降壓達標及全面靶器官保護——降壓治療臨床獲益的來源

1、降壓達標及全面靶器官保護降壓治療臨床獲益的來源 復旦大學附屬華山醫(yī)院 李勇降壓達標是抗高血壓治療獲益的基礎 高血壓及相關(guān)疾病是導致患者死亡的最常見病因,血壓與心血管疾病危險性之間的關(guān)系持續(xù)存在,并獨立于其他危險因素。高血壓治療的主要目的是最大程度地降低心血管疾病發(fā)病和死亡危險。循證醫(yī)學證實,抗高血壓治療的獲益主要取決于血壓下降,有效控制血壓可使冠心病、心力衰竭(心衰)和卒中發(fā)生率分別降低20%25%、50%以上及35%45%。因此,有效降壓是抗高血壓治療的關(guān)鍵,更是心腦血管疾病防治的基礎。 一項薈萃分析表明,目前常用降壓藥物如受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素受體拮抗劑

2、(ARB)等在常規(guī)推薦治療劑量下,降壓幅度基本相似,但ARB在降低收縮壓方面似乎略勝一籌。降壓藥物聯(lián)合治療是降壓達標的重要策略 中國、美國及歐洲的高血壓診療指南均強調(diào),大部分患者需使用2種降壓藥物以達到目標血壓。2007版歐洲高血壓學會(ESH)/歐洲心臟病學會(ESC)高血壓治療指南指出,對于血壓明顯升高、存在高?；驑O高危心血管風險、單藥治療血壓控制不理想及需強化降壓的患者,可先給予小劑量二聯(lián)降壓治療。若患者血壓控制不理想,可將藥物劑量增至足量,或小劑量添加第3種藥物,直至應用足量二聯(lián)或三聯(lián)治療以達到降壓目標。 厄貝沙坦/氫氯噻嗪(HCTZ)起始治療重度高血壓患者研究(RAPiHD研究)旨在

3、比較起始治療采用厄貝沙坦150 mg/HCTZ 12.5 mg(第1周劑量增至300 mg/25 mg)與厄貝沙坦150 mg (第1周劑量增至 300 mg)單藥治療重度高血壓患者的療效、安全性及耐受性。隨訪7周后發(fā)現(xiàn),聯(lián)合治療與單藥相比,能更有效降壓,可在7周內(nèi)使37.8%的重度高血壓患者血壓達標(140/90 mmHg),為重度高血壓患者帶來更多益處(圖1)。另有研究(INCLUSIVE研究)表明,HCTZ單藥治療血壓控制不理想的高血壓患者接受厄貝沙坦300 mg/HCTZ 25 mg治療后,77%的患者收縮壓(SBP)達標,83%舒張壓(DBP)達標,69%SBP和DBP同時達標。此外

4、,56%和63%的高血壓伴2型糖尿病患者可分別達到目標SBP和 DBP。靶器官保護是抗高血壓治療獲益的關(guān)鍵 血壓升高雖伴隨整個高血壓自然病程,但心、腦、腎等靶器官損害會造成更為嚴重甚至致命的后果。大量研究結(jié)果表明,ARB在強效降壓之外,可對靶器官進行全面保護。 ARB減少尿微量白蛋白(MAU) 大量證據(jù)表明,MAU與心血管終點事件的發(fā)生相關(guān),MAU升高可顯著增高心腦血管事件及心衰發(fā)生風險。IRMA2(厄貝沙坦治療2型糖尿病腎病)研究入選590例高血壓伴2型糖尿病和MAU的患者,經(jīng)厄貝沙坦300 mg/d治療24個月后,1/3治療組患者的尿白蛋白排泄率可恢復正常,且患者從MAU進展到顯性蛋白尿的

5、危險性下降70%,證實了ARB對腎臟的保護作用。 ARB逆轉(zhuǎn)左室肥厚 左室肥厚作為心臟重構(gòu)的指標,可能是左室射血分數(shù)正常的心衰(HFNEF)發(fā)生的原因。合并左室肥厚的患者與不合并左室肥厚的患者相比,其心血管事件發(fā)生率顯著升高。反之,當左室肥厚消退時,患者預后狀況可顯著改善。SILVHIA(比較厄貝沙坦及阿替洛爾治療瑞典人群中高血壓伴左室肥厚患者)研究結(jié)果顯示,對于舒張功能不全的左室肥厚患者,厄貝沙坦組與阿替洛爾組在治療48周后降壓幅度相似,但厄貝沙坦能逆轉(zhuǎn)左室肥厚,顯著降低心血管事件發(fā)生率。2003年發(fā)表的一項薈萃分析還顯示,與其他多種降壓藥相比,ARB能最大幅度地減少左室質(zhì)量(圖3)。 AR

6、B減少房顫復發(fā) 約2/3的房顫患者既往有高血壓史,高血壓對于老年房顫患者而言是主要的發(fā)病原因。馬德里(Madrid)等人于2002年發(fā)表在循環(huán)(Circulation)雜志上的一項研究顯示,厄貝沙坦聯(lián)合胺碘酮治療與胺碘酮單藥相比,可顯著降低持續(xù)性房顫患者的房顫復發(fā)率(圖4)。研究者認為,厄貝沙坦并非通過降壓來減少房顫復發(fā),其可能的機制在于厄貝沙坦可預防心房電重構(gòu)及結(jié)構(gòu)重構(gòu),改善血流動力學以及減少心房擴大和凋亡。此后,Madrid等又在血壓正常的孤立性房顫患者中進行了厄貝沙坦劑量效應研究,結(jié)果顯示,與接受胺碘酮單藥或胺碘酮聯(lián)合厄貝沙坦150 mg/d治療的患者相比,胺碘酮聯(lián)合厄貝沙坦300 mg

7、/d治療組患者的房顫無復發(fā)率顯著升高,3組分別為52%、65%和77%,該研究結(jié)果再次驗證了厄貝沙坦降壓外心房保護作用。此外,其他涉及ARB的研究(如CHARM、LIFE、Val-HeFT及VALUE研究)也證實,ARB與其他降壓藥或安慰劑相比,可顯著減少房顫發(fā)生。RAS激活是高血壓病程的中心環(huán)節(jié) 降壓藥物的益處,主要來源于血壓降低本身。數(shù)項研究(AASK、LIFE、MOSE及ASCOT研究)的新證據(jù)表明,在血壓控制相同或相近的情況下,患者臨床獲益會因降壓藥物不同而有差異,且使用腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)抑制劑(ACEI和ARB)者獲益可能更多。 在高血壓病程中,長期過度的RAS激活,尤其

8、是血管緊張素(Ang)的增加是發(fā)生致死及致殘性臨床轉(zhuǎn)歸終點事件的中心環(huán)節(jié)。即使血壓控制良好,存在RAS活性增高的高血壓患者與RAS活性正常或低下者相比,心肌梗死和卒中發(fā)生風險顯著升高510倍。 ARB通過與血管緊張素1型受體(AT1受體)結(jié)合,可阻斷Ang的縮血管作用,抑制RAS活性,從而發(fā)揮降壓作用(圖2),且其耐受性好、不良反應少見?；贏RB在高血壓治療中的大量循證醫(yī)學證據(jù),2007版ESH/ESC高血壓治療指南擴大了ARB的適應證,對于心衰、心肌梗死后、糖尿病腎病、蛋白尿/微量白蛋白尿、左室肥厚、房顫、代謝綜合征和ACEI所致咳嗽的患者都推薦應用ARB治療。新的挑戰(zhàn) 近期, HFNEF

9、治療領(lǐng)域最大的臨床研究I-PRESERVE(厄貝沙坦治療HFNEF)研究無疑是心臟病學界關(guān)注的焦點之一。由于基礎治療及脫落率等因素的影響,該研究未能證實在受體阻滯劑、ACEI等基礎上加用厄貝沙坦,可降低主要終點及次要終點發(fā)生風險,使得有效治療HFNEF的手段仍撲朔迷離。迄今為止,尚無能有效治療HFNEF并改善其長期預后的藥物或方法。因此,I-PRESERVE研究的積極意義在于,對目前HFNEF的病理生理機制及干預理論提出了新挑戰(zhàn),使臨床醫(yī)師對心衰,尤其是不伴左室射血分數(shù)降低的心衰有了更深的認知和思考。在臨床實踐中,應進一步強調(diào)控制高血壓等危險因素的重要性。根據(jù)中國、美國和歐洲頒布的成人慢性心衰診療指南的類推薦,控制HFNEF患者收縮期和舒張期高血壓是目前最切實可行的方法。 ARB在高血壓治療中積累