氟喹諾酮從抗菌藥到降血脂新藥發(fā)現(xiàn)

1、氟喹諾酮從抗菌藥到降血脂新藥發(fā)現(xiàn)氟喹諾酮:從抗菌藥到降血脂新藥的發(fā)現(xiàn) 周偉澄周偉澄 研究員研究員上海醫(yī)藥工業(yè)研究院上海醫(yī)藥工業(yè)研究院20142014年年3 3月月第六屆世界農(nóng)藥科技與應用發(fā)展學術(shù)交流會心血管疾病概況u全球每年全球每年1200-16001200-1600萬人死于心血管病和腦中風萬人死于心血管病和腦中風u高血脂癥引起的動脈粥樣硬化是造成冠心病，高高血脂癥引起的動脈粥樣硬化是造成冠心病，高血壓和腦血管疾病的主要原因血壓和腦血管疾病的主要原因u我國高血脂癥的患者超過我國高血脂癥的患者超過75007500萬，隨人口老齡化萬，隨人口老齡化的嚴重，患者還在增加的嚴重，患者還在增加u降血脂藥物

2、已成為全球第一類暢銷藥物降血脂藥物已成為全球第一類暢銷藥物u高血脂：膽固醇，甘油三酯高血脂：膽固醇，甘油三酯脂蛋白脂蛋白分類分類u乳糜微粒乳糜微粒(CM) d0.94g/ml(CM) d1.063(HDL) d1.063， HDL HDL越高，動脈粥樣硬化風險越小越高，動脈粥樣硬化風險越小降血脂藥物的分類降血脂藥物的分類u3-3-羥基羥基-3-3-甲基戊二酰輔酶甲基戊二酰輔酶A(HMG CoA)A(HMG CoA)還原酶抑制還原酶抑制劑（他?。?，占降血脂藥物市場的劑（他汀），占降血脂藥物市場的9090以上，作用以上，作用于膽固醇的合成，明顯降低于膽固醇的合成，明顯降低LDL LDL u膽固醇吸

3、收抑制劑：依替米貝膽固醇吸收抑制劑：依替米貝 u纖維酸衍生物，纖維酸衍生物，“貝特貝特”，降，降TGTG，升，升HDLHDLu膽酸螯合劑：離子交換樹脂膽酸螯合劑：離子交換樹脂 u煙酸煙酸 上市的他汀藥物阿托伐他汀:best in class年份年份銷售額（億美元）銷售額（億美元）19971997上市上市1998199818 18 1999199940402000200050502001200164642002200279 79 20032003103 103 20042004108 108 20052005121 121 200620061361362007200713513520082008

4、1371372009200912312320102010129129201120111251252012201239.4539.45他汀類藥物作用機制他汀類藥物構(gòu)效關(guān)系他汀類藥物構(gòu)效關(guān)系側(cè)鏈的結(jié)構(gòu)改造u3,5-3,5-二羥基戊酸或內(nèi)酯是藥效團，手性碳原子二羥基戊酸或內(nèi)酯是藥效團，手性碳原子3 3R R,5,5S S( (碳鏈為雙鍵碳鏈為雙鍵) )，3 3R R,5,5R R ( (碳鏈為單鍵碳鏈為單鍵) )u氟伐他汀為順式異構(gòu)體，氟伐他汀為順式異構(gòu)體，(3(3R R,5,5S S) )有藥理活性，有藥理活性，(3(3S S,5,5R R) )無藥理活無藥理活性，其它藥物為單一異構(gòu)體性，其它藥物

5、為單一異構(gòu)體u開環(huán)羧酸的活性優(yōu)于內(nèi)酯開環(huán)羧酸的活性優(yōu)于內(nèi)酯連接鏈的結(jié)構(gòu)改造必須必須兩個碳，增加或減少活性下降兩個碳，增加或減少活性下降CH2CH2, CH=CH, 有活性有活性CC或或OCH2沒有活性沒有活性CH=CH，trans-活性優(yōu)于活性優(yōu)于cis-活性活性母環(huán)母環(huán): :六氫萘不是必需基團六氫萘不是必需基團u全合成他?。喝铣伤。哼胚徇胚? ,吡咯吡咯, ,嘧嘧啶啶, ,喹啉喹啉u藥核基團的兩藥核基團的兩個鄰位有對氟個鄰位有對氟苯基和異丙基苯基和異丙基或環(huán)丙基或環(huán)丙基藥物作用的選擇性u特異性毒性：橫紋肌特異性毒性：橫紋肌u肝臟是藥效的靶器官，藥物進入肝臟有主動轉(zhuǎn)肝臟是藥效的靶器官，藥物

6、進入肝臟有主動轉(zhuǎn)運機制運機制u藥物進入肌細胞靠被動擴散藥物進入肌細胞靠被動擴散u高親脂性有利于被動擴散高親脂性有利于被動擴散u肝選擇性：合適的親脂性肝選擇性：合適的親脂性/ /親水性，通過母環(huán)的結(jié)親水性，通過母環(huán)的結(jié)構(gòu)修飾實現(xiàn)構(gòu)修飾實現(xiàn)氟喹諾酮抗菌藥的發(fā)現(xiàn)歷史氟喹諾酮氟喹諾酮:6:6位引入位引入F,F,可顯著提高對可顯著提高對DNADNA促旋酶的抑制作用和體外抗促旋酶的抑制作用和體外抗菌作用菌作用上市藥物2222個：諾氟沙星，培氟沙星，環(huán)丙沙星，氧氟沙個：諾氟沙星，培氟沙星，環(huán)丙沙星，氧氟沙星，依諾沙星，洛美沙星，托氟沙星，氟羅沙星，依諾沙星，洛美沙星，托氟沙星，氟羅沙星，盧氟沙星，那氟沙星，

7、左氟沙星，司氟沙星，盧氟沙星，那氟沙星，左氟沙星，司氟沙星，曲伐沙星，加替沙星，莫西沙星，帕珠沙星，曲伐沙星，加替沙星，莫西沙星，帕珠沙星，吉米沙星，巴洛沙星，普利沙星，加雷沙星，吉米沙星，巴洛沙星，普利沙星，加雷沙星，西他沙星，安妥沙星星，西他沙星，安妥沙星 獸藥獸藥6 6個：達諾沙星，二氟沙星，恩氟沙星，麻保個：達諾沙星，二氟沙星，恩氟沙星，麻保沙星，奧比沙星，沙拉沙星沙星，奧比沙星，沙拉沙星 本課題組對氟喹諾酮的結(jié)構(gòu)改造氟喹諾酮環(huán)的親核取代反應氟喹諾酮環(huán)的親核取代反應(S(SN NAR)AR)Zhenfa Zhang, Weicheng Zhou. Zhenfa Zhang, Weich

8、eng Zhou. Tetrahedron LettTetrahedron Lett 2005,46:3855 2005,46:3855Zhenfa zhang, Weicheng Zhou, Aizhen Yu. Zhenfa zhang, Weicheng Zhou, Aizhen Yu. Bioorg Med ChemBioorg Med Chem LettLett 2004,14:3932004,14:393Zhenfa Zhang, Aizhen Yu, Weicheng Zhou. Zhenfa Zhang, Aizhen Yu, Weicheng Zhou. Bioorg Med

9、 ChemBioorg Med Chem 2007, 15:7274 2007, 15:7274張貞發(fā)，周偉澄張貞發(fā)，周偉澄. . 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志中國醫(yī)藥工業(yè)雜志 2002,33:209 2002,33:209本課題組對氟喹諾酮SNAR的研究Xiang Ma, Weicheng Zhou, Reto Brun. Xiang Ma, Weicheng Zhou, Reto Brun. Bioorg Med Chem LettBioorg Med Chem Lett 2009,19:986 2009,19:986本課題組對氟喹諾酮SNAR的研究Zhengyan Cai, Weicheng Zho

10、u, Lixin Sun. Zhengyan Cai, Weicheng Zhou, Lixin Sun. Bioorg Med ChemBioorg Med Chem 2007, 15:7809 2007, 15:7809Zhengyan Cai, Weicheng Zhou, Luyong Zhang. Zhengyan Cai, Weicheng Zhou, Luyong Zhang. J Chin Pharm Sci J Chin Pharm Sci 2010, 19:15 2010, 19:15Qun Hao, Zhengyan Cai, Weicheng Zhou. Qun Hao

11、, Zhengyan Cai, Weicheng Zhou. Chem Biol Drug Des Chem Biol Drug Des 2011, 78:7302011, 78:730本課題組對氟喹諾酮SNAR的研究Shikui Zhao, Weicheng Zhou, Jun Liu. Shikui Zhao, Weicheng Zhou, Jun Liu. Bioorg Med ChemBioorg Med Chem 2009, 17:7915 2009, 17:7915Shikui Zhao, Weicheng Zhou. Shikui Zhao, Weicheng Zhou. Syn

12、 CommunSyn Commun 2011, 41:20 2011, 41:20 RONXOHOR 1R 2R 3RONFOOH匹伐他汀先導化合物目標化合物本課題組對他汀類的結(jié)構(gòu)改造首次發(fā)現(xiàn)首次發(fā)現(xiàn)4-4-取代苯硫取代苯硫( (氧、氮氧、氮) )基喹啉類衍生物，具有自主知識產(chǎn)權(quán)基喹啉類衍生物，具有自主知識產(chǎn)權(quán)X=O, S, NX=O, S, N，可保持或增強其活性，抑制酶活性：，可保持或增強其活性，抑制酶活性：S O NS O N實現(xiàn)肝選擇性，通過母環(huán)的結(jié)構(gòu)修飾合適的親脂性實現(xiàn)肝選擇性，通過母環(huán)的結(jié)構(gòu)修飾合適的親脂性/ /親水性親水性20SIPI-4884SIPI-4887活性化合物R=H,

13、 CH(CH3)2,cyclopropylR=H, F. Cl, CH3OCH3,CH(CH3)2(O,S,N)HNNCH3HNOHNHNCH3NH2HNN化學合成SHNSCOOEtFSFClNClCOOEtNOHCOOEtFClDIBALHNSCH2OHFSNSCH2ClFSNSCH2P(O)Ph2FSP(OEt)Ph2COOBu-tOOCH3CH3OHCNSCOOBu-tOOCH3CH3FS n-BuLiNSOHOHFSCOOHNSOHOHFSCOOBu-tNSCOO-OHOHFS Ca2+21. NaOH2. CaCl2 SIPI-4887Qun Hao, Jing Pan, Yongj

14、ia Li, Zhengyan Cai and Weicheng Zhou. Org Process Res Dev 2013, 17:921-926 體外抑制體外抑制HMG CoA還原酶的還原酶的IC50編號編號ICIC5050(M)(M)編號編號ICIC5050(M)(M)瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀9.039.03SIPI-4817SIPI-481710.6710.67匹伐他汀匹伐他汀10.6710.67SIPI-4825SIPI-482511.9411.94阿托伐他汀阿托伐他汀13.2213.22SIPI-4812SIPI-481212.6512.65氟伐他汀氟伐他汀21.2121.21SIP

15、I-4808SIPI-480814.1514.15SIPI-4888SIPI-48881.241.24SIPI-4809SIPI-480915.3715.37SIPI-4886SIPI-48863.213.21SIPI-4837SIPI-483715.7515.75SIPI-4859SIPI-48593.643.64SIPI-4813SIPI-481318.5618.56SIPI-4883SIPI-48834.354.35SIPI-4887SIPI-48874.414.41SIPI-4884SIPI-48847.937.93SIPI-4885SIPI-48859.179.17SIPI-4858

16、SIPI-48589.249.24SIPI-4889SIPI-48899.289.28SIPI-4882SIPI-488210.6010.60 SIPI-4884對HMG CoA還原酶的抑制作用明顯優(yōu)于現(xiàn)有藥物 劑量劑量 TCTCTGTGHDL-CHDL-CLDL-CLDL-CH/LH/L正常組正常組12.4212.424.054.050.570.570.140.144.734.731.031.038.258.253.533.530.710.710.420.42阿托伐他汀組阿托伐他汀組20206.516.511.611.61* * *0.760.760.390.394.394.390.860.

17、862.512.511.141.14* * *2.192.191.461.46* *SIPI-4888SIPI-48885 511.6411.643.673.670.740.740.350.356.636.631.321.32* * *6.406.403.273.271.151.150.310.31* *20207.617.611.621.62* * *0.960.960.780.784.664.661.201.203.623.621.531.53* * *1.441.440.590.59* *SIPI-4886SIPI-48865 58.658.652.482.48* *0.700.700.

18、210.214.894.891.161.164.614.612.062.06* *1.211.210.450.45* *20208.668.660.990.99* *4.474.477.067.064.744.741.571.573.663.661.451.45* * *1.371.370.250.25* * *SIPI-4859SIPI-48595 59.669.663.693.691.951.953.993.995.355.351.971.975.075.073.023.021.291.290.680.68202010.5510.555.655.650.580.580.280.285.35

19、5.351.561.566.406.404.964.961.061.060.370.37SIPI-4883SIPI-48835 58.728.723.573.570.590.590.130.135.845.841.691.693.993.992.952.95* *1.911.910.760.76* *20208.058.050.780.78* * *0.510.510.250.255.315.310.680.683.633.630.810.81* * *1.541.540.420.42* * *SIPI-4887SIPI-48875 511.1611.163.263.260.530.530.2

20、30.236.616.610.800.80* * *6.336.333.043.041.231.230.460.46* *20207.547.541.961.96* * *1.461.461.481.484.934.930.990.992.732.731.621.62* * *2.192.190.900.90* * *SIPI-4884SIPI-48845 59.119.113.893.891.501.501.021.02* *4.754.750.780.783.463.462.092.09* * *1.581.580.420.42* * *20205.575.572.412.41* * *0

21、.450.450.270.273.373.371.531.531.941.941.301.30* * *2.212.210.650.65* * *SIPI-4885SIPI-48855 59.759.755.535.531.241.241.111.114.984.981.581.585.165.164.614.611.561.560.790.79* *20209.189.183.723.721.261.260.600.60* * *4.984.980.950.954.084.082.752.75* *1.541.540.630.63* * *SIPI-4858SIPI-48585 511.63

22、11.634.204.200.560.560.160.164.984.981.581.585.165.164.614.611.241.240.600.6020208.538.531.811.81* *0.420.420.180.184.984.980.950.954.084.082.752.75* *1.331.330.530.53* *SIPI-4889SIPI-48895 512.4012.407.707.700.540.540.190.196.326.321.381.386.516.513.533.53* *1.431.430.770.77* *20206.256.252.522.52*

23、 * *0.970.970.940.945.065.060.910.914.304.301.651.65* *2.112.110.920.92* * *SIPI-4882SIPI-48825 514.1314.134.294.290.560.560.170.176.216.211.851.856.756.755.975.970.920.920.450.4520208.888.883.273.270.350.350.070.07* * *3.773.771.041.042.522.522.162.16* * *1.791.790.720.72* * *高血脂鵪鶉模型的降血脂藥效學高血脂鵪鶉模型的

24、降血脂藥效學 n=8n=8SIPI-4884在鵪鶉模型顯著的降血脂作用在鵪鶉模型顯著的降血脂作用 -58.1%-76.5%-69.6%-26.7%-55.1%-47.6%2.2 fold3.1 fold3.08 fold*:p0.01; *:p0.05豚鼠模型:SIPI-4884作用特點優(yōu)于阿托伐他汀nSIPI4884 SIPI4884 可選擇性地降低低密度脂蛋白膽固醇可選擇性地降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)(LDL-C)，對高密度脂，對高密度脂蛋白膽固醇蛋白膽固醇(HDL-C)(HDL-C)沒有影響沒有影響n阿托伐他汀組，降低阿托伐他汀組，降低LDL-CLDL-C的同時，也降低了的同時

25、，也降低了HDL-CHDL-Cn提示提示SIPI-4884SIPI-4884具有具有優(yōu)于阿托伐他汀的作用特點優(yōu)于阿托伐他汀的作用特點 -40.1%-56.2%-48.7%-68.8%1.9 倍1.2 倍SIPI4887對兔動脈粥樣硬化模型血清CHO的影響 分組分組劑量劑量（mg/kg）NCHO（mmol/L）造模前造模前造模造模8周周給藥給藥4周周給藥給藥6周周給藥給藥8周周正常正常/80.860.440.680.29*0.510.17*0.860.16*0.660.11*模型模型/100.870.3237.9715.5840.5113.3932.107.5437.2710.32阿托伐他汀阿托

26、伐他汀380.870.3036.2111.6830.645.49*24.255.75*23.686.08*SIPI-48871.5100.940.3736.0811.8937.107.1928.426.3129.668.773100.920.2736.7611.7628.807.20*22.996.41*22.798.79*6100.920.2336.9811.8424.797.48*19.435.07*19.238.55*P0.05，*P0.01，與模型組比較SIPI4887對兔動脈粥樣硬化模型LDL-C的影響分組分組劑量劑量（mg/kg）NLDL-C（mmol/L）造模前造模前造模造模4周

27、周造模造模8周周給藥給藥2周周給藥給藥4周周給藥給藥6周周給藥給藥8周周正常正常/80.320.240.360.11*0.200.14*0.240.08*0.170.09*0.180.04*0.150.04*模型模型/100.340.2316.535.4630.6915.2730.4810.6133.7410.9826.708.0827.918.05阿托伐他汀阿托伐他汀380.340.1615.095.2728.679.6223.466.1525.475.37*19.725.76*18.576.50*SIPI-48871.5100.380.1813.905.6728.009.1624.757.

28、1731.816.3223.685.8421.516.093100.360.1417.607.6928.6111.3821.957.34*23.726.96*18.275.68*17.718.21*6100.310.1517.385.0527.868.5419.596.44*22.156.52*15.044.23*15.867.56*P0.05，*P0.01，與模型組比較SIPI-4887低劑量組 SIPI-4887中劑量組 SIPI-4887高劑量組 阿托伐他汀組 正常組模型組分組分組劑量劑量mg/kgmg/kgN N主動脈粥樣硬化病變百分比（）主動脈粥樣硬化病變百分比（）正常正常/ /8

29、80.000.000.000.00* * *模型模型/ /101077.8177.8113.4613.46阿托伐他汀阿托伐他汀3 38 849.9149.9125.0325.03* * *SIPI-4887SIPI-48871.51.5101050.0150.0126.8726.87* * *3 3101035.6935.6924.0324.03* * *6 6101027.6227.6217.1017.10* * *SIPI-4887對家兔主動脈粥樣硬化的影響小鼠口服SIPI4887肝臟及血液藥物濃度29研究結(jié)果表明：小鼠口服SIPI-4887后，肝臟中的藥物濃度均比血中藥物濃度高，提示藥物

30、會向肝臟聚集SIPI-4887(H3)在SD大鼠體內(nèi)ADME性質(zhì)：約15%的藥物被吸收，大部分藥物未被吸收而以原形藥物形式排出體外吸收的藥物主要分布在肝中代謝途徑是苯硫基被谷胱甘肽取代生成代謝產(chǎn)物M1，代謝產(chǎn)物M1在腸道內(nèi)發(fā)生還原反應，裂解脫去谷胱甘肽生成M2M1體外實驗證明為活性物上述結(jié)果支持藥物肝靶向的設計藥代特點和肝靶向藥代性質(zhì)：不經(jīng)P450酶系代谷胱甘肽代謝物具有活性SIPI-4887在SD大鼠體內(nèi)的代謝途徑 代謝產(chǎn)物M1的合成及抑酶活性編號編號ICIC5050（MM）瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀11.211.2阿托伐他汀阿托伐他汀28.628.6匹伐他汀匹伐他汀8.28.2SIPI-4887

31、SIPI-488710.610.6SIPI-9304SIPI-930412.512.5SIPI-4887及其代謝物體外抑酶活性AchievementProduct:SIPI-4887Product:SIPI-4887作為作為1 1類新藥開發(fā)類新藥開發(fā)PatentPatentPaperPaper已授權(quán)中國專利7份，美國專利2份蔡正艷，周偉澄蔡正艷，周偉澄. 4-(. 4-(氟苯基氟苯基)-3-)-3-羥甲基羥甲基-2-2-環(huán)丙基環(huán)丙基- -喹啉的制備方法喹啉的制備方法 授權(quán)專利號授權(quán)專利號 ZL2005 1 0031049.4 ZL2005 1 0031049.4，授權(quán)日，授權(quán)日20082008

32、年年1212月月2424日日 蔡正艷，周偉澄，郝群蔡正艷，周偉澄，郝群. . 喹啉類化合物及其中間體、制備方法和應用喹啉類化合物及其中間體、制備方法和應用 授權(quán)專利號：授權(quán)專利號：ZL200610148118.4,ZL200610148118.4,授權(quán)日授權(quán)日：20102010年年8 8月月2525日日 蔡正艷，周偉澄蔡正艷，周偉澄. 4-. 4-取代苯氧基喹啉類化合物及其中間體、制備方法和應用取代苯氧基喹啉類化合物及其中間體、制備方法和應用 授權(quán)號：授權(quán)號：ZL200710036427.7,ZL200710036427.7,授權(quán)日：授權(quán)日：20102010年年1212月月8 8日日 蔡正艷，

33、周偉澄，郝群，施振華，盛雨辰，施明玉，梁清宇蔡正艷，周偉澄，郝群，施振華，盛雨辰，施明玉，梁清宇. . 喹啉類化合物及其藥物組合物、制備方法和喹啉類化合物及其藥物組合物、制備方法和應用應用 授權(quán)專利號：授權(quán)專利號：ZL200810036930.7ZL200810036930.7，授權(quán)日：，授權(quán)日：20112011年年8 8月月3131日日 趙士魁，周偉澄，湯潔盈趙士魁，周偉澄，湯潔盈. 2-. 2-環(huán)丙基環(huán)丙基-4-4-取代苯硫基喹啉類化合物及其中間體、制備方法和應用取代苯硫基喹啉類化合物及其中間體、制備方法和應用 授權(quán)號：授權(quán)號：ZL200910055106.0ZL200910055106.

34、0，授權(quán)日：，授權(quán)日：2012.8.29 2012.8.29 趙士魁，周偉澄，孟祥國，茅迪，李泳佳趙士魁，周偉澄，孟祥國，茅迪，李泳佳. 2-. 2-環(huán)丙基環(huán)丙基-4-(N-4-(N-甲基取代苯胺基甲基取代苯胺基) )喹啉類化合物及其中間體、制喹啉類化合物及其中間體、制備方法和應用備方法和應用 授權(quán)號：授權(quán)號：ZL 200910055454.8,ZL 200910055454.8,授權(quán)日：授權(quán)日：20122012年年6 6月月2727日日 潘競，蔡正艷，周偉澄，沈芳，毛黎光潘競，蔡正艷，周偉澄，沈芳，毛黎光. . 一類嘧啶類化合物及其中間體、制備方法和應用一類嘧啶類化合物及其中間體、制備方法和

35、應用 授權(quán)號：授權(quán)號：ZL200910199486.5,ZL200910199486.5,授權(quán)授權(quán)日：日：20132013年年4 4月月3 3日日 Zhengyan Cai, Weicheng Zhou, Qun Hao, Zhenhua Shi, Yucheng Sheng, Mingyu Shi, Qingning Zhengyan Cai, Weicheng Zhou, Qun Hao, Zhenhua Shi, Yucheng Sheng, Mingyu Shi, Qingning Liang. Quinolone compounds, pharmaceutical compositi

36、on, preparation methods and uses Liang. Quinolone compounds, pharmaceutical composition, preparation methods and uses thereof thereof 授權(quán)號：授權(quán)號：US 8227612B2 US 8227612B2 授權(quán)日：授權(quán)日：Jul. 24, 2012Jul. 24, 2012Zhengyan Cai, Weicheng Zhou, Qun Hao. Quinoline Compounds, Intermediates, Preparation Zhengyan Cai

37、, Weicheng Zhou, Qun Hao. Quinoline Compounds, Intermediates, Preparation Methods and Uses thereof Methods and Uses thereof 授權(quán)號：授權(quán)號：US8349867B2US8349867B2，授權(quán)日：，授權(quán)日：Jan 8, 2013Jan 8, 2013發(fā)表該課題相關(guān)SCI論文Zhenfa Zhang, Weicheng Zhou and Aizhen Yu. Zhenfa Zhang, Weicheng Zhou and Aizhen Yu. Synthesis and an

38、tibacterial activity of 7-Synthesis and antibacterial activity of 7-(substituted)aminomethyl quinolones (substituted)aminomethyl quinolones Bioorg Med Chem Lett Bioorg Med Chem Lett 2004, 14:393-395 2004, 14:393-395 Zhenfa Zhang, Weicheng Zhou. Arylation of nitromethane: masked nucleophilic formylat

39、ion of Zhenfa Zhang, Weicheng Zhou. Arylation of nitromethane: masked nucleophilic formylation of fluoroquinolones. fluoroquinolones. Tetrahedron LettTetrahedron Lett 2005, 46:3855 2005, 46:3855 Zhenyan Cai, Weicheng Zhou, Lixin Sun. Synthesis and HMG CoA Reductase Inhibition of 4-Zhenyan Cai, Weich

40、eng Zhou, Lixin Sun. Synthesis and HMG CoA Reductase Inhibition of 4-Thiophenyl Quinolines as Potential Hypocholesterolemic Agents Thiophenyl Quinolines as Potential Hypocholesterolemic Agents Bioorg Med Chem 2007, 15:7809 Bioorg Med Chem 2007, 15:7809 Xiang Ma, Weicheng Zhou, Reto Brun. Synthesis,

41、in vitro antitrypanosomal and antibacterial activity Xiang Ma, Weicheng Zhou, Reto Brun. Synthesis, in vitro antitrypanosomal and antibacterial activity of phenoxy, phenylthio or benzyloxy substituted quinolones of phenoxy, phenylthio or benzyloxy substituted quinolones Bioorg Med Chem LettBioorg Med Chem Lett 2009,19:986 2009,19:986Shikui Zhao, Weicheng Zhou, Jun Liu. Synthesis and HMG-CoA reductase inhibition of 2-cyclopropyl-4-Shikui Zhao, Weicheng Zhou, Jun Liu. Synthesis and HMG-CoA reductase inhibition of 2-cyclopropyl-4-thiophenyl-quinoline mevalonola