最新b1003譯本-右雷佐生用于將蒽環(huán)類藥物作為輔助化療乳腺癌患者的心臟保護(hù)作用-早期應(yīng)用回顧性研究

1、右雷佐生用于將蒽環(huán)類藥物作為輔助化療乳腺癌患者的心臟保護(hù)作用一項(xiàng)為期 10 年單個(gè)研究機(jī)構(gòu)的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)Franco Testore, Simona Milanese,Marco Ceste, Enrico De Conciliis,Giuseppe Parello, Claudio Lanfranco,Roberto Manfredi,Gianfranco Ferrero,Carlotta Simoni,Loredana Miglietta,Silvia Ferro,Lorena Giatrtto And Giuseppina BossoOncology Unit, Ospadale Cardi

2、nal Massaia, Asti, Italy （意大利）概要：研究背景與目的： 蒽環(huán)類藥物是高度有效且被廣泛使用的細(xì)胞毒性藥物。但是，與累積劑量相關(guān)的心臟毒性經(jīng)常會(huì)限制該類藥物的臨床應(yīng)用。一些臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)，右雷佐生可以預(yù)防這種嚴(yán)重毒性反應(yīng)的發(fā)生。本研究的目標(biāo)是在10 年來(lái)使用蒽環(huán)類為主化療方案且主要是進(jìn)行輔助化療的乳腺癌患者中，聯(lián)合使用右雷佐生，分析其心功能不全的發(fā)生率。方法： 我們對(duì)自 1993 年 1 月至 2003 年 10 月在本中心接受乳腺癌治療的女性患者進(jìn)行了回顧性分析。我們回顧了患者的病歷，并總結(jié)了從開(kāi)始治療前的首次訪視起有關(guān)患者特征、治療史以及不良事件的相關(guān)數(shù)據(jù)， 采用

3、本中心專為臨床病歷管理開(kāi)發(fā)并設(shè)計(jì)的軟件（ 1999 OK-DH TM ） 加以分析。 患者在開(kāi)始化療之前均接受了心電圖評(píng)估，隨后進(jìn)行了心衰的臨床監(jiān)測(cè)。對(duì)出現(xiàn)有心功能不全癥狀和體征的患者，需再次進(jìn)行心電圖檢查。如果臨床表現(xiàn)高度提示心功能不全，應(yīng)進(jìn)行超聲心動(dòng)圖和進(jìn)一步的心臟病學(xué)檢查。 是否出現(xiàn)提示充血性心力衰竭（ CHF ） 的癥狀和體征是主要的療效判斷指標(biāo)。結(jié)果： 共有 318 例女性患者接受了以蒽環(huán)類藥物（阿霉素或表阿霉素）為主的聯(lián)合化療方案治療，其中大多數(shù)接受的是輔助化療（n=285）。大多數(shù)患者為乳腺癌早期（n=302）,僅有16例女性患者為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，但均具有良好的預(yù)期壽命（至少1 年）

4、。所有患者在每個(gè)化療療程使用蒽環(huán)類藥物之前，均從靜脈給予右雷佐生1000mg/m2。中位隨訪時(shí)間為35個(gè)月。在此期間，5例患者（1.57%）出現(xiàn)了 CHF 的癥狀和體征。在本研究期間， 無(wú)患者因心衰死亡。 右雷佐生具有良好的耐受性， 無(wú)藥物相關(guān)的不良事件發(fā)生。結(jié)論： 與以往使用蒽環(huán)類為主化療方案但不使用右雷佐生的患者資料相比，本研究組心臟毒性的發(fā)生率明顯降低。在接受以蒽環(huán)類為主方案化療的早期或進(jìn)展期女性乳腺癌患者中，右雷佐生作為一種輔助治療藥物，被證明具有心臟保護(hù)作用。但是，上述有關(guān)輔助治療的研究結(jié)果尚需要前瞻性隨 機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)加以證實(shí)。研究背景蒽環(huán)類藥物是高度有效且被廣泛應(yīng)用的細(xì)胞毒性藥物

5、 1 。但是，與累積劑量相關(guān)的心臟毒性使得其應(yīng)用經(jīng)常受到限制。盡管在低劑量時(shí)這類藥物也可以產(chǎn)生近期或遠(yuǎn)期的心臟毒性，但一種特征性的不可逆臨床心肌病在累積劑量達(dá)到一定程度時(shí)即可發(fā)生。其發(fā)生率在阿霉素累積劑量為400mg/m2時(shí)為5%, 550mg/m2時(shí)為26%, 700mg/m2時(shí)為48%2。此外，敏感度更高的技術(shù)如多門(mén)控探測(cè)（ MUGA ）掃描和超聲心動(dòng)圖被用來(lái)檢測(cè)亞臨床狀態(tài)的心臟損害；但是，它們還未在臨床實(shí)踐中被廣泛應(yīng)用。雖然表阿霉素的心臟毒性較阿霉素低，但同樣具有明顯的心臟毒性風(fēng)險(xiǎn)。在表阿霉素的累積劑量大于700-1000mg/m 2 時(shí)，充血性心力衰竭的發(fā)生率為 16-35%3,4?；?/p>

6、顧性研究表明，年齡大于 75 歲 5 ，伴有活動(dòng)性心臟病6 及之前接受過(guò)胸壁放療7 的患者易患蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心臟毒性反應(yīng)。在年輕患者中，心臟毒性的預(yù)期發(fā)生率也相對(duì)較高（在阿霉素的累積劑量達(dá)到450 mg/m2時(shí)，年齡小于15歲的患者中有25%出現(xiàn)了心臟毒性反應(yīng)）。在兒科患者中，遠(yuǎn)期心臟毒性尤為明顯。盡管數(shù)據(jù)可能存在一定偏差，有研究提示遠(yuǎn)期心臟毒性在接受阿霉素治療的兒童惡性腫瘤存活者中的發(fā)生率可以高達(dá)71%8,9 。 但是由于個(gè)體易感性的差異， 準(zhǔn)確預(yù)測(cè)哪一個(gè)患者會(huì)出現(xiàn)心臟毒性反應(yīng)，或者當(dāng)累積劑量達(dá)到多少時(shí)會(huì)出現(xiàn)心臟毒性反應(yīng)的可能性很小。此外， 除非出現(xiàn)臨床明顯的遲發(fā)性心臟毒性反應(yīng)，腫瘤科醫(yī)生

7、也很難決定如何延長(zhǎng)高?；颊叩碾S訪時(shí)間。阿霉素相關(guān)的 CHF 發(fā)生率被證明也和給藥方案有關(guān)。 每周一次給藥具有比每 3 周一次給藥更低的發(fā)生率 10 。因此，為減輕心臟毒性，多種不同的阿霉素給藥方案被廣泛研究。每周給藥一次11和持續(xù)滴注12可以明顯降低心臟毒性發(fā)生率，這提示藥物的血漿峰濃度存在潛在的致病作用。減低心臟毒性的其它方法包括使用蒽環(huán)類類似物 13 ，如脂質(zhì)體包裹的阿霉素14 。但是，目前臨床實(shí)踐中最廣泛采用的方法是在給藥達(dá)到預(yù)先設(shè)定的累積劑量時(shí)（通常為阿霉素450-550 mg/m2,表阿霉素900-1000 mg/m2）中止治療15。但是，這種早期治療中斷無(wú)法顧及心臟毒性的個(gè)體易感性

8、，并會(huì)影響到治療效果。同時(shí)，如果腫瘤復(fù)發(fā)，后續(xù)的化療方案選擇也會(huì)受到限制 2,16 。盡管存在其它一些理論，但蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心臟毒性最可能的生化機(jī)理為形成細(xì)胞內(nèi)蒽環(huán)類藥物-鐵螯合物，催化產(chǎn)生具有極度活性的羥基自由基17-20 。這些自由基與細(xì)胞膜脂質(zhì)反應(yīng)，從而引起肌細(xì)胞的氧化損傷21 。心肌不具備有效的自由基清除系統(tǒng)，因此其抗氧化水平難以阻擋自由基的攻擊 22,23 。右雷佐生是一種二酮哌嗪化合物，可以水解形成類似EDTA 的螯合劑。在細(xì)胞內(nèi)，右雷佐生水解成開(kāi)放環(huán)形式， 與鐵離子結(jié)合從而減少蒽環(huán)類藥物-鐵離子復(fù)合物及自由基的生成24,25 。 右雷佐生起初是一種抗腫瘤藥26 ，隨后在多種動(dòng)物

9、模型中發(fā)現(xiàn)其抗腫瘤活性很低，但對(duì)蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的臨床及形態(tài)學(xué)心臟損害卻具有很好的保護(hù)作用 27 。在一些乳腺癌細(xì)胞系中，右雷佐生與蒽環(huán)類藥物的相互作用研究沒(méi)有陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)28。臨床研究表明，在劑量為10:1的比例時(shí)，右雷佐生對(duì)于接受阿霉素 或表阿霉素治療患者的無(wú)進(jìn)展生存期及總生存期沒(méi)有影響15,29-31;只有一項(xiàng)研究數(shù)據(jù)表明，使用右雷佐生患者的化療反應(yīng)率降低32,其余大多數(shù)研究并未發(fā)現(xiàn)差異15,30-32。缺乏相互作用并不令人驚奇，右雷佐生的心臟保護(hù)機(jī)理（清除自由基）與慈環(huán)類藥物（拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑）的細(xì)胞毒作用無(wú)關(guān)28。一些臨床試驗(yàn)證實(shí)了在接受阿霉素I29,30,32-34、表阿霉素15，3

10、1或是阿霉素聯(lián)合紫杉醇35化療的患者中，右雷佐生具有心臟保護(hù)作用。在這些研究中，CHF的發(fā)生率與慈環(huán)類藥物的累積劑量和隨訪時(shí)間有關(guān)。在給予右雷佐生組的發(fā)生率為1%到7%,在未給予右雷佐生組的發(fā)生率為8%-24% （差異全部具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性）。在給予右雷佐生組，偶見(jiàn)中性粒細(xì)胞減少癥和血小板減少癥。但是， 骨髓抑制通常只發(fā)生在使用超過(guò)推薦劑量藥物的患者36。由于越來(lái)越多的證據(jù)表明右雷佐生對(duì)于接受慈環(huán)類藥物的患者具有心臟保護(hù)作用，本中心一一即意大利亞士帝 Ospedale Cardinal Massaia （前身為Ospedale Civile）自上世紀(jì)90年代早期就已開(kāi)始廣 泛使用右雷佐生33,3

11、4。在此，我們將本中心長(zhǎng)達(dá)10年的女性乳腺癌患者資料進(jìn)行了回顧性數(shù)據(jù)分析， 以評(píng)估共同使用右雷佐生對(duì)慈環(huán)類藥物介導(dǎo)的癥狀性CHF是否存在保護(hù)作用。方法患者選擇自1993年1月至2003年10月，在本中心接受右雷佐生和以慈環(huán)類為主聯(lián)合化療的早期或進(jìn) 展期女性乳腺癌患者入選本組。具體入選標(biāo)準(zhǔn)為：組織學(xué)證實(shí)為早期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌；女性；無(wú)嚴(yán) 重伴發(fā)疾病或精神疾??；預(yù)期壽命（在轉(zhuǎn)移性病例組） 1年以上；無(wú)CHF病史、近期（1年以內(nèi)） 心肌梗塞病史或癥狀性心臟瓣膜病。分析所用數(shù)據(jù)由本醫(yī)院數(shù)據(jù)庫(kù)中的病案信息獲得。數(shù)據(jù)庫(kù)軟件（1999 OK-DHTM由意大利亞士帝DATA SHOP公司提供）專門(mén)為本中心開(kāi)發(fā)和

12、設(shè)計(jì)，自1993年1月1日起開(kāi)始應(yīng)用。在這個(gè)系統(tǒng)內(nèi)，數(shù)據(jù)在門(mén)診和/或化療療程中收集輸入，此后不能修改。我們嚴(yán)格以數(shù)據(jù)庫(kù)中的標(biāo)準(zhǔn)化療方案為 依據(jù)制定每一個(gè)化療療程的藥物處方。治療全部患者接受了 1000 mg/m2的右雷佐生治療，將其稀釋在500ml乳酸林格液中，在使用慈環(huán)類 藥物之前30分鐘給藥，15分鐘內(nèi)靜脈滴注完畢?；煰煶痰臄?shù)量取決于化療方案及治療設(shè)置（輔 助化療與姑息化療）。除非發(fā)生了明顯的毒性反應(yīng)，接受阿霉素或表阿霉素輔助化療的患者應(yīng)進(jìn)行 4-6個(gè)化療療程的治療。在已有腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者中，治療應(yīng)持續(xù)6個(gè)月，除非在內(nèi)科醫(yī)生的建議下中止，或因病情進(jìn)展及無(wú)法耐受的毒性反應(yīng)而中止。 臨床評(píng)

13、估我們記錄了患者的病史，進(jìn)行了體格檢查，并對(duì)其體力狀態(tài)做了評(píng)估。在開(kāi)始化療前，所有患 者進(jìn)行了血液學(xué)檢查（血紅蛋白、全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)）和血生化檢 查（肌酎、葡萄糖、膽紅素、AST、ALT、乳酸脫氫酶LDH及堿性磷酸酶）。在每個(gè)化療療程前進(jìn)行血液學(xué)參數(shù)、血生化及毒性檢查。另外在每次門(mén)診訪視時(shí)，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查（血常規(guī)、葡萄糖、 肌酎、ALT、AST、電解質(zhì)、LDH、堿性磷酸酶），并對(duì)結(jié)果予以回顧。本中心就診的患者中，無(wú)疾病證據(jù)的患者（進(jìn)行輔助化療組）在最初 2年每3個(gè)月門(mén)診復(fù)查1 次，此后3年中每6個(gè)月復(fù)查1次，再以后每年復(fù)查 1次，直到手術(shù)后10年（如未到10年患者死

14、 亡，則至死亡時(shí)為止）。對(duì)于病情進(jìn)展的患者，由內(nèi)科醫(yī)生依據(jù)病情和臨床情況負(fù)責(zé)定期監(jiān)測(cè)。 心臟評(píng)估所有患者在開(kāi)始化療前進(jìn)行了ECG評(píng)估。治療期間和每次化療結(jié)束后的隨訪訪視過(guò)程中，由腫瘤科醫(yī)生監(jiān)測(cè) CHF的癥狀和體征。如果出現(xiàn)了運(yùn)動(dòng)性呼吸困難或胸痛等提示心臟毒性反應(yīng)的癥狀 或體征，由一名心內(nèi)科專家再次進(jìn)行ECG評(píng)估。心內(nèi)科醫(yī)生只被要求對(duì)臨床CHF癥狀做出評(píng)估，通常并不知道患者是否接受了右雷佐生治療。因?yàn)槌曅膭?dòng)圖或其他一些心功能試驗(yàn)（如MUGA掃描）并非常規(guī)臨床檢查項(xiàng)目，在本組病例隨訪中未做要求；但當(dāng)臨床表現(xiàn)需要時(shí)，我們對(duì)患者進(jìn)行了上述檢查。此外，我們更加關(guān)注對(duì) CHF發(fā)生率的評(píng)估，以及可能影響患

15、者日常生活的癥狀性心律失常。而對(duì)于沒(méi)有臨床體征的心功能不全 患者，監(jiān)測(cè)無(wú)癥狀的左室射血分?jǐn)?shù)（ LVEF）有無(wú)降低并不是本研究的重點(diǎn)。結(jié)果我們按照合格標(biāo)準(zhǔn)確認(rèn)共有318例女性患者入選本研究組。患者中位年齡為59歲（30-77歲）。人口學(xué)和腫瘤相關(guān)特征見(jiàn)表1入選患者中大多數(shù)（n=302; 95.0%）為腫瘤早期患者，只有 16例女性為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者， 其預(yù)期壽命較長(zhǎng)（方1年）。大多數(shù)患者只接受了輔助化療（n=285; 89.6%）,16例患者接受了進(jìn)展期化療（姑息性），其余17例患者在疾病不同時(shí)期分別接受了輔助及姑息性化療。表2列出了化療方案。最常用的方案為阿霉素加環(huán)磷酰胺（40.6%的患者），其次

16、為氟尿喀咤、表阿霉素加環(huán)磷酰胺（30.5%）。如表3所示，大多數(shù)接受阿霉素治療的患者（87.4%）,其累積劑量為200-400mg/m2,大多數(shù)接受表阿霉素治療的患者（85.3%）,其累積劑量為401-600mg/m2。表1在本研究中心在診斷接受基于慈環(huán)霉素化療及 阿霉素治療的乳腺癌女性患者時(shí)所選的人口學(xué)及臨床特征（n=318）患者數(shù)目（）年齡（歲）300 (0)31 4012(3.8)415048(14.6)516092(28.8)6170106(33.6)>7060(19.2)根據(jù)美國(guó)TNM癌癥聯(lián)合委員分期37的腫瘤分類T193(29.3)T2142(44.6)T321(6.6)T4

17、41(12.9)TXa5(1.6)NA16(5.0)N0102(32.0)N1149(46.9)N238(12.0)N34(1.2)NXa11(3.5)NA14(4.4)M0243(76.4)M111(3.5)MX a50(15.7)NA14(4.4)ER狀態(tài)ER-陽(yáng)性169(53.1)ER-陰性112(35.2)NA37(11.7)絕經(jīng)期狀態(tài)絕經(jīng)前期129(40.6)絕經(jīng)后180(56.6)NA9(2.8)a不可評(píng)估ER=雌激素受體；NA=不適用表2 1993年1月至2003年10月期間，在我們的研究中心給予早期或進(jìn)展期乳腺癌女性患者右雷佐生相關(guān)的化療 (n=318)方案(給藥劑量)和療程中

18、位數(shù)患者人數(shù)()阿霉素(60 mg/m2) + 環(huán)磷酰胺(600 mg/mj 4 療程129(40.6)阿霉素(75 mg/m 2) 6 療程14(4.4)阿霉素(50 mg/m 2) + 紫杉醇(175 mg/m 2) 6 療程57(18.0)氟二氧喀咤 (500 mg/m 2) + 阿霉素(50 mg/m 2) +環(huán)磷酰胺(500 mg/m 2) 6 療程2(0.6)氟二氧喀咤(600 mg/m 2) +表阿霉素(75 mg/m 2) +環(huán)磷酰胺(500 mg/m 2) 6 療程97(30.5)表阿霉素每周給藥(25 mg/m 2)中位數(shù)20周3(0.9)多種方案a16(5.0)a未指定表

19、3來(lái)自我們數(shù)庫(kù)的所有患小的余積恿環(huán)毒系劑里阿霉素mg/m2 (n=207)患者數(shù)量()表阿霉素mg/m2(n=102)患者數(shù)量(%)<20020(9.6)<2006(5.9)200-400181(87.4)200-4005(4.9)401-6005(2.4)401-60087(85.3)>6001(0.6)>6004(3.9)a此表不包括接受第一次基于阿霉素治療方案的輔助治療，隨后基于阿霉素治療9例患者心臟學(xué)結(jié)果我們對(duì)所有318例患者進(jìn)行了心臟毒性的評(píng)估。全部患者的中位隨訪時(shí)間為35個(gè)月(8-59個(gè)月)，在出現(xiàn)臨床 CHF患者組中，中位隨訪時(shí)間為 52個(gè)月(24-78個(gè)

20、月)。在10年隨訪期的最后一次門(mén)診統(tǒng)計(jì)中，有19例患者(5.97%)定期服用利尿藥，但沒(méi)有患者使用洋地黃類及抗心律失常藥。在沒(méi)有使用利尿藥的患者中，沒(méi)有觀察到CHF的癥狀和體征。上述 19例患者均請(qǐng)求心內(nèi)科進(jìn)行了會(huì)診，在心內(nèi)科醫(yī)生的建議下做了進(jìn)一步的檢查。經(jīng)會(huì)診，14例患者屬于臨床代償期，給予利尿藥治療高血壓或繼發(fā)于使用皮質(zhì)激素的液體潴留；這些患者之后沒(méi)有再被診斷為CHF。其余5例患者(患者總數(shù)的1.57%)具有CHF的癥狀或體征，進(jìn)一步檢查發(fā)現(xiàn)其中3例患者按照紐約心臟協(xié)會(huì)(NYHA )分級(jí)為I度心衰，其余2名患者為II度心衰。2例患者在開(kāi)始輔助化療 1年內(nèi)發(fā)展為CHF,其余3名患者分別在開(kāi)始

21、輔助化療后1年、3年和5年后發(fā)展為CHF。所有接受利尿藥治療的非代償CHF患者的慈環(huán)類藥物累積劑量見(jiàn)表4。與全部患者的統(tǒng)計(jì)結(jié)果(表3)相比，意環(huán)類藥物的累積劑量無(wú)顯著性差異。這5例發(fā)展為CHF患者的人口學(xué)和臨床特征列于表4。其它的心臟病危險(xiǎn)因素有：1例患者患有高血壓病，另1例患者患有肥胖癥。其余 3例患者無(wú)其他心臟病危險(xiǎn)因素。無(wú)患者死于CHF,且所有病例經(jīng)單純的醫(yī)學(xué)治療足以使癥狀得到控制。2例CHF患者死于腫瘤惡化，其余3例患者在20032個(gè)月，36個(gè)月和年10月最后一次隨訪評(píng)估時(shí)仍然存活，且達(dá)到了臨床代償（分別為診斷心衰后60個(gè)月）。表4接受基于右雷佐生+慈環(huán)霉素化療時(shí)發(fā)生充血性心力衰竭患者

22、的人口學(xué)及臨床特征。所有接受輔助化療的患者七CHF危險(xiǎn)因素化療治療CHF疾病特征生命體死亡原因征a初次接同時(shí)發(fā)主要意總療程患劃、霉素CHF發(fā)NYHA受虐、劃、病率環(huán)霉素?cái)?shù)及累積劑生時(shí)間分級(jí)霉素治藥物量(mo)b療的年2(mg/m )齡（歲）161肥胖A-TAX4DOX 20012II死亡疾病進(jìn)展263無(wú)FEC4EPI 2404I死亡疾病進(jìn)展365無(wú)A-TAX6DOX 30060II存活NA467無(wú)AC2DOX 1202I存活NA566高血壓AC4DOX 24036I存活NAa 2003年10月記錄的生命體征；b自初次接受慈環(huán)霉素藥物治療方案開(kāi)始的時(shí)間AC =阿霉素+環(huán)磷酰胺；A-TAX =阿霉

23、素+紫杉醇；DOX =阿霉素；EPI=表阿霉素；FEC二氟二氧喀咤+表 阿霉素+環(huán)磷酰胺 NA=不適用；NYHA=紐約心臟協(xié)會(huì) 安全性在本組患者中，未發(fā)現(xiàn)與右雷佐生治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。本研究未收集WHO 1級(jí)和2級(jí)骨髓毒性的相關(guān)數(shù)據(jù)。討論盡管慈環(huán)類藥物相關(guān)的心臟毒性已經(jīng)被明確認(rèn)定，但由于其高度有效性，在成人及兒童實(shí)體腫瘤和惡性血液病的治療中仍被廣泛使用。由于慈環(huán)類藥物的推廣及惡性腫瘤患者生存期的顯著延 長(zhǎng)，該類藥物的使用越來(lái)越廣泛。因此，其相關(guān)的心臟毒性在將來(lái)會(huì)顯得尤為重要。意環(huán)類藥物不 再是像過(guò)去一樣僅用于有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的腫瘤患者，而是越來(lái)越多的用于預(yù)期壽命較長(zhǎng)患者的輔助化 療。同時(shí)，意環(huán)類

24、藥物現(xiàn)在被用于與新化療藥（如紫杉烷類）合用，或者作為生物制劑（如曲妥單 抗）的序貫用藥，而這些藥物本身即具有心臟毒性。雖然臨床心臟毒性與慈環(huán)類藥物的累積劑量高度相關(guān)，但目前研究表明，亞臨床心肌損害可以從初次給藥開(kāi)始。高劑量阿霉素（400-450 mg/m2）會(huì)在很大一部分患者中 （41%）引起臨床CHF32;在更高的累積劑量下，出現(xiàn)心臟毒性的比例會(huì)更高（劑量為700 mg/m2時(shí)為48%） 2。但是，一項(xiàng)近期的回顧性分析認(rèn)為，即便給予低劑量阿霉素（400 mg/m2）,也會(huì)有5%的患者出現(xiàn)CHF,且這一比例隨著隨訪時(shí)間延長(zhǎng)可能會(huì)更高2。還有證據(jù)表明，盡管不是很常見(jiàn)，在阿霉素累積劑量v300 m

25、g/m2時(shí)也會(huì)出現(xiàn)臨床心臟損害2。也有單劑量給予阿霉素50 mg/m2出現(xiàn)CHF的報(bào)告10。在接受化療的多種實(shí)體腫瘤患者中，右雷佐生被證實(shí)可以降低蒽環(huán)類藥物介導(dǎo)的心臟毒性，這使得患者可以安全的接受更高累積劑量的化療2 。一些隨機(jī)試驗(yàn)表明，右雷佐生不影響蒽環(huán)類藥物的抗腫瘤效果15,30-32 。右雷佐生的毒性主要為血液學(xué)毒性，其在按推薦劑量使用時(shí)輕微且無(wú)臨床相關(guān)性 31,32 。右雷佐生在將來(lái)可能被廣泛應(yīng)用為心臟保護(hù)藥物，其中一些領(lǐng)域的研究正在進(jìn)行，如應(yīng)用于不同患者群體（如老年或兒童患者） ，應(yīng)用于不同腫瘤類型，或者與非蒽環(huán)類藥物合用。但是，右雷佐生理想的給藥方案尚待建立。蒽環(huán)類藥物在單劑量給藥

26、后，一般可能需要幾天的時(shí)間才引起心臟損害，可右雷佐生目前是在蒽環(huán)類藥物給藥前的 30 分鐘，經(jīng) 15 分鐘的靜脈滴注單次給藥，其半衰期相對(duì)較短（ 140 分鐘） 38 。 一項(xiàng)可行性研究證明了持續(xù)滴注右雷佐生長(zhǎng)達(dá)96 小時(shí)的可能性36 。目前還需要其他研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)這是否可以增強(qiáng)其心臟保護(hù)作用。我們的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，在接受以蒽環(huán)類藥物為主化療且主要為輔助化療的乳腺癌患者中，如果配合使用右雷佐生， 臨床 CHF 的發(fā)生率為 1.57%。 相似的結(jié)果見(jiàn)于其他幾項(xiàng)有關(guān)右雷佐生的研究，其 CHF 的發(fā)生率為1.4%到 7.3% ， 取決于蒽環(huán)類藥物的累積劑量39 。 這一發(fā)生率遠(yuǎn)低于未使用右雷佐生的

27、患者組33。雖然我們沒(méi)有客觀的測(cè)量本組患者的LVEF,但出現(xiàn)臨床 CHF的患者V 2%,這提示蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心肌病發(fā)生率很低。此外，由于某些患者可能由于其他獨(dú)立因素導(dǎo)致CHF ，我們推測(cè)由蒽環(huán)類藥物介導(dǎo)的心衰發(fā)生率可能更低。值得注意的是，這一結(jié)果是建立在單中心患者數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上的回顧性研究，所有患者的治療和監(jiān)測(cè)均按照臨床常規(guī)進(jìn)行，沒(méi)有混淆變量的對(duì)照。因此，不能由此認(rèn)定合用右雷佐生有利于蒽環(huán)類藥物的治療。但是，這些數(shù)據(jù)由單中心獲得并記錄于計(jì)算機(jī)病例管理系統(tǒng)，這使其具有高度穩(wěn)定性和可靠性。這一研究對(duì)低CHF 發(fā)生率提供了數(shù)據(jù)支持。而且，我們注意到 5 例檢出 CHF 患者的中位隨訪期（ 52 個(gè)月）

28、長(zhǎng)于全部患者的中位隨訪期（ 35 個(gè)月） 。這有力的支持了這一假設(shè)，即接受蒽環(huán)類藥物治療患者的心臟損害可能比預(yù)期出現(xiàn)損害的時(shí)間更晚發(fā)生。缺少化療過(guò)程中和化療后的專業(yè)儀器診斷數(shù)據(jù)是本研究的另一缺陷。但是，這些診斷試驗(yàn)在臨床試驗(yàn)以外不是常規(guī)進(jìn)行。而且，目前對(duì)于蒽環(huán)類藥物介導(dǎo)的心臟毒性反應(yīng)的最佳定義和其理想監(jiān)測(cè)手段尚未取得共識(shí)。因此，本研究提供的初步臨床評(píng)估在日常實(shí)踐中具有可接受性和可行性。結(jié)論對(duì)于腫瘤科醫(yī)生來(lái)講， 蒽環(huán)類藥物的心臟毒性越來(lái)越重要。 但是， 其真實(shí)的發(fā)生率可能被低估；右雷佐生可能尚未被作為一種心臟保護(hù)藥物充分使用。盡管仍然需要數(shù)據(jù)在全部類型腫瘤和不同治 療方案下進(jìn)一步檢驗(yàn)右雷佐生的效

29、果，現(xiàn)有的數(shù)據(jù)已然提示了在更廣泛領(lǐng)域使用右雷佐生的可能性。據(jù)我們所知，目前尚無(wú)使用蒽環(huán)類藥物為主進(jìn)行輔助化療，并配合使用右雷佐生的相關(guān)文獻(xiàn)。我們認(rèn)為在本研究的基礎(chǔ)上，有必要進(jìn)行有關(guān)右雷佐生在輔助化療中遠(yuǎn)期效果的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。致謝Wolters Kluwer 健康醫(yī)學(xué)交流協(xié)會(huì)為本文提供了編輯支持。本文作者沒(méi)有與本研究相關(guān)內(nèi)容的 利益沖突。參考文獻(xiàn)1. Muggia FM, Green MD. New anthracycline antitumor aruibiotics. Crh Rev Oncol Hemaiol 1991; 11 (1): 43*642. Swain 5Ml Whaley

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