食管癌內(nèi)科治療研究新進展

1、食管癌內(nèi)科治療研究新進展         【關(guān)鍵詞】  食管癌；聯(lián)合化療；新輔助化療；誘導化療；文獻綜述食管癌為常見、難治性惡性腫瘤，病死率高達90%。醫(yī)學界對早、中期食管癌患者普遍采用以手術(shù)或放療為主、化療為輔的綜合治療模式；對晚期食管癌患者則采用以化療、放療為主，結(jié)合手術(shù)的綜合治療。作者就目前國內(nèi)外對食管癌臨床治療研究的一些新熱點、新進展、新成果（如新藥聯(lián)合化療、新輔助化療、誘導化療等）進行綜述。1  新化療藥物的應(yīng)用食管癌聯(lián)合化療藥物通常包含鉑類和（或）5氟尿嘧啶（5FU）。近來，紫衫類、

2、去甲長春花堿等已顯示出較好的療效。新藥包括新的鉑類奈達鉑（nedaplatin）、卡鉑（carboplatin）、樂鉑（lobaplatin）、奧沙利鉑（oxaliplatin）以及作用于DNA合成期的雙氟胞苷（gemcitabine）、依立替康（CPT11）、希羅達（xeloda）等，可能有著較好的療效1。含紫杉醇的化療藥較多與放療、手術(shù)聯(lián)合，原因在于它可以放療增敏。Meluch等治療了129例期食管癌患者，采用方案：紫杉醇200mg·m-2第1、22天，卡鉑AUC 6.0第1、22天，5FU 225mg·m-2·d-1持續(xù)靜脈輸入（CIV）第142天，聯(lián)合放療

3、，48周后手術(shù)。結(jié)果：38%的患者獲得完全緩解（CR），24%的患者僅顯微鏡下有殘留，中位生存期（mOS）22個月，3年生存率為41%。最普遍的毒性為34級白細胞減少(73%)和食管炎(43%)。Choi等采用TPF化療方案治療46例食管癌患者，紫杉醇適合劑量100mg·m-2，同步放療，兩個周期后手術(shù)，45%的患者CR，mOS 34個月，3、5年生存率分別為50%和37%。獲得CR患者與切端有殘留的患者相比，5年生存率(56% vs 24%)和無病生存率(48% vs 6%)統(tǒng)計學上有顯著差異。毒性為4級中性粒細胞減少和少量過敏反應(yīng)。為減輕毒性，Urba等研究紫杉醇周療法治療69例

4、患者（紫杉醇60mg·m-2第1、8、15、22天，順鉑75mg·m-2第1天），聯(lián)合放療，50d后手術(shù)。結(jié)果19%的患者獲得CR，mOS 24個月，3 年生存率為34%,僅13%的患者發(fā)生34級中性粒細胞減少，17%的患者需要飼管。 另一種紫杉類藥物多西紫杉醇和紫杉醇具有相近的抗瘤效力。Muro等給52例食管癌（94%為鱗癌）患者予多西紫杉醇70mg·m-2、21d為1個周期的治療，20%的患者獲得部分緩解（PR），mOS 8.1個月，1年生存率35%，但88%的患者出現(xiàn)34級中性粒細胞減少癥，可見需關(guān)注該方案的血液學毒性。聯(lián)合放療，Pasini等采用的方案是：

5、多西紫杉醇35mg·m-2，順鉑25mg·m-2第1、8、15、29、36、43、50、57天，5FU 180mg·m-2 CIV 第121天，150mg·m-2第2963天，同步放療。47例患者中28例（596%）獲得令人鼓舞的高病理反應(yīng)率：14例CR，8例接近CR，6例PR，6例穩(wěn)定（SD），13例無反應(yīng)；6.5%的患者出現(xiàn)34級血液學毒性，13%的患者出現(xiàn)非血液學毒性。近10年來，長春瑞賓對食管癌顯示出確切的療效。Conroy等治療71例轉(zhuǎn)移性食管癌患者，采用長春瑞賓25mg·m-2第1、8天，順鉑80mg·m-2第1天的方案，

6、結(jié)果33.8%的患者PR，無瘤生存期3.6個月，mOS 6.8個月。主要毒性為34級中性粒細胞減少(41%)。該方案可用于食管鱗癌的一線化療。當然，該方案中也可加入5FU。傅劍華等選擇34例食管鱗癌患者，采用長春瑞賓25mg·m-2第1、8、22、29天，順鉑75mg·m-2第1、22天，5FU 2.4g·m-2 CIV 第13、2225天，同步放療，35周后行根治術(shù)的方案，總緩解（PR+CR）率85.3%，使用后患者毒性反應(yīng)僅為12級白細胞減少和食管炎。鉑類是治療食管癌最有效的藥物之一。奈達鉑是第2代有機鉑類抗癌藥,不需要水化,使用后患者毒性反應(yīng)輕。Kodair

7、a等期研究奈達鉑化療聯(lián)合放療，得出奈達鉑最大耐受劑量為140mg·m-2，于是推薦劑量130mg·m-2；期研究中，患者1、2年總生存率分別為589% 和45.9%,最普遍的毒性為白細胞減少（80%）、血小板減少（56%）、粒細胞減少（56%）和貧血（28%），胃腸道反應(yīng)、肝腎損害較少見，作者認為含奈達鉑的方案毒性反應(yīng)低，應(yīng)用前景良好。對術(shù)后復(fù)發(fā)的30例食管癌患者 10，奈達鉑 (70mg·m-2)聯(lián)合5FU (500mg·m-2 CIV第15天)，同步放療，2個周期后13.3%的患者CR、60.0%的患者PR，3年生存率為56.3%，mOS 39個月。

8、30%的患者出現(xiàn)3級白細胞減少，3.3%的患者出現(xiàn)3級血小板減少，未發(fā)現(xiàn)腎毒性?？梢?，對術(shù)后復(fù)發(fā)的患者，放療聯(lián)合奈達鉑化療是安全有效的補救治療措施?？ㄣK和順鉑相比具有較低的神經(jīng)毒性，也不需水化。ElRayes等11報道，35例食管癌患者使用卡鉑AUC5mg·h-1·ml-1、紫杉醇200mg·m-2,共計166個治療周期（平均每例5個周期），有效率為43%，mOS 9個月，1年生存率43%。52%的患者出現(xiàn)34級中性粒細胞減少，無明顯神經(jīng)毒性發(fā)生。樂鉑是一種新鉑類抗腫瘤藥，它影響原癌基因的表達，對于出現(xiàn)臨床癥狀之前潛伏的腫瘤和對順鉑、卡鉑耐受的腫瘤顯示出很好的活性

9、12，目前臨床應(yīng)用還很少。包含雙氟胞苷、依立替康的化療也用于治療晚期食管癌。MorganMeadows等13報道35例食管癌患者接受雙氟胞苷聯(lián)合5FU的治療（雙氟胞苷1.0g·m-2、5FU 600mg·m-2第1、8、15天，28d為1個周期），總反應(yīng)率為31.4%，mOS  9.8個月，1年生存率為371%，58%的患者出現(xiàn)34級中性粒細胞減少。Williamson等14選擇57例患者，予雙氟胞苷1g·m-2加依立替康100mg·m-2第1、8天，21d為1個周期，KaplanMeier 分析患者6個月生存率為56%，mOS 6.3個月，中

10、位進展時間（mTTP) 3.7個月，主要毒性反應(yīng)為34級腹瀉、重度中性粒細胞減少、血小板減少、貧血和食欲減退。另有二線治療33例轉(zhuǎn)移性食管癌的報道15：依立替康180mg·m-2加5FU 400mg·m-2，兩周1次，總反應(yīng)率29%，mOS 6.4個月，毒性反應(yīng)包括食欲減退、中性粒細胞減少及34度貧血。新藥希羅達顯示出獨特效用。Jatoi等16報道43例食管腺癌患者，接受奧沙利鉑130mg·m-2第1天、希羅達850mg·m-2口服2次·d-1，15例CR，mTTP 4個月，mOS 6.4個月,毒性作用包括輕度的消化道反應(yīng)、疲勞及電解質(zhì)紊亂。L

11、orenzen等17治療24例食管癌（17例鱗癌、7例腺癌）患者，方案為：希羅達1g·m-2 口服2次·d-1 第114天、多西紫杉醇75mg·m-2第1天,21d為1個周期，共治療4個周期。總體反應(yīng)率為46%，mTTP 6.1個月，mOS 15.8個月；毒性作用為34級的中性粒細胞減少、腹瀉、貧血和疲勞，這些經(jīng)過治療可以緩解。Burge等18研究希羅達聯(lián)合依立替康兩周療法治療食管腺癌：希羅達1g·m-2 2次·d-1第19天、依立替康180mg·m-2第1天，治療6個周期。總體反應(yīng)率為32%，mOS 10個月；普遍毒性為嗜睡、腹瀉、

12、惡心、食欲減退。該方案治療有效，但劑量因毒性而需進一步調(diào)整。2  新輔助化療的價值許多試驗證明新輔助化療降低了腫瘤的分期，消滅了微轉(zhuǎn)移灶，較單獨手術(shù)具有明顯優(yōu)勢。Kaklamanos等19采用Meta分析總結(jié)了11個隨機對照組共2 311例病人的臨床資料，結(jié)果顯示術(shù)前化療組病人比單獨手術(shù)組2年生存率提高4.4%，但治療相關(guān)毒性增加1.7%。另一項Meta分析20術(shù)前化療與單純手術(shù)的11個隨機對照組共1 976例病人的臨床資料表明，食管癌新輔助化療后3 年生存率、完全切除率均較高,且不增加手術(shù)相關(guān)的死亡率。2006年NCCN報道：802例可切除食管癌患者，隨機術(shù)前化療2個周期(5FU

13、1g·m-2第14天、順鉑80mg·m-2第1天，21d重復(fù))，然后手術(shù)；對照組單獨手術(shù)。中位隨訪時間2年，術(shù)前化療組有3.5個月的生存優(yōu)勢，進一步隨訪可能更具生存優(yōu)勢。但Forshaw等21Meta分析新輔助化療幾乎沒有延長總生存期,而對化療有良好反應(yīng)的患者一直顯示很好的生存優(yōu)勢。Brown等22報道100例接受新輔助化療患者中30例有完全反應(yīng),其3年生存率為62.4%,而無反應(yīng)者為16.3%，低于術(shù)前未化療者。顯然，對化療無反應(yīng)者而言，行新輔助化療可能是一個預(yù)后不良因素，這些患者行新輔助化療可能延誤手術(shù)根治時機。 于是化療反應(yīng)評估顯得尤為重要。目前臨床和放射學的評估方法

14、是不可靠的,腫瘤的代謝是更為敏感的評價參數(shù)，早期代謝活性的變化預(yù)示著后期腫瘤大小的改變。18F氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射體層成像（FDGPET）檢查法是一種有前景的無創(chuàng)性評價食管癌術(shù)前輔助化療效果的方法；而內(nèi)鏡超聲和FDGPET準確性相近，并且均較高，但是內(nèi)鏡超聲不能適用于所有化療和放療后患者。將來反應(yīng)評估的分子標志可使得治療策略個體化 2324 。當然，臨床和放射學的反應(yīng)評估也有參考價值。臨床淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是晚期食管癌患者的重要預(yù)后因素，Yano等25給77例患者予順鉑、5FU和阿霉素聯(lián)合化療后手術(shù)，發(fā)現(xiàn)化療對切除標本的組織學影響與淋巴結(jié)的變化有關(guān)，同時發(fā)現(xiàn)化療敏感的較之無反應(yīng)的患者病理分期顯著提前

15、，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移明顯減少，生存期延長。目前臨床上基于順鉑的兩周期新輔助化療中，第2周期化療相對第1周期作用較弱，但和術(shù)后生存期關(guān)系密切，Akita等26研究46例接受新輔助化療的食管鱗癌患者也得出這樣的結(jié)論。他采用的化療為順鉑、阿霉素和5FU，第1周期化療腫瘤縮小比第2周期明顯，第2周期化療敏感的患者比不敏感的患者3年生存率顯著提高（75.2% vs 26.8%）。3  誘導化療的研究聯(lián)合化放療治療失敗的原因主要是腫瘤遠處轉(zhuǎn)移。一些學者據(jù)此提出在聯(lián)合化放療前給予誘導化療，以加強對微轉(zhuǎn)移灶的殺傷。Jin等27回顧分析81例可切除食管癌患者，其中誘導化療加同步化放療加手術(shù)（CHT+CHT/R

16、T+S）治療者42例，僅同步化放療加手術(shù)（CHT/RT+S）治療者39例。誘導化療方案為：5FU 750mg·m-2第15天，順鉑15mg·m-2第15天，紫杉醇200mg·m-2第1天，28d為1個周期，共3個周期。術(shù)前同步化、放療均為5FU 300mg·m-25d·周-1，順鉑20mg·m-2第15天，放射中位劑量30 Gy，68周后手術(shù)。CHT+CHT/RT+S組與CHT/RT+S組相比，總生存率、5年無瘤生存率、5年無轉(zhuǎn)移生存率、區(qū)域控制率均明顯提高。Henry等28 僅給21例食管癌患者予順鉑和紫杉醇誘導化療，接著予5FU和

17、每周1次的順鉑、紫杉醇，同步聯(lián)合45 Gy外放射，48周后手術(shù)。順利手術(shù)的16例中，4例CR，總2年生存率達到78%?？梢姡樸K和紫杉醇誘導化療療效確切，提高了生存率。臨床醫(yī)生普遍認為晚期食管癌聯(lián)合化放療之后再行或不行手術(shù)是可選擇的，那么對于晚期食管癌誘導化療、放化療之后再行手術(shù)治療的價值如何呢？Stahl等29進行了評估試驗，172例食管鱗癌患者被隨機分配到手術(shù)組和非手術(shù)組（各86例）。中位隨訪時間6年，結(jié)果觀察到手術(shù)組2年無病生存時間占優(yōu)，但是治療相關(guān)死亡數(shù)顯著增加，兩組患者整體生存率是相等的，回歸分析顯示誘導化療作為總體生存率的獨立影響因素而存在，對誘導化療有很好反應(yīng)的患者預(yù)后良好。他的

18、另外一項研究中30，接受誘導化療的88例食管癌患者，mOS 17個月，5年生存率22%，對誘導化療的有無反應(yīng)是唯一預(yù)測局部腫瘤的控制和長期生存的獨立因素。敏感者誘導化療后再行手術(shù)治療是可行的延長晚期食管癌患者生存期的方法，這可以指導手術(shù)是否需要進行。當然，誘導化放療和食管癌切除術(shù)的治療受益情況仍需要較大規(guī)模的期試驗進行評估，而不同組合模式的三步驟（CHT+CHT/RT+S）治療食管癌的方法應(yīng)成為近期臨床專家積極探討的方向。         4  結(jié)語綜上所述，外科手術(shù)仍是食管癌的主要治療手段。但由于腫瘤的

19、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，影響了手術(shù)切除率和遠期生存率，所以目前醫(yī)學界在食管癌治療上，提倡以手術(shù)為主的綜合治療。而新藥物聯(lián)合化療、新輔助化療及誘導化療等治療方法也就順理成章地成為了食管癌治療研究的重點和熱點，并且在這幾方面均取得了新的進展和不菲的成就?！緟⒖嘉墨I】  1RICHEL D J,VERVENNE W L.Systemic treatment of oesophageal cancerJ.Eur J Gastroenterol Hepatol，2004，16(3):249254.MELUCH A A，GRECO F A，GRAY J R,et al.Preoperative therap

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