈高壓與 肺血管的微小血栓形成有關(guān)q 腦: 腦動脈缺血性損害，短暫性腦缺血(

2、TIA)， 偏頭痛，癲癇，舞蹈病及癡呆;腦梗塞風(fēng)濕免疫科風(fēng)濕免疫科血栓形成及受累器官血栓形成及受累器官q 腎臟是APS的主要靶器官之一，有腎動脈閉塞、 腎靜脈血栓形成、腎梗死和腎血栓性微血管病， 表現(xiàn)為 惡性高血壓，腎小球腎炎及腎功能衰竭q 腹部血管:腸系膜血栓形成，Budd-Chiari綜合征 腎上腺皮質(zhì)功能不全(阿狄森病)風(fēng)濕免疫科風(fēng)濕免疫科血栓形成及受累器官血栓形成及受累器官q 皮膚:網(wǎng)狀青斑，皮膚潰瘍q 眼：視網(wǎng)膜動、靜脈血栓形成，可出現(xiàn)一過性黑蒙， 嚴(yán)重者可導(dǎo)致失明q 災(zāi)難性抗磷脂綜合征，也叫惡性APS，表現(xiàn)為在短 期內(nèi)(數(shù)天到數(shù)周內(nèi))進行性出現(xiàn)大量血栓形成，累 及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟

3、、肺臟和心臟等重要器官， 造成器官功能衰竭及死亡風(fēng)濕免疫科風(fēng)濕免疫科 自發(fā)性流產(chǎn)和死胎自發(fā)性流產(chǎn)和死胎q 習(xí)慣性自然流產(chǎn)與胎兒宮內(nèi)死亡是APS的主要特征之一 q 有人報告，APL陽性的患者未經(jīng)治療時，約70%可發(fā)生 自然流產(chǎn)或胎兒宮內(nèi)死亡q 因此，將ACL作為預(yù)測自然流產(chǎn)及胎兒宮內(nèi)死亡危險性 的指標(biāo)q 習(xí)慣性流產(chǎn)的產(chǎn)生，目前認(rèn)為是APL導(dǎo)致胎盤血栓形成、 胎盤梗塞或APL引起胎盤磷脂發(fā)生抗原抗體反應(yīng)以致胎 盤發(fā)育不全所致風(fēng)濕免疫科風(fēng)濕免疫科繼發(fā)性血小板減少繼發(fā)性血小板減少 q 20-40%APS患者出現(xiàn)血小板減少q 通常呈輕至中度減少q 且與其他臨床表現(xiàn)伴隨出現(xiàn)q APS的血小板減少不是原發(fā)于

4、骨髓的造血系統(tǒng)障礙 而主要是血小板破壞增加和血栓性血小板減少q APL與血小板膜磷脂結(jié)合，激活和促進血小板凝集, 通過單核-吞噬細胞系統(tǒng)時被破壞增多,從而造成血 小板減少 風(fēng)濕免疫科風(fēng)濕免疫科其他其他q 自身免疫性溶貧與APL的相關(guān)性很強,在繼發(fā) 于SLE的APS更常見q 原發(fā)病的臨床表現(xiàn)風(fēng)濕免疫科風(fēng)濕免疫科28例APL陽性SLE與30例APL陰性SLE臨床癥狀的觀察 組別 血管 網(wǎng)壯 PIT 自發(fā) 中樞 肺A 溶血 栓塞 青斑 減少 流產(chǎn) 腦病 高壓陽性 11/28 14/28 20/28 3/5 3/28 4/28 2/28 陰性 3/30 2/30 8/30 1/10 1/30 1/30

5、 1/30P值 0.01 0.01 0.01 0.05 0.05華夏醫(yī)學(xué)2000年 風(fēng)濕免疫科風(fēng)濕免疫科 現(xiàn)已證明，血清中高滴度的抗磷脂抗體是抗磷脂綜合 征一系列相關(guān)癥狀產(chǎn)生和發(fā)展的關(guān)鍵 研究認(rèn)為抗磷脂抗體（APL）是一組異質(zhì)性的自身抗體 其所針對的靶抗原可為磷脂、2糖蛋白1(2GPI), 凝血 酶/凝血酶原、血栓調(diào)節(jié)素和蛋白C等凝血過程相關(guān)因子 目前研究較多的抗磷脂抗體包括狼瘡抗凝物(L AC) 和抗心磷脂抗體(aCL)及2糖蛋白1抗體（2GPI） 風(fēng)濕免疫科風(fēng)濕免疫科 狼瘡抗凝物（狼瘡抗凝物（LAC）v早在1952年，Conley等就發(fā)現(xiàn)約10%的系統(tǒng)性紅斑狼瘡 病人血清中存在有延長磷脂依

6、賴性凝血實驗時間的抗體， 即后來稱之為LAC。 v后來發(fā)現(xiàn)LAC不僅存在于SLE病人，在惡性腫瘤、淋巴細 胞異常增殖、病毒(尤其是HI V)感染和應(yīng)用某些藥物 (普魯卡因酞胺、奎尼丁、度冷丁、干擾素和可卡因等) 的病人體內(nèi)亦可產(chǎn)生L AC。 風(fēng)濕免疫科風(fēng)濕免疫科 狼瘡抗凝物（狼瘡抗凝物（LAC）vLAC是一種IgG/IgM型免疫球蛋白v作用于凝血酶原復(fù)合物（Xa、Va、Ca2+及磷脂）v在體外能延長磷脂依賴的凝血試驗時間v因此檢測LAC是一種功能試驗， 且受抗凝治療的影響風(fēng)濕免疫科風(fēng)濕免疫科 狼瘡抗凝物（狼瘡抗凝物（LAC）vLAC包括 凝血酶原時間(P T) 活化的部分凝血活酶時間(APTT

7、) 白陶土凝集時間（dRVVT） 稀釋魯塞爾蛙蛇毒凝血時間(dRVVT)風(fēng)濕免疫科風(fēng)濕免疫科 狼瘡抗凝物（狼瘡抗凝物（LAC） 最近，SSCSSLA( The Scientific and Standardization Committee Subcommittee for the Standardization of Lupus Anticoagulants)提出了LAC的實驗室診斷標(biāo)準(zhǔn): (1) 磷脂依賴的凝血時間延長(如:dRVVT.PTT等) (2) 這些時間的延長不能被等量的正常人血漿所糾正，提示有抗 凝集因子的存在 (3) 但可被凍融的血小板或磷脂所中和 (4) 受檢血漿用鹽水稀釋

8、后，單個凝血因子活性非特異性地迅 速下降，ELISA法檢測APL陽性風(fēng)濕免疫科風(fēng)濕免疫科 抗心磷脂抗體（抗心磷脂抗體（ACL） 1983年Harris等以心磷脂為抗原，檢測血中的抗 磷脂抗體稱為ACL目前通常采用ELISA法測定 持續(xù)中高滴度的ACL被認(rèn)為與血栓形成有很強的 相關(guān)性，但是未發(fā)現(xiàn)抗體濃度與血栓形成程度之 間的關(guān)系 風(fēng)濕免疫科風(fēng)濕免疫科 抗心磷脂抗體（抗心磷脂抗體（ACL） ACL分兩類 一類是非2GPI依賴性抗體，多見于傳染性疾病 (梅毒、瘧疾、結(jié)核) ，ACL陽性為一過性，臨床 上無動靜脈血栓發(fā)生 另一類是2GPI依賴性抗體，多見于自身免疫疾病， 與血栓密切相關(guān)風(fēng)濕免疫科風(fēng)濕免

9、疫科 抗抗 2GPI抗體抗體 q 1990年Mc Neil 發(fā)現(xiàn)用離子交換及磷脂親和純化的ACL不能在無小牛血清的ELISA反應(yīng)系統(tǒng)中與反應(yīng)板上的心磷脂結(jié)合q當(dāng)反應(yīng)系統(tǒng)恢復(fù)血清成分后，ACL也恢復(fù)了與心磷脂結(jié)合的活性q成分分析表明起這種作用的是血漿中的磷脂結(jié)合蛋白一2GPIq后來證實了 ACL所直接針對的抗原不是磷脂而是與心磷脂結(jié)合的2GPI風(fēng)濕免疫科風(fēng)濕免疫科 抗抗 2GPI抗體抗體 q 現(xiàn)用純化的2GP1直接包被反應(yīng)板來檢測抗磷脂抗體或稱為抗2GP1抗體（ELISA法）q可排除直接針對磷脂的APL干擾q與血栓的相關(guān)性比ACL強，假陽性低，從而可為臨床提供更加可靠的實驗診斷依據(jù) 風(fēng)濕免疫科風(fēng)

10、濕免疫科 影象學(xué)檢查對血栓評估最有意義血管多普勒超聲有助于外周動靜脈血栓的診斷動靜脈血管造影可顯示阻塞部位MRI有助于明確血栓大小和梗死灶范圍風(fēng)濕免疫科風(fēng)濕免疫科 1988年Ashersen提出了原發(fā)性APS分類標(biāo)準(zhǔn)（目前最常用的分類標(biāo)準(zhǔn)）1 臨床表現(xiàn) 靜脈血栓、 動脈血栓 習(xí)慣性流產(chǎn)、 血小板減少2 實驗室檢查 IgM/IgG-抗心磷脂抗體陽性（中、高水平） 狼瘡抗凝物陽性3 確診條件 病程中至少1個臨床表現(xiàn)及1個實驗室陽性指標(biāo) 抗磷脂抗體須2次陽性，時間間隔3個月 建議做5年以上隨訪，以排除繼發(fā)于SLE或其他自身免疫病風(fēng)濕免疫科風(fēng)濕免疫科 1989年Alarcon-Segovia提出的診斷

11、標(biāo)準(zhǔn) 明確診斷需要滿足： （一）兩種或兩種以上下述臨床表現(xiàn)1、習(xí)慣性流產(chǎn)2、靜脈血栓3、動脈血栓4、腿部潰瘍5、網(wǎng)狀青紫6、溶血性貧血7、血小板減少（二）高滴度APL 可疑：1條臨床表現(xiàn)+高滴度APL或 2條以上臨床表現(xiàn)+低滴度APL陽性風(fēng)濕免疫科風(fēng)濕免疫科 1998年日本Sapporo提出的分類標(biāo)準(zhǔn)臨床標(biāo)準(zhǔn) 血管性血栓形成 病態(tài)妊娠（流產(chǎn)、死胎、早產(chǎn)）實驗室標(biāo)準(zhǔn) 2次或2次以上APL中高滴度陽性 2次或2次以上狼瘡抗凝物陽性符合至少1項臨床標(biāo)準(zhǔn)加上1項實驗室標(biāo)準(zhǔn)，則可以確診抗磷脂綜合癥 風(fēng)濕免疫科風(fēng)濕免疫科 APS的治療目前尚無令人滿意的方案 對于繼發(fā)性APS應(yīng)該積極治療原發(fā)病 由于原發(fā)性A

12、PS的發(fā)病機制未明確，目前治療APS的目 的主要是防止血栓形成，阻止習(xí)慣性流產(chǎn)和胎兒宮內(nèi) 死亡的發(fā)生 在血栓形成的急性期進行抗栓、抗凝治療已成共識， 然而在預(yù)防血栓形成及再栓塞的治療方面仍有許多 不同觀點風(fēng)濕免疫科風(fēng)濕免疫科 治療原發(fā)病治療原發(fā)病 預(yù)防血栓形成預(yù)防血栓形成 血栓形成的治療血栓形成的治療 血栓形成的急性期治療血栓形成的急性期治療 預(yù)防再栓塞預(yù)防再栓塞4 4 妊娠期治療妊娠期治療5 5 血小板減少的治療血小板減少的治療6 惡性抗磷脂綜合征的治療惡性抗磷脂綜合征的治療風(fēng)濕免疫科風(fēng)濕免疫科 治療原發(fā)病治療原發(fā)病抗磷脂抗體綜合征可繼發(fā)于許多疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、病毒感染

13、、腫瘤等，應(yīng)首先積極治療原發(fā)病 根據(jù)原發(fā)病的性質(zhì)及患者具體臨床情況酌情使用糖皮質(zhì)激素、細胞毒藥物、血漿置換、靜脈輸注免疫球蛋白(IV IG)等免疫治療手段如伴有SLE或LN者應(yīng)用激素及環(huán)磷酞胺，伴嚴(yán)重血小板減少者可應(yīng)用激素，必要時應(yīng)用丹那唑、IV IG及血漿置換；伴溶血性貧血也需用激素和免疫抑制劑風(fēng)濕免疫科風(fēng)濕免疫科 對于無臨床癥狀的APL陽性患者是否需要治療有爭議 只有接近10%的APL陽性者會最終發(fā)生血栓，因此，一般認(rèn)為對 APL持續(xù)陽性，但無任何癥狀者不需要進行預(yù)防性抗凝治療 但有學(xué)者主張，對于具有高滴度APL(尤其是IgG和IgM型者)或經(jīng) 篩選實驗和確診實驗證實狼瘡抗凝物者，以及有手

14、術(shù)、妊娠等誘 發(fā)血栓因素存在者，應(yīng)進行抗凝治療，以預(yù)防血栓發(fā)生 多推薦應(yīng)用小劑量抗血小板聚集劑如阿司匹林 目前推薦劑量國外為150一350m g/d，國內(nèi)為80m g/d風(fēng)濕免疫科風(fēng)濕免疫科 有學(xué)者發(fā)現(xiàn)羥氯喹可減少APL的生成，有抗血小板聚集作用， 所以羥氯喹對預(yù)防血栓形成有一定作用 因此主張對于有高滴度APL的無癥狀系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者， 可以長期應(yīng)用羥氯喹 羥氯喹最大劑量為400 m g/d，維持量200 m g/d 對于原發(fā)性APL陽性者，目前尚無明確證據(jù)證明應(yīng)用免疫抑制劑 可以預(yù)防血栓栓塞的發(fā)生。 風(fēng)濕免疫科風(fēng)濕免疫科 血栓形成的治療可分為 急性期治療 預(yù)防再栓塞治療 急性期治療一般采用

15、常規(guī)抗栓治療，包括 促進纖溶 抗凝 必要時外科取栓風(fēng)濕免疫科風(fēng)濕免疫科 常用纖維蛋白溶解劑包括 組織型纖溶酶原激活劑(tPA)，參考劑量為tPA 10- 100mg 尿激酶(uK)，參考劑量為uK 60萬一345萬u 鏈激酶(SK)，參考劑量為SK 15萬一150萬u 其給藥方法有靜脈內(nèi)滴注法和選擇性血管內(nèi)給藥兩種 維持 纖維蛋白原(Fg)在1.2- 1.5g/L, 凝血酶時間(TT)在正常對照的1.5- 2.5倍， 纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物(FDP)在300-400mg/dl 風(fēng)濕免疫科風(fēng)濕免疫科 常用的抗凝治療為肝素加口服抗凝劑（華法令） 多用在溶栓治療之后 常用的有 肝素 和 低分子肝素（

16、LMWH） 肝素是未分層的混合物，相對分子量為3000-57000 低分子肝素是指用化學(xué)和酶學(xué)方法將肝素裂解并提純的一組相 對分子量在4000-6000的葡糖胺風(fēng)濕免疫科風(fēng)濕免疫科 LMWH與肝素相比有以下特點： 半衰期長，肝素為0.4-2.5h,而LMWH是它的2倍 抗血栓的作用強,而抗凝的作用弱 對血小板作用小 不易引起骨質(zhì)疏松 LMWH皮下注射，每日1-2次，0.3-0.4ml 肝素用量在10, 000-30,000u/24h，間歇靜脈注射或持續(xù)靜脈滴注 同時進行實驗室監(jiān)測，使APTT較正常對照延長1.5- 2.5倍或TT 保持在正常值的1.5- 2.0倍為標(biāo)準(zhǔn) 風(fēng)濕免疫科風(fēng)濕免疫科 口

17、服抗凝劑多選用華法令 其為維生素K拮抗劑，可使依賴維生素K的凝血因子合成受阻， 因其發(fā)揮活性較慢 因此在急性血栓栓塞性疾病早期均以肝素為先導(dǎo)，使達到肝素 化，繼而或同時服用華法令 首劑5- 20m g，次日1/2- 2/3量，繼之按PT維持在正常的1.5- 2.0 倍(25- 30s)，國際正?；?INR)在2.0一3.0之間進行調(diào)整，肝素 與華法令交接時需兩者重疊3一5天風(fēng)濕免疫科風(fēng)濕免疫科 抗凝治療過程中應(yīng)密切觀察有無出血發(fā)生，一旦發(fā)生 應(yīng)即終止治療 由肝素引起者，用等量魚精蛋白靜脈滴注 華法令引起者，給予維生素K, 20m g靜脈注射風(fēng)濕免疫科風(fēng)濕免疫科 APL陽性患者血栓復(fù)發(fā)的危險性

18、較高 因此一旦有肯定的血栓發(fā)作，只要APL存在 長期口服抗凝劑為首選治療方法 主要藥物為華法令或加用小劑量阿司匹林 監(jiān)測IN R，對動脈血栓應(yīng)控制在2.5-3.0 靜脈血栓則宜在2.0-3.0 風(fēng)濕免疫科風(fēng)濕免疫科 APS孕婦應(yīng)按以下情況處理： 既往無流產(chǎn)史，或妊娠前10周發(fā)生的流產(chǎn)，通常小劑量阿斯匹 林治療 既往有妊娠10周后流產(chǎn)史，在確認(rèn)妊娠后，皮下注射肝素 5000U，每日2次，直至分婉前停用 既往有血栓史，在妊娠前就開始用肝素或低分子肝素抗凝治療 產(chǎn)后治療，由于產(chǎn)后前3個月發(fā)生血栓的風(fēng)險極大，故產(chǎn)后應(yīng) 該繼續(xù)抗凝治療6-12周；在產(chǎn)后2-3周內(nèi)可把肝素改用為華法令風(fēng)濕免疫科風(fēng)濕免疫科 由于華法令能夠通胎盤并引起胎兒畸形(胎兒華法令綜合征)、 自發(fā)性流產(chǎn)、胎兒出血等嚴(yán)重問題 因此對接受華法令治療的APL陽性女性患者必須在受孕之前 停用華法令 而用肝素與小劑量阿司匹林(250- 300m g/d)合用，分娩存活率 至少83% 風(fēng)濕免