高血壓病用藥模式的更迭與發(fā)展

1、高血壓病用藥模式的更迭與發(fā)展姜綺霞黃志軍袁洪3摘要:從辯證的否定觀角度分析了高血壓病用藥模式的更迭與發(fā)展,倡導(dǎo)“循證醫(yī)學(xué)指導(dǎo)-基因?qū)蛐汀钡男滦陀盟幠Ｊ?以尋求解決目前高血壓病臨床用藥實際工作中遇到的困難和問題。關(guān)鍵詞:高血壓,診斷導(dǎo)向型用藥模式,循證醫(yī)學(xué),基因?qū)蛐陀盟幠Ｊ?否定觀中圖分類號:R544.1文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A文章編號:1002-0772(200609-0022-03The Alternation and the Development of Drug-Therapy P attern of H ypertensionJ IA N G Qi2xia,HUA N G Zhi2ju.Th

2、ird Xi2 angya Hospital of the Cent ral South U niversity,Changsha410013,ChinaAbstract:To analyse the alternation and the development of drug-therapy pattern of hypertension based on the negation view of dialectics,and to advocate a new pattern called EMB-guided and gene-directed,in order to seek to

3、overcome the difficulties and to solve the problems in the clinical practice of drug therapy of hypertension.K ey Words:hypertension,diagnosis-directed drug-therapy pattern,evidence-based medicine,gene-directed drug-therapy pattern,negation view近年來,由于社會變革和人們生活方式的變化,我國心血管病發(fā)病率及相關(guān)危險因素均有增加的趨勢。據(jù)2002年衛(wèi)生部組

4、織的“全國居民27萬人營養(yǎng)與健康狀況調(diào)查”1的資料顯示,我國18歲以上居民高血壓患病率為18.8%,估計全國患病人數(shù)達(dá)1.6億之多,而知曉率僅為30.2%,治療率為24.7%,控制率為6.1%,均處于較差水平。長期以來,高血壓病患者降壓用藥的選擇主要根據(jù)醫(yī)師的臨床經(jīng)驗和相關(guān)指南,這種用藥模式一定程度上影響了藥物的療效,也導(dǎo)致了一些藥物不良反應(yīng)事件的發(fā)生。隨著對高血壓病發(fā)生發(fā)展復(fù)雜過程認(rèn)識的不斷深入,其臨床用藥模式也發(fā)生了革命性的變化,正從診斷導(dǎo)向型用藥模式向循證醫(yī)學(xué)指導(dǎo)-基因?qū)蛐陀盟幠Ｊ竭^渡,高血壓病的治療面臨著新的機遇和挑戰(zhàn)。作為臨床醫(yī)生,在臨床實踐過程中我們既要以經(jīng)驗和相關(guān)指南為基礎(chǔ),又

5、要強調(diào)實施“量體裁衣,因人施藥”的個體化方案,正確處理好兩者之間的辯證關(guān)系。1診斷導(dǎo)向型用藥模式所謂“診斷導(dǎo)向型用藥模式”,即在診斷確立后,根據(jù)病人的診斷選擇藥物并給予藥物,所用劑量是否合適,要在用藥后的不斷觀察過程中予以調(diào)整2。最早,人們對高血壓病的用藥治療是在理論推導(dǎo)模式下進(jìn)行的,即先進(jìn)行以動物實驗為主要研究手段的病理、生理機制研究和藥物動力學(xué)研究,然后用這些實驗結(jié)果來指導(dǎo)臨床實踐。很明顯,這種利用簡單的實驗結(jié)果來指導(dǎo)臨床用藥忽視了以下幾個問題:(1實驗動物與人存在種屬差異性;(2單因素與多因素的差異;(3結(jié)果及評價指標(biāo)的差異。造成這些問題的原因,則是由于人類在自身病理、生理機制的認(rèn)識上始

6、終存在很多的盲區(qū),且一直未被重視和解決。顯然,單一的理論推導(dǎo)模式下用藥是不科學(xué)、不合理的。之后,臨床用藥在理論指導(dǎo)下,開始強調(diào)醫(yī)師的經(jīng)驗、直覺和理論推理,即經(jīng)驗判斷模式下用藥。這種用藥模式僅僅根據(jù)某一藥物對某些臨床指標(biāo)的作用(不包含預(yù)后指標(biāo),其臨床療中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院湖南長沙410013效觀察往往只有一個或少數(shù)幾個中心,觀察病例也常常為幾十至幾百名病人,在數(shù)周至數(shù)月內(nèi)完成。這種模式指導(dǎo)下用藥常常導(dǎo)致的結(jié)果是:一些真正有效的療法因不為公眾所了解而長期未被臨床采用;或者一些實際無效甚至有害的療法因從理論上推斷可能有效而長期、廣泛使用。由此可見,經(jīng)驗判斷模式下用藥是基于小樣本、短時間的驗證,具有很大

7、的不確定性,而且盡管依靠權(quán)威的實踐、集體的會診,仍難以克服實踐范圍過于狹小、經(jīng)驗的時間跨度過短,被檢驗的病例數(shù)有限等局限性。2循證醫(yī)學(xué)(evidence2based medicine,EBM指導(dǎo)下的用藥模式EBM的觀念產(chǎn)生于20世紀(jì)80年代3,目前學(xué)術(shù)界普遍接受的“循證醫(yī)學(xué)”概念是沿用David L.Sackett等學(xué)者所倡導(dǎo)的定義:“慎重、準(zhǔn)確和明智地應(yīng)用當(dāng)前所能獲得的最好研究依據(jù),同時結(jié)合臨床醫(yī)生的個人專業(yè)技能和臨床經(jīng)驗,考慮患者的價值和愿望,將三者完美地結(jié)合制定出患者的治療措施”4。簡而言之,EBM就是把臨床實踐建立在已知事實或證據(jù)基礎(chǔ)上的方法,“循證”包含“尋求”和“遵循”證據(jù)兩重意義

8、。對文獻(xiàn)和證據(jù)進(jìn)行可信度分析,是循證醫(yī)學(xué)的基本內(nèi)容之一。由于EBM指導(dǎo)下的用藥是基于國際性、多中心、大規(guī)模的臨床試驗,采用的是隨機、雙盲對照的研究方法,大多數(shù)臨床試驗的主要觀測終點為病死率,這種嚴(yán)謹(jǐn)、科學(xué)的試驗設(shè)計及方法,結(jié)果令人信服,對臨床藥物治療能起到一定的指導(dǎo)作用。自20世紀(jì)80年代初期以來,例如,用來研究洛沙坦治療高血壓減少終點事件的L IFE(losartan intervention for endpoint re2 duction in hypertension試驗5-6、用來比較氯沙坦與卡托普利對于心力衰竭的患者在降低全因死亡方面有無差異的EL ITE II 試驗7,以及用于評

9、價eplerenone對高血壓病患者左室肥厚的逆轉(zhuǎn)作用的“4E”(“eplerenone,enalapril,and eplerenone plus enalapril”試驗等,都不斷地再評價了眾多高血壓藥物,伴隨其結(jié)果和結(jié)論的公布,這些藥物治療指南也被迅速改寫,高血壓病治療學(xué)得到很大的進(jìn)步和發(fā)展。我們可以看到,隨著醫(yī)學(xué)科技的發(fā)展和信息時代的來臨,EBM模式下用藥也將得到越來越廣泛的應(yīng)用。3基因?qū)蛐陀盟幠Ｊ结t(yī)學(xué)與哲學(xué)(臨床決策論壇版2006年9月第27卷第9期總第317期3.1發(fā)展與現(xiàn)狀1999年4月,美國華爾街時報頭版題為“開創(chuàng)個體化藥物治療新紀(jì)元依據(jù)個體基因型確定藥物類別和藥物劑量”的報

10、道,引起了世界關(guān)注。藥物基因組學(xué)從基因水平給出了基因的多態(tài)性與藥物效應(yīng)的關(guān)系,基因的多態(tài)性與藥物效應(yīng)的差異具有相關(guān)性,患者對某些藥物的反應(yīng)與其基因亞型之間的關(guān)系現(xiàn)已被揭示,雖然藥物基因組學(xué)并不能改善藥物的效應(yīng),但這種關(guān)系能輔助臨床人員在預(yù)測某一特定降壓藥物時,患者屬何種反應(yīng)人群,使醫(yī)生為患者選擇療效最佳的藥物和劑量成為可能。在目前高血壓病藥物治療領(lǐng)域,基因?qū)蛐陀盟幠Ｊ揭驳玫搅藰O大的發(fā)展。以受體阻斷藥為例,Wuttke等人在一個人群調(diào)查中發(fā)現(xiàn),細(xì)胞色素氧化酶CYP2D6發(fā)生基因突變,在相同劑量條件下,其所介導(dǎo)代謝的受體阻斷藥美托洛爾在突變型純合子中的血藥濃度比野生型純合子高23倍,在突變型純合

11、子中發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的危險性比野生型要高5.2倍8。如不根據(jù)基因型調(diào)整劑量,突變型純合子患者可能發(fā)生嚴(yán)重的毒副反應(yīng);相反,如果受體發(fā)生功能性突變,在突變型純合子個體中依然使用受體阻滯藥,往往會導(dǎo)致治療失敗,這不僅延誤治療,而且導(dǎo)致了醫(yī)療資源的浪費。對于臨床使用頗為廣泛的利尿劑,Sciarrone等人觀察了87例患輕度高血壓的未治患者對雙氫克脲噻的反應(yīng)后發(fā)現(xiàn),帶有至少一個I等位基因的ACE基因(II型和ID型及-內(nèi)收蛋白有Trp460突變的患者對雙氫克脲噻有最好的降壓反應(yīng)(12.71.9mm Hg,相比于反應(yīng)最差的G ly460G ly+DD(3.41.7 mmHg,其相對危險度為15.75。從

12、這個試驗可見,同時運用這兩種指標(biāo)可能有更好的精確性和臨床預(yù)測價值9。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI也有較多的相關(guān)研究,柳青等人在我國重慶地區(qū)對114名正常人和75例原發(fā)性高血壓患者進(jìn)行了觀察分析后發(fā)現(xiàn),用ACEI類藥物如依那普利治療, DD基因型組血壓下降程度較II基因型組明顯,用鈣通道阻滯劑(CCB如非洛地平治療,II基因型組血壓下降程度較DD基因型組明顯10?？梢?運用患者基因型的不同選擇不同的降壓藥,可以使人群達(dá)到更好的降壓療效。3.2展望根據(jù)每一病人對特定藥物的代謝、反應(yīng)等過程的遺傳特性來選擇藥物和決定其使用劑量,最終實現(xiàn)診斷導(dǎo)向型模式向基因型導(dǎo)向型用藥模式轉(zhuǎn)換,將使藥物治療學(xué)進(jìn)一步

13、走向理性和成熟。人類目前正在研制中的一種由各種常見人類染色體的基因差異形成的微矩陣芯片(如SNP芯片,當(dāng)含有病人DNA的溶液從這種芯片流過,就可判定病人基因存在什么差異,再將基因差異與不同藥物反應(yīng)做一對應(yīng),最后就能開出最適合病人基因組成的處方,即“基因處方”,使病人得到最佳治療效果,從而達(dá)到真正“用藥個體化”的目的。這些從基因水平研究遺傳多態(tài)性與高血壓降壓藥物療效的關(guān)系的眾多試驗,將成為高血壓治療學(xué)研究的趨勢。4EBM指導(dǎo)-基因?qū)蛐陀盟幠Ｊ紼BM指導(dǎo)的用藥模式強調(diào)對廣大人群的用藥研究,在臨床實踐中往往忽視個體化差異;相反地,基因?qū)蛐陀盟幠Ｊ綇膫€人基因結(jié)構(gòu)出發(fā),有針對性地選擇藥物和給予病人合

14、適的劑量,作為臨床醫(yī)生,我們必須認(rèn)清,明確診斷是決定治療的前提,而因人因病的個體化用藥則是治療的靈魂,對EBM所提供的證據(jù),既不能全盤肯定,也不能生搬硬套,在應(yīng)用臨床試驗結(jié)果時,必須結(jié)合臨床經(jīng)驗,依據(jù)病人的實際情況嚴(yán)格遵循個體化用藥原則,在實踐中靈活掌握和進(jìn)行必要的驗證,才能取得最佳的臨床效果11。曾有學(xué)者提出“21世紀(jì)不再需要EBM,疾病的診斷與藥物治療就會進(jìn)入一個全新的個體化時代”12,這種說法顯然是違背了哲學(xué)的“辯證統(tǒng)一”的思想,是極不符合實際的。要辯證地處理好診斷導(dǎo)向型用藥模式和基因?qū)蛐陀盟幠Ｊ降年P(guān)系,我們提倡一種“EBM指導(dǎo)-基因?qū)蛐汀钡男滦陀盟幠Ｊ接糜诟哐獕翰〉闹委?最終實現(xiàn)這

15、種更為理想化、科學(xué)化的臨床用藥模式將是21世紀(jì)醫(yī)療實踐中的一個重要課題。5從辯證的否定觀看高血壓病用藥模式的更迭與發(fā)展5.1EBM指導(dǎo)下的用藥模式是對診斷導(dǎo)向型用藥模式包含肯定的否定與理論推導(dǎo)模式和經(jīng)驗判斷模式下用藥不同的是,EBM指導(dǎo)下的用藥模式,既重視醫(yī)生個人的臨床經(jīng)驗,又強調(diào)采用現(xiàn)有的、最好的研究依據(jù)對患者進(jìn)行藥物治療。值得注意的是,這種用藥模式在對疾病的處理和預(yù)防上仍然是依賴經(jīng)驗來解決問題的,所談的“證”,在某種程度上,也是一種經(jīng)驗,但此經(jīng)驗非彼經(jīng)驗,EBM模式指導(dǎo)下用藥的經(jīng)驗是基于國際性、多中心、大規(guī)模的臨床試驗,這種用藥模式利用豐富的理論知識和臨床經(jīng)驗觀察、思考和分析證據(jù)的可靠性和

16、實用性,慎重、理智和準(zhǔn)確的取舍這些醫(yī)學(xué)證據(jù),從而選擇最佳診療方案。在經(jīng)驗是最好證據(jù)的前提下,同時通過反復(fù)取證和用證,充實了理論和經(jīng)驗的內(nèi)涵。從這點上看,EBM指導(dǎo)下的用藥模式對診斷導(dǎo)向型用藥模式的否定方式,在哲學(xué)上采用了揚棄的手段,即對診斷導(dǎo)向型用藥模式既變革、又繼承;既克服、又保留,體現(xiàn)了高血壓病用藥模式發(fā)展中的階段性和連續(xù)性的統(tǒng)一。5.2EBM指導(dǎo)-基因?qū)蛐陀盟幠Ｊ绞菍BM指導(dǎo)下的用藥模式、單純的基因?qū)蛐陀盟幠Ｊ桨隙ǖ姆穸‥BM模式下用藥有其自身一定的限制性,同樣一個藥物的臨床試驗,有時候結(jié)果不一致,甚至相反,這可能與研究對象的差異(不同地區(qū)、不同人群、不同種族對藥物治療反應(yīng)有很

17、大差異、樣本大小、觀察時間長短、劑量合理性、設(shè)計方法、統(tǒng)計方法以及研究者的偏倚等密切相關(guān)。我們承認(rèn),離開了EBM的科學(xué)化指導(dǎo)很難對患者給予合理的藥物治療。但是,EBM并非醫(yī)學(xué)工作的圣經(jīng),而僅僅是臨床科學(xué)、合理用藥的工具13。僅僅強調(diào)EBM模式下用藥,也就是過分強調(diào)對廣大人群的用藥研究,這樣一來很容易造成對臨床醫(yī)療個體化原則的忽略14。同樣,對于單純的基因?qū)蛐陀盟幠Ｊ?我們在高血壓病的臨床用藥過程中也應(yīng)考慮到以下問題:(1原發(fā)性高血壓是多基因遺傳病,單個基因變異很可能被其他基因作用所影響;(2高血壓由遺傳和環(huán)境因素共同決定,環(huán)境因素對治療效果也有一定程度的影響;(3不同人群、不同種族基因不同,

18、等等。因此,單純的基因?qū)蛐陀盟幠Ｊ酵瑯佑衅洳豢杀苊獾木窒扌?。EBM 指導(dǎo)-基因?qū)蛐陀盟幠Ｊ讲皇巧鲜鰞煞N用藥模式的簡單結(jié)合,這種新型用藥模式既選擇性地吸收、批判性地繼承了它們各自的優(yōu)點,又努力采取科學(xué)的分析態(tài)度和方法發(fā)現(xiàn)和克服它們各自的缺點,在肯定中看到否定,在否定中看到肯定,不能肯定一切或否定一切,而且緊緊抓住了臨床用藥過程中矛盾的普遍性和特殊性的辯證關(guān)系,有著無可比擬的優(yōu)越性。高血壓病用藥模式演變的這一過程,也就是高血壓病治療學(xué)不斷自我發(fā)展和自我完善的過程,不僅具有深遠(yuǎn)的學(xué)術(shù)意義,更具有重大的現(xiàn)醫(yī)學(xué)與哲學(xué)(臨床決策論壇版2006年9月第27卷第9期總第317期正確對待胸腔鏡在腫瘤手術(shù)中的

19、應(yīng)用杜賈軍孟龍王磊彭忠民王曉航張林摘要:以胸腔鏡為代表的微創(chuàng)胸外科迅速發(fā)展并取得了良好的臨床效果。胸腔鏡手術(shù)治療肺癌和食管癌存在較大爭議,全盤否定或盲目應(yīng)用都會影響胸外科的發(fā)展。胸腔鏡肺癌、食管癌切除術(shù)都有其適應(yīng)證,對醫(yī)生提出了更高的技術(shù)要求。關(guān)鍵詞:電視胸腔鏡外科技術(shù),治療,適應(yīng)證中圖分類號:R616.2文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A文章編號:1002-0772(200609-0024-02Appropriate Attitude about the Use of Thoracoscope in Tumor SugeryDU Jia2jun,M EN G L ong,W A N G L i,et al.De

20、part ment of Thoracic S urgery,S handong Provincial Hospital,S handong U niversity,Jinan250021,ChinaAbstract:Minimally invasive thoracic surgery that represented by thoracoscope was developed fast and fine clinical result was gained.Dispute was exist in the use of thoracoscope.Total negation or blin

21、d application would holdback the development of thoraco2 scope surgery.Thoracoscope has its indications in treatment of lung cancer and esophageus neoplasm.Strict requirement of the doc2 tors thoracoscope skill must be performed.K ey Words:video2assisted thoracic surgery,treatment,indication電視胸腔鏡外科技

22、術(shù)(VA TS是最近10多年來胸外科領(lǐng)域的一個重大進(jìn)步,發(fā)展速度驚人,目前已經(jīng)涉及胸外科領(lǐng)域的幾乎所有疾病。VA TS治療肺大泡、惡性胸水、良性食管腫瘤、良性肺腫瘤、良性縱隔腫瘤等,已為大家共認(rèn),一直存在爭議的是胸腔鏡治療肺癌及食管癌等惡性疾病,爭論的焦點是腫瘤局部能否得到根治性切除及區(qū)域淋巴結(jié)能否得到根治性清掃。目前國內(nèi)外普遍存在兩種不恰當(dāng)?shù)挠^點:全盤否定胸腔鏡技術(shù)在腫瘤外科領(lǐng)域的應(yīng)用和過度肯定胸腔鏡技術(shù)在腫瘤外科的應(yīng)用,前者會阻礙醫(yī)學(xué)的發(fā)展,后者則會直接導(dǎo)致患者承擔(dān)不良的醫(yī)療山東大學(xué)山東省立醫(yī)院胸外科山東濟(jì)南250021后果。1胸腔鏡技術(shù)發(fā)展歷史回顧1910年瑞典Jacobaeus第一次成

23、功地將胸腔鏡用于胸部疾病治療,以解決肺結(jié)核空洞者的胸膜粘連問題并獲得成功,從而興起了一種新技術(shù)胸腔鏡手術(shù)(thoracoscopy。隨后這項技術(shù)迅速在全球得到了推廣,傳統(tǒng)胸腔鏡外科進(jìn)入全盛階段。直到20世紀(jì)50年代隨著抗結(jié)核藥物的發(fā)明,需要外科治療的肺結(jié)核病患者逐慚減少,使得胸腔鏡的使用漸趨沉寂。1980年在法國馬賽召開的世界胸腔鏡國際會議上,傳統(tǒng)的胸腔鏡還只用于胸部疾病的診斷。1983年電子內(nèi)鏡的誕生迎來了內(nèi)鏡發(fā)展史上一次歷史性的突破1。1991年Nathanson和Lewis分別報告實意義,符合人類可持續(xù)發(fā)展的要求。(3專業(yè)導(dǎo)師(感謝賀達(dá)仁教授的幫助和指導(dǎo)參考文獻(xiàn)1李立明,饒克勤,孔靈芝,

24、等.中國居民2002年營養(yǎng)與健康狀況調(diào)查J.中華流行病學(xué)雜志,2005,26(7:478-484.2李清,周宏灝.個體化用藥醫(yī)藥治療的革命J.醫(yī)學(xué)與哲學(xué),2005,26(6:52-54.3李芳建,王家驥.循證醫(yī)學(xué)在全科醫(yī)學(xué)教育中的應(yīng)用J.中國全科醫(yī)學(xué),2004,7(21:1556-1557.4魏強.循證醫(yī)學(xué)的基本概念和由來J.中華泌尿外科雜志,2003,24(1:69.5DAHLOEF B,DEV EREUX R B,ELDSEN S E,et al.Cardiovascularmorbidity and mortality in the Losartan Intervention For E

25、ndpoint re2 duction in hypertension study(L IFE:a randomized trial against atenololJ.Lancet,2002,(359:995-1003.6YUSU F S,SL EIGHT P,PO GU E J,et al.Effects of an angiotensin7KONSTAM M A,N EATON J D,POOL EWILSON P A,et al.Comparison of losartan and captopril on heart failure-related out2 comes and symptoms from the losartan