美沙拉嗪合成實(shí)驗(yàn)

1、實(shí)驗(yàn)三：美沙拉嗪的合成目錄一、前言 -3-二、物理常數(shù)三、美沙拉嗪的藥理作用 -4-四、美沙拉嗪的臨床應(yīng)用-4 -五、美沙拉嗪的不良反應(yīng) -4 -六、藥物相互作用-4-七二美沙拉嗪的合成實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)?zāi)康膶?shí)驗(yàn)原理實(shí)驗(yàn)器材實(shí)驗(yàn)藥品實(shí)驗(yàn)步驟-5-八、實(shí)驗(yàn)流程圖 -6-九、實(shí)驗(yàn)結(jié)果 -7-十、美沙拉嗪其他合成路線-8-十*、注意事項(xiàng)-9-10-十二、思考題 -10-十三、參考文獻(xiàn)、前言美沙拉嗪英文通用名稱：Mesalazine 別名：馬沙拉嗪化學(xué)名5-氨基-2-羥基-苯甲酸化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：二、物理常數(shù)藥品分子量熔點(diǎn)/c沸點(diǎn)/ c性質(zhì)138157-159211濃硝酸63.0183冰醋酸60.516.6117.

2、95-硝基水楊酸 183.12 229-233保險(xiǎn)粉 174.11300美沙拉嗪153.14279-28176c升華。常汴急劇加熱分解為苯酚和二氧化碳。pH=2.4易揮發(fā)，可以任意比例溶于水易揮發(fā)。是一種具有強(qiáng)烈刺激性氣味的無色液體淺黃色晶體，幾乎不溶于水，熱水中微溶，溶于乙醇乙醍不溶于乙醇，溶于氫氧化鈉溶液，遇 水發(fā)生強(qiáng)烈反應(yīng)并燃燒。250 c自燃不溶于乙醇。溶于鹽酸三、藥理作用本藥為抗?jié)兯?，通過作用于腸道炎癥黏膜，抑制引起炎癥的前列腺素的合成和炎性介質(zhì)白 三烯的形成，從而對(duì)腸道壁炎癥起顯著的消炎作用，對(duì)發(fā)炎的腸壁結(jié)締組織效果尤佳。試驗(yàn) 表明本藥對(duì)維持潰瘍性結(jié)腸炎的緩解與柳氮磺叱噬同樣有效

3、，但不發(fā)生后者通常引起的不良反應(yīng)，如骨髓抑制和男性不育。四、臨床應(yīng)用用于治療潰瘍性結(jié)腸炎、Crohn病；栓劑用于治療潰瘍性直腸炎，可同時(shí)協(xié)用美沙拉嗪片劑。五、美沙拉嗪的不良反應(yīng)1.可能引起輕微胃腸不適、惡心、口干、便秘或腹瀉。2 .個(gè)別人有頭暈、頭痛、定向障礙；關(guān)節(jié)痛、痙攣性肌痛及氨基轉(zhuǎn)移酶和 BUM高。六、藥物相互作用1、本藥與華法林合用時(shí)可增加華法林的作用，具確切機(jī)制不明，可能為本藥抑制華法林的 吸收。2、本藥可增加磺酰月尿類口服降糖藥的降糖作用。3、本藥可能增加糖皮質(zhì)激素對(duì)胃的潛在不良反應(yīng)在。4、本藥與含阿司匹林的藥物合用時(shí)，可增加胃腸道的不良反應(yīng)在。聯(lián)用時(shí)應(yīng)注意胃腸道癥狀（如嘔吐、腹痛

4、、消化不良等）的發(fā)生，必要時(shí)可減少本藥的用量或停藥。5.本藥與氟鉆胺片劑（維生素B12片）同時(shí)服用時(shí)，將影響鼠鉆胺片的吸收。七、美沙拉嗪合成實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)?zāi)康?、掌握硝化、還原反應(yīng)原理2、熟悉硝化、還原反應(yīng)的基本操作技能3、掌握美沙拉嗪的制備方法實(shí)驗(yàn)原理實(shí)驗(yàn)器材儀器：錐形瓶250ml 攪拌器 溫度計(jì) 三口燒瓶水浴鍋 布氏漏斗長(zhǎng)頸漏斗恒壓滴液漏斗膠頭滴管燒杯（ 500 ml， 250 ml 各一個(gè)，50 ml 兩個(gè)） 電熱套 抽濾瓶 量筒（ 10ml， 50ml各一個(gè)）PH 試紙（一包）濾紙 玻璃棒 回流冷凝管乳膠管 玻璃管 彎形干燥管玻璃塞橡膠塞實(shí)驗(yàn)藥品試劑： 水楊酸、 濃硝酸、 冰醋酸、鐵粉、 亞

5、硫酸氫鈉、 氫氧化鈉、濃硫酸 、 活性炭、15%氨水 、保險(xiǎn)粉實(shí)驗(yàn)裝置圖 實(shí)驗(yàn)步驟1、水楊酸的硝化在裝有冷凝器（附有空氣導(dǎo)管和堿吸收裝置）、溫度計(jì)和滴液漏斗的100ml 三口瓶，加水楊酸7g（ 0.1mol ） 、水 15ml， 1.5ml 冰醋酸，電磁攪拌下，升溫至50時(shí)滴加0.5ml 濃硝酸，升溫至70 時(shí)，繼續(xù)緩慢滴加剩余的5.5ml 濃硝酸，控制溫度在70-80 ，滴畢繼續(xù)保溫反應(yīng)0.5h。反應(yīng)完畢，稍冷，倒入冰水 75ml中，放置0.5h。抽濾，用水洗滌，得粗品，將粗品加入75 水加熱至完全溶解，熱抽濾，濾液充分冷卻，抽濾，得淺黃色結(jié)晶2、 5-硝基水楊酸還原在三頸瓶中加入5-硝基水

6、楊酸2g,水20ml,加溫至沸騰，得橙色懸濁液。然后一勺勺 緩慢加入保險(xiǎn)粉3g, 5min加完。沸騰一小時(shí)后，冷卻，醋酸（約10ml）調(diào)pH=7然后改用 稀硫酸調(diào)pH=1,有大量固體析出。NaCO如溶7調(diào)pH=3液面上漂著一層灰白色固體，抽 濾，水洗，干燥，得粗品3、精制將粗品3g溶于35ml熱水中，加亞硫酸氫鈉0.33g、活性炭0.67,加熱回流數(shù)分鐘，趁 熱過濾， 迅速冷卻至5， 保溫 1h 后取出過濾，冰水洗滌兩次，干燥， 得白色針狀結(jié)晶2.5g，測(cè)熔點(diǎn)。4、結(jié)構(gòu)確證（1）紅外吸收光譜法、標(biāo)準(zhǔn)物 TLC對(duì)照法。（ 2）核磁共振光譜法。八、實(shí)驗(yàn)流程圖水楊酸、水、冰醋酸70c下緩緩滴加70%

7、硝酸，控制溫度在70-80C,保溫反應(yīng)1h反應(yīng)液J倒入75ml冰水中，放置1h后抽濾，水洗固體（黃色）加水75ml,加熱至沸騰，待全部溶解，熱抽濾濾液充分冷卻，抽濾5-硝基-2-羥基苯甲酸（淺黃色）（2）還原反應(yīng)水和5-硝基水楊酸，加熱至沸騰6 60 c橙色懸濁液加入3g保險(xiǎn)粉. 抽慮濾液1 醋酸調(diào)節(jié)PH至7濾液2稀硫酸調(diào)pH至1大量固體抽慮濾液寸碳酸鈉固體調(diào)PH至3灰白色固體抽濾，水洗、干燥美沙拉嗪粗品精制：九、實(shí)驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)品美沙拉嗪理論產(chǎn)量：實(shí)際產(chǎn)量：十、其他合成路線1、水楊酸經(jīng)硝化、還原制得 MS按文獻(xiàn)水楊酸硝化反應(yīng)用70%硝酸于70c反應(yīng)，U率僅為33%,且所用硝酸濃度高，腐蝕性大。陸濤

8、等以冰乙酸為溶劑，用普通硝酸在適宜溫度下反應(yīng)，收率為 31. 15%。第二步還原反應(yīng)可用鐵粉、鹽酸進(jìn)行。但存在后處理麻煩和三廢問題。陸濤等以氯化鉗催化氫化法還原，粗品收率達(dá)90%左右，且三廢污染少，操作簡(jiǎn)便。本法硝化收率偏低，且硝化的異構(gòu)體產(chǎn)物易帶入下步反應(yīng)，成品難以純化。2、對(duì)氨基苯酚與CG進(jìn)行竣基化反應(yīng)，一步合成 MS此法收率高于90%,產(chǎn)品含量超過99%,主要的問題是反應(yīng)條件需要高壓，設(shè)備要求高， 此外，所用催化劑沒有報(bào)道出來。3、苯胺經(jīng)重氮化，偶合，還原制得 MS本法以雷尼鍥為催化劑，苯偶氮水楊酸溶液直接加氫還原，在強(qiáng)堿性的苯偶氮水楊酸溶液中，雷尼鍥催化劑的加氫活性和選擇性均高，而且催

9、化劑可以多次使用。本法的產(chǎn)品純度高（99%）,但收率仍不夠理想，僅為60. 5%（以水楊酸計(jì)）。H一、注意事項(xiàng)1、硝化反應(yīng)是放熱反應(yīng)，滴加硝酸時(shí)，滴加速度要盡可能慢，同時(shí)小心控制加熱，以保持反應(yīng)溫度在7080c為宜，否則會(huì)有二氧化氮?dú)怏w生成。2、熱過濾前，布氏漏斗應(yīng)先在烘箱中烤熱。過濾速度應(yīng)可能快，以避免產(chǎn)物在漏斗上析出。3、水楊酸切勿入眼，如果不小心入眼立即用大量水沖洗。4、由于Na2s2O4+2H2O+O2NaHSO4+2用口熱或接觸明火會(huì)引起燃燒（自燃點(diǎn) 250C）,與水接觸能放出大量的熱和易燃的氫和硫化氫氣體而引起劇烈燃燒，遇氧化劑，少量水或吸收潮濕空氣，能發(fā)熱，引起冒黃煙燃燒，甚至爆炸。連二亞硫酸鈉有毒，對(duì)眼睛、呼吸道黏膜 有刺激性，所以在還原反應(yīng)操作時(shí)要注意。5、利用5-硝基水楊酸在冷水與熱水中溶解度相差大性質(zhì)，選用水做溶劑進(jìn)行重結(jié)晶。 十二、思考題1 .寫出硝化反應(yīng)的機(jī)理。2 .為什么要控制反應(yīng)溫度？3 .加水150ml加熱至沸騰的目的4 .加熱溶解5-硝基水楊酸的粗品的目的是什么？5 .在水楊酸的硝化步驟中是否必須分離出水楊酸？十三、參考文獻(xiàn)11鄭玉梅，金錫然.1999美沙拉嗪的合成J.黑龍江醫(yī)藥，12 （4）: 204-205.2朱志慶，呂自紅，周聰穎.