應(yīng)激反應(yīng)對(duì)機(jī)體的影響（課堂PPT）

1、1應(yīng)激反應(yīng)對(duì)機(jī)體的影響 遵醫(yī)五院普外科 吳曰清2 應(yīng)激反應(yīng)是指機(jī)體受到傷害性刺激,導(dǎo)致以交感神經(jīng)興奮和垂體一腎上腺皮質(zhì)分泌增多為主的一系列神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng),并由此而引起機(jī)體的各種功能和代謝變化的過(guò)程。 Hans selye（1907.01-1982.10)匈牙利人最早研究應(yīng)激的人。A Syndrome Produced by Diverse Nocuous Agents,” by Hans Selye (Department of Biochemistry, McGill University, Montreal, Canada) is reprinted by permission from

2、Nature (vol. 138, July 4, 1936, p. 32); copyright 1936 Macmillan Magazines Ltd. 3 Hans selye在1946年將應(yīng)激描述為“全身適應(yīng)綜合癥”（general adaptation syndrome），同時(shí)將應(yīng)激分為三個(gè)期： 1.警覺(jué)期（alarm stage）：此期迅速出現(xiàn)，持續(xù)時(shí)間較短； 2.抵抗期（resistance stage）：機(jī)體適應(yīng)階段，此期時(shí)間長(zhǎng)，應(yīng)激的主要部分，主要是機(jī)體神經(jīng)內(nèi)分泌的變化； 3.衰竭期（exhaustion stage）：應(yīng)激原刺激過(guò)大或者時(shí)間長(zhǎng)才會(huì)發(fā)展到此期。4若干年han

3、s selye提出應(yīng)激三要素：應(yīng)激原、應(yīng)激、適應(yīng)性反應(yīng)；適應(yīng)性反應(yīng)就是在應(yīng)激原刺激下發(fā)生應(yīng)激過(guò)程產(chǎn)生的適應(yīng)性狀態(tài)，其內(nèi)容包括發(fā)生的機(jī)制及最終的結(jié)果。最后通過(guò)摸索研究又首先提出機(jī)體應(yīng)激過(guò)程中神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫反應(yīng)軸這個(gè)概念。到這里hans selye 已經(jīng)把應(yīng)激這個(gè)樹(shù)干豎起來(lái)了。5 近年來(lái),免疫系統(tǒng)在應(yīng)激反應(yīng)中的作用逐漸被重視,并發(fā)展成為新型的邊緣學(xué)科-精神神經(jīng)免疫學(xué)。認(rèn)為神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)是雙向的,前者主要通過(guò)神經(jīng)遞質(zhì)和激素作用于免疫細(xì)胞上的相應(yīng)受體而實(shí)現(xiàn),而后者通過(guò)白細(xì)胞介素-l(IL-1)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子(TNF)等細(xì)胞因子和促腎上腺皮質(zhì)激素(TCTH

4、)、-內(nèi)啡膚等激素調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌功能。細(xì)胞因子在手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)中的作用以及麻醉、手術(shù)諸因素對(duì)其影響日益受到重視,因而有人提出了免疫細(xì)胞-下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸的觀點(diǎn),為研究手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制及有效調(diào)控手段開(kāi)辟了新途徑。 Weissman C，The metabolic response to stress：an overview and update；anesthesiology，1990，Aug；73（2）：308.6Recent investigation has demonstrated that the response to stress is mediated by comp

5、lex i nterac ti ons bet we e n t h e n e r vo u s , endocrine, immune, and hematopoietic systems. Not only is the neuroendocrine system operative but monokines and lymphokines, such as IL-1, IL-6, and TNF, also play important roles. The discovery of these mediators, along with that of macrophage-der

6、ived substances that operate at the local wound level, such as platelet-derived, basic fibroblast, transforming, and epidermal growth factors, coupled with advances in molecular biology portends much for the future. The ability to alter the endocrine response with techniques such as epidural anesthe

7、sia, the ability to specifically block certain aspects of the response (e.g., with adrenergic and prostaglandin antagonists), and the ability to synthesize potential beneficial mediators with recombinant DNA techniques (e.g., GH) may allow for modulating the response to decrease debility and complic

8、ations.78一 應(yīng)激反應(yīng)的誘發(fā)機(jī)制1 麻醉和情緒引起的應(yīng)激反應(yīng) 手術(shù)前病人的焦躁不安、恐懼失眠、術(shù)中麻醉和手術(shù)的侵襲、術(shù)后疼痛均可使循環(huán)血內(nèi)垂體-腎上腺皮質(zhì)終末激素皮質(zhì)醇和分解代謝激素兒茶酚胺等濃度急劇上升2 外科創(chuàng)傷的范圍和嚴(yán)重程度 傳入神經(jīng)刺激 體液因子9傳入神經(jīng)刺激 傷害性信號(hào)從損傷部位中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傳入主要通過(guò)有髓鞘(A)和無(wú)髓鞘(C)感覺(jué)傳入神經(jīng)纖維。神經(jīng)到達(dá)中樞后,引起HPA軸興奮,自主神經(jīng)系統(tǒng)活性增強(qiáng),導(dǎo)致各種應(yīng)激激素的釋放,從而介導(dǎo)了經(jīng)典的內(nèi)分泌一代謝反應(yīng)。其基本特征是分解激素(可的松,高血糖素)水平升高,合成激素(胰島素)分泌減少,導(dǎo)致底物動(dòng)員,呈高代謝狀態(tài),造成血糖升

9、高,血脂分解,蛋白質(zhì)消耗。10體液因子 外科創(chuàng)傷后,損傷區(qū)直接大量釋放各種炎癥介質(zhì)(如組胺、前列腺素、緩激肽、P物質(zhì)等),并激活各級(jí)體液級(jí)聯(lián)系統(tǒng),包括花生四烯酸代謝途徑,補(bǔ)體系統(tǒng)和細(xì)胞因子等。雖然各種體液因子在外科應(yīng)激反應(yīng)中所發(fā)揮的作用有待進(jìn)一步研究,但己知外科應(yīng)激狀態(tài)下的高熱反應(yīng),凝血和纖溶功能的異常、毛細(xì)血管滲出及免疫抑制等變化均與應(yīng)激因子的產(chǎn)生有關(guān)11免疫系統(tǒng) 免疫細(xì)胞在各種抗原刺激下可合成并釋放一些典型的內(nèi)分泌激素和神經(jīng)肽類,如-內(nèi)啡膚、ACTH、TsH、GH、PRL等多種激素均可有免疫細(xì)胞合成、釋放,從而產(chǎn)于調(diào)節(jié)應(yīng)激反應(yīng)。另外,免疫細(xì)胞受抗原刺激后產(chǎn)生各種細(xì)胞因子(IL-1,IL-2

10、,IL-6,TNF)在應(yīng)激反應(yīng)中亦發(fā)揮重要作用，有人發(fā)現(xiàn)內(nèi)毒素可誘發(fā)TNF產(chǎn)生,TNF可使體內(nèi)AcTH和腎上腺激素水平提高。IL-1還引起外周淋巴細(xì)胞釋放ACTH類物質(zhì),并能直接引起胰島素和胰高血糖素釋放。這些因子還作用于下丘腦、垂體、腎上腺水平,繼而激活HPA軸,從而增強(qiáng)并延長(zhǎng)應(yīng)激反應(yīng)。 Adrian M. Splanehnic ischemia and multiple organfailuer J,Washington:The c.v mosby company Wshington.1989,365-378.12 二 應(yīng)激反應(yīng)對(duì)各系統(tǒng)的影響13心血管系統(tǒng) 應(yīng)激反應(yīng)時(shí),引起交感-腎上腺素軸

11、興奮,兒茶酚胺水平增高十倍，在早期,這一應(yīng)激反應(yīng)具有代償意義,心率增高、心排出量增加,小血管收縮,使組織回流量增多,外周阻力升高,有利于維持血壓和保證腦、心等重要臟器的血液供應(yīng)。但是如果應(yīng)激反應(yīng)持續(xù)存在,大量的內(nèi)源性去甲腎上腺素和腎上腺素,能引起致命性心律失常和心肌壞死,與隨后激活的腎素-血管緊張素系統(tǒng)和皮質(zhì)激素系統(tǒng),共同造成動(dòng)-靜脈短路開(kāi)放,血流重新分布,引起內(nèi)臟供血不足,特別是腎臟和胃腸器官的功能障礙。14呼吸系統(tǒng) 應(yīng)激狀態(tài)下,呼吸加快、換氣增加,但因應(yīng)激激素使肺血管收縮,而致肺動(dòng)脈壓力增高、肺間質(zhì)水腫、通氣/血流比例失調(diào),而有可能引起ARDS。所以有人認(rèn)為SR和ARDS可能是MOF的啟動(dòng)

12、器官.15消化系統(tǒng) 所有重大創(chuàng)傷、燒傷、各種休克、心、腦、腎、肝、肺等臟器功能衰竭時(shí),均有可能引起應(yīng)激性潰瘍或急性糜爛性胃炎。除胃粘膜缺血、缺氧損傷之外,組織細(xì)胞嚴(yán)重缺氧時(shí),釋放的細(xì)胞介質(zhì),如腫瘤壞死因子(TNF)、內(nèi)皮素(ET)、5-HT、組織胺等,更加重了內(nèi)臟血管的收縮。皮質(zhì)激素還可促進(jìn)胃酸和胃蛋白酶分泌增加,破壞胃粘膜屏障。陳擷珠.實(shí)用內(nèi)科學(xué)M.第10版.北京:人民衛(wèi)生出版社.1997,1561-1568.16泌尿系統(tǒng) 在持續(xù)而強(qiáng)烈的應(yīng)激反應(yīng)情況下,特別是伴有血容量不足、擠壓傷致壞死物質(zhì)大量排出時(shí),腎功能的受損將相當(dāng)迅速而明顯。兒茶酚胺和血管緊張素系統(tǒng)對(duì)腎血管有強(qiáng)烈的收縮作用,致腎小管濾

13、過(guò)下降和腎細(xì)胞缺血缺氧,繼發(fā)腎功能損害。17內(nèi)分泌系統(tǒng) 由于內(nèi)臟缺血、缺氧,胰島對(duì)糖的刺激反應(yīng)降低,胰島素分泌減少,胰高搪素分泌增加,組織利用糖明顯減少,糖原分解增加。腎上腺皮質(zhì)缺血、激素分泌減少,引起機(jī)體應(yīng)激及抗病能力下降。18內(nèi)環(huán)境 由于血液重新分布導(dǎo)致動(dòng)靜脈分流而繼發(fā)內(nèi)臟局部組織及器官缺血缺氧造成代謝產(chǎn)物積聚和局部酸中毒,細(xì)胞通透性增加;除引起內(nèi)臟器官本身功能障礙之外,還會(huì)引起全身內(nèi)環(huán)境紊亂,如代謝性酸中毒、電解質(zhì)紊亂等。內(nèi)臟缺血、氧輸送不足造成的細(xì)胞無(wú)氧酵解,可引起血乳酸水平明顯升高。19免疫系統(tǒng) 應(yīng)激狀態(tài)下，機(jī)體分解代謝亢進(jìn)，合成代謝下降，營(yíng)養(yǎng)不足，機(jī)體成相對(duì)免疫抑制狀態(tài)。20三 應(yīng)

14、激反應(yīng)的評(píng)估 對(duì)人體應(yīng)激反應(yīng),目前文獻(xiàn)報(bào)道中主要從生理、生化、心理方面來(lái)評(píng)估與監(jiān)測(cè)以及進(jìn)行綜合評(píng)估,由于生化指標(biāo)的客觀性及可操作性強(qiáng),多數(shù)研究者用生化指標(biāo)來(lái)評(píng)估人體應(yīng)激反應(yīng)。主要包括：血漿兒茶酚胺水平、促腎上腺皮質(zhì)激素和皮質(zhì)醇激素、醛固酮、胰島素、胰高血糖素和血糖等，還包括一些細(xì)胞因子及急相蛋白。21四 圍手術(shù)期應(yīng)對(duì)應(yīng)激反應(yīng) 術(shù)前向病人詳細(xì)介紹住院環(huán)境、疾病及其治療過(guò)程、出院后的注意事項(xiàng)等內(nèi)容,消除病人對(duì)醫(yī)院和治療的陌生及恐懼感;采用微創(chuàng)技術(shù)或創(chuàng)傷最小的手術(shù)方式減少手術(shù)創(chuàng)傷;術(shù)中嚴(yán)格的保溫措施;適量而不是過(guò)多地補(bǔ)液;盡量不輸血以避免免疫功能抑制;避免濫用胃腸減壓、導(dǎo)尿管和機(jī)械性腸道準(zhǔn)備;術(shù)后盡

15、早拔除氣管插管;采用硬膜外止痛(不使用全身止痛劑);早期進(jìn)食、恢復(fù)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)及離床活動(dòng);適當(dāng)應(yīng)用止吐劑、抗生素及對(duì)癥治療等措施22 五 應(yīng)激反應(yīng)對(duì)術(shù)后康復(fù)的影響23血糖、胰島素與術(shù)后康復(fù) 研究發(fā)現(xiàn)：術(shù)后空腹血糖快速升高到7mmol/L,或隨機(jī)血糖大于11.17mmolL可顯著增加病人的死亡率及感染的發(fā)生,并延長(zhǎng)住院時(shí)間。對(duì)于重癥病人,血糖濃度每升高5mmolL,可顯著性增加死亡率,而血糖水平在4.5一5.5mmolL死亡率較低.因此術(shù)后嚴(yán)格控制血糖將促進(jìn)病人術(shù)后恢復(fù)。24 胰島素抵抗術(shù)后早起就會(huì)出現(xiàn)，一般持續(xù)數(shù)周，胰島素抵抗一方面會(huì)增加葡萄糖的合成,另一方面導(dǎo)致外周肌肉組織葡萄糖的攝入減少。術(shù)后

16、胰島素抵抗與手術(shù)大小直接相關(guān)，研究顯示：腹腔鏡膽囊切除術(shù),術(shù)后胰島素敏感性比術(shù)前僅下降15%20%,而開(kāi)腹的膽囊切除術(shù)比術(shù)前下降了約75%。圍術(shù)期血液的丟失量多少也影響到術(shù)后胰島素抵抗的程度。 另外有資料提示：在非復(fù)雜的開(kāi)腹膽囊切除手術(shù)患者中,術(shù)后胰島素抵抗引起的代謝異常如要正?；謴?fù),一般需要約23周的時(shí)間。25 術(shù)后胰島素抵抗在三個(gè)方面影響到患者術(shù)后的康復(fù)速度:(l)胰島素抵抗直接引起高血糖,而高血糖己是公認(rèn)的導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素之一。(2)胰島素是合成激素,當(dāng)發(fā)生胰島素抵抗時(shí),會(huì)導(dǎo)致肌肉的蛋白質(zhì)丟失增加。(3)胰島素抵抗發(fā)生時(shí),一方面由于肌肉對(duì)葡萄糖的攝入減少,糖元貯備減少;另一方面由

17、于肌肉的蛋白質(zhì)丟失增加,會(huì)引起手術(shù)后患者肌肉強(qiáng)度的下降,導(dǎo)致體弱而影響康復(fù)。26CRP、IL-6與術(shù)后康復(fù) C反應(yīng)蛋白(Creactiveprotein,CRP)主要是肝臟產(chǎn)生并分泌的一種蛋白質(zhì)。多種細(xì)胞因子可誘導(dǎo)其產(chǎn)生,以IL-6最為強(qiáng)烈，正常人血清C即定性為陰性,含量極微,但在應(yīng)激反應(yīng)、炎癥急性期、惡性腫瘤、局部缺血、組織損傷等患者的血漿中,CRP含量可以千倍增加。 IL一6在手術(shù)或創(chuàng)傷的早期則有表達(dá),在手術(shù)創(chuàng)傷炎癥急性期可調(diào)控T淋巴細(xì)胞增殖分化、誘導(dǎo)殺傷性T淋巴細(xì)胞及誘導(dǎo)CRP,它是組織損傷后恒定升高的細(xì)胞因子,升高的水平與組織損傷的程度相關(guān)。 cRP、IL一6較敏感的反應(yīng)組織創(chuàng)傷的程度

18、。27 研究表明:腫瘤手術(shù)、心臟手術(shù)病人基礎(chǔ)IL-6水平與術(shù)后并發(fā)癥密切相關(guān),脊柱手術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥的病人較未并發(fā)癥患者術(shù)前的術(shù)前CRP濃度明顯偏高,術(shù)前CRP能夠預(yù)測(cè)術(shù)后感染并發(fā)癥的發(fā)生。這說(shuō)明術(shù)前應(yīng)激狀態(tài)亦會(huì)對(duì)術(shù)后康復(fù)造成影響,術(shù)前CRP、IL-6水平與術(shù)后康復(fù)有一定的相關(guān)性.28醛固酮與術(shù)后康復(fù) 應(yīng)激反應(yīng)時(shí)腎素-血管緊張素-醛固酮的作用增強(qiáng),導(dǎo)致血漿醛固酮濃度的增加。醛固酮是人體內(nèi)主要的鹽皮質(zhì)激素,其主要作用是與腎臟遠(yuǎn)曲小管和集合管細(xì)胞中醛固酮受體結(jié)合,引起保鈉排鉀和水鈉儲(chǔ)留。醛固酮除作為調(diào)節(jié)機(jī)體水鹽代謝的重要激素之外,也是膠原合成和有絲分裂的強(qiáng)烈刺激劑之一,可以促進(jìn)心肌、肝臟、肺、腎及血管周圍等多種組織或器官纖維化的形成。29 醛固酮對(duì)術(shù)后并發(fā)癥的影響是通過(guò)改變血漿CRP、胰島素及血糖水平來(lái)實(shí)現(xiàn)的。 相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后醛固酮與排氣時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間亦密切相關(guān). 醛固酮對(duì)胃