TACE索拉非尼-文檔資料

1、1TACE+索拉非尼索拉非尼A Good Marriage 2Ghassan K. Abou-Alfa. 10.1200/JCO.2011.37.10213中國無法手術HCC治療現(xiàn)狀國際TACE聯(lián)合索拉非尼研究啟示中國TACE聯(lián)合索拉非尼研究進展TACE聯(lián)合索拉非尼對TACE治療間隔的影響4盡管外科手術是HCC治療的首選方法，但僅30患者有機會接受手術TACE已成為HCC非手術治療的首選方法，也是應用最廣泛的方法:l61.9的肝癌患者接受介入治療lTACE 占到介入治療方式的91.44余正平等.肝膽胰外科雜志.2003;15(1):65-7.中國抗癌協(xié)會2010肝癌全國調(diào)研數(shù)據(jù).5挑戰(zhàn)挑戰(zhàn)復發(fā)

2、轉移復發(fā)轉移率高，有研究稱率高，有研究稱TACE術后發(fā)生肺轉移者高達術后發(fā)生肺轉移者高達25.6%遠期療效有限，遠期療效有限，5年生存率欠佳年生存率欠佳，一般在，一般在5-15%之間之間局限性局部病灶難以徹底處理不能處理全身情況肝癌臨床治療學2010 ;人民衛(wèi)生出版社.吳孟超. 原發(fā)性肝癌治療的進展及展望.第二軍醫(yī)大學學報.2002;23(1):1-46全球影響因子最高的CA: A Cancer Journal for Clinicians雜志2010年發(fā)表專門綜述CA Cancer J Clin 2010;60;222-43.IF=87.9257靶向治療引領抗腫瘤藥物研發(fā)已經(jīng)批準及正在研發(fā)的

3、靶向藥物Oncogene.2010;29:4989-5005.Clin Cancer Res. 2010;16(2).8SHARP研究研究Oriental研究研究索拉非尼顯著延長總生存時間（OS）Llovet JM et al. N Engl J Med 2008;359:378-90.Cheng AL et al. Lancet Oncology 2009;10:25-34.生存率0.000.250.500.751.00(天)0100200300400500600索拉非尼中位OS: 6.5月安慰劑中位OS: 4.2月風險比 HR: 0.68 95% CI: 0.50-0.93P=0.014索

4、拉非尼中位OS: 10.7月安慰劑中位OS: 7.9月(周)1.0000.750.500.2508081624324048566472700風險比HR: 0.69(95% CI: 0.55, 0.87) p=0.00058生存率9Forner A, et al. Semin Liver Dis.2010;30:61-74.Kudo Masatoshi, Ueshima K.Oncology.2010;78(suppl 1):154-66.消融術 0期PST 0, ChildPugh A級極早期（0） 1 HCC 2cm原位癌早期 (A)1個 HCC或3個結節(jié)2, ChildPugh C級HCC

5、中期 (B)多結節(jié)，PST 0AC期PST 02, ChildPugh AB級索拉非尼TACE+索拉非尼進一步延長索拉非尼進一步延長OS ？基于不斷更新的研究結果，結合目前的臨床實踐，提出新的治療決策，基于不斷更新的研究結果，結合目前的臨床實踐，提出新的治療決策，以更多增加病人獲益。以更多增加病人獲益。10中國無法手術HCC治療現(xiàn)狀國際TACE聯(lián)合索拉非尼研究啟示中國TACE聯(lián)合索拉非尼研究進展TACE聯(lián)合索拉非尼對TACE治療間隔的影響11已發(fā)表研究TACE聯(lián)合索拉非尼I期研究（The Oncologist 2010;15: 1198-204）FLORIDA 研究（Aliment Pharm

6、acol Ther 2011;34: 20513）首次DEB-TACE聯(lián)合索拉非尼（Pawlik TM, et al. J Clin Oncol 2011;29:3960-7）待發(fā)表研究全球研究：SPACE亞洲研究：START12試驗設計試驗設計納入標準：納入標準： 年齡18歲，確診為HCC（EASL標準） ECOG PS 0或1 Child-Pugh肝功能評分10 BCLC B期其他入選標準：其他入選標準： 生命期望生命期望1212周、合適的血液學功能（血小板計數(shù)周、合適的血液學功能（血小板計數(shù)606010109 9/L/L，血紅蛋白，血紅蛋白9g/dl9g/dl，凝血酶原時，凝血酶原時間間

7、INR 1.5INR 1.5，ALTALT和和AST 5AST 5倍正常上限）合適的腎功能（血清肌酐倍正常上限）合適的腎功能（血清肌酐1.51.5倍正常上限）倍正常上限）TACE前前7天給予天給予索拉非尼索拉非尼 N=21TACE多柔比星多柔比星50mg終點指標：終點指標： 安全性 耐受性Dufour JF, et al. The Oncologist 2010; 15: 1198-1204. 200mg bid 400mg bid13聯(lián)合索拉非尼后，VEGF水平顯著降低索拉非尼相關3級以上不良反應多見手足皮膚反應，體重減輕，腹瀉等Dufour JF, et al. The Oncologis

8、t 2010; 15: 1198-1204.P0.0214試驗設計試驗設計納入標準納入標準ECOG 0-1總膽紅素3.0Child-Pugh A-B(8) BCLC B/C期數(shù)據(jù)采集包括：年齡、性別、種族、肝硬化病因史，Child-Pugh分級, 修訂版終末期肝病標準（MELD），膽紅素，白蛋白，國際標準化比值，肌酐，天冬氨酸轉移酶，谷丙轉移酶，堿性磷酸酶，血紅蛋白，白細胞計數(shù)，甲胎蛋白；BCLC分期，有無食道靜脈曲張，與TACE聯(lián)合索拉非尼相關的不良事件以及在6個月時的腫瘤反應采用傳統(tǒng)實體瘤療效評價標準（RECIST）和mRECIST標準。N=47FLORIDA 研究索拉非尼索拉非尼400

9、mg BIDTACE之前之前2-4周周TACE期間索拉非尼持續(xù)治療期間索拉非尼持續(xù)治療1周期：6周肝臟特異性MRI檢查 LC Bead TACE阿霉素75-150mgLC Bead TACE阿霉素75-150mg終點指標：終點指標： 安全性 疾病控制率 OSR. Cabrera et al. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34: 205-13.15mRECIST標準標準 N （%）完全緩解率11(26.8)部分緩解率12(29.3)疾病穩(wěn)定 5(12.2)疾病進展13(31.7)疾病控制率*28(68.2)客觀有效率23(56.1)* 完全緩解率+部分緩解率+疾病穩(wěn)

10、定， 完全緩解率+部分緩解率R. Cabrera et al. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34: 205-13.16R. Cabrera et al. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34: 205-13.月生存17首次首次TACE前前1周開始周開始索拉非尼索拉非尼400 mg BID納入標準納入標準# # 無法切除的HCC (超過米蘭標準) 18歲 ECOG PS 01 ChildPugh A-B7 足夠的終末器官功能*DEB-TACE100mg阿霉素索拉非尼連續(xù)給藥索拉非尼連續(xù)給藥*DEB-TACE100mg阿霉素終點指標：終點指標

11、：安全性（主要）客觀緩解率疾病控制率 試驗設計試驗設計JOHNS HOPKINS 研究：# BCLC C期患者高：64%, ChildPugh為A級者占89%;*白細胞計數(shù) 3,000/L; 絕對中性粒細胞數(shù) 1,500/ L; 血小板 50,000 /L; 肌酐2.0 mg/dL; 左室射血分數(shù)45%； AST 和ALT 8倍正常上限值;總膽紅素3mg/dL; 白蛋白2.0 mg /dL*最初11例患者有索拉非尼劑量中斷 (DEB-TACE治療前后3天)1周期：6周每6個月內(nèi)最多4次治療N = 35Pawlik TM, et al. J Clin Oncol. 2011;29(30):396

12、0-7.18疾病控制率高達疾病控制率高達92%（RECIST）/100%（EASL）依據(jù)RECIST/EASL 標準的腫瘤緩解情況 (56 個病變)*RECIST標準標準EASL標準標準例數(shù)%例數(shù)%完全緩解- -2 (56)4部分緩解5 (56)930 (56)54疾病穩(wěn)定48 (56)8624 (56)43疾病進展3 ( 56)5- - 客觀有效率 (ORR)958疾病控制率疾病控制率 (DCR)92100Pawlik TM, et al. J Clin Oncol. 2011;29(30):3960-7.19TACE聯(lián)合索拉非尼治療HCC：表現(xiàn)出良好的安全性及耐受性獲得較長的生存時間與疾病

13、穩(wěn)定狀態(tài)第一次介入即聯(lián)合索拉非尼良好的安全性更早獲益20第1項TACE全球性試驗第1項使用藥物洗脫微球的全球性試驗第1項聯(lián)合局部與全身治療的全球性研究第1項觀察索拉非尼同步聯(lián)合TACE的研究2012 Gastrointestinal Cancers Symposium2134%的患者來自亞太地區(qū)；的患者來自亞太地區(qū)；15%的患者來自中國的患者來自中國13個國家，85個中心，分布在歐洲、北美和亞太地區(qū)01020304050新加坡新加坡奧地利奧地利加拿大加拿大澳大利亞澳大利亞比利時比利時臺灣臺灣美國美國德國德國法國法國西班牙西班牙意大利意大利韓國韓國中國中國隨機分組的病例數(shù)隨機分組的病例數(shù)2012

14、 Gastrointestinal Cancers Symposium22索拉非尼索拉非尼400mg bid安慰劑安慰劑入組標準入組標準 不可切除、多處結節(jié)不可切除、多處結節(jié)HCC Child-Pugh A，無腹水或肝性，無腹水或肝性腦病腦病 ECOG PS = 0排除標準排除標準 血管侵犯、肝外轉移（血管侵犯、肝外轉移（VI/EHS） 計劃行肝移植計劃行肝移植 靶病灶曾經(jīng)接受過局部治療靶病灶曾經(jīng)接受過局部治療 既往既往TACE或全身治療或全身治療隨隨機機主要終點主要終點 至疾病進展時間至疾病進展時間 (中心影像學評估中心影像學評估) 次要終點次要終點 總生存期總生存期 至至VI/EHS的時間

15、的時間 至無法治療進展時間至無法治療進展時間 安全性安全性135791113151719TACE(可選的可選的)影像影像周期數(shù)(=4周)n=307在開始使用索拉非尼或安慰劑后的3 7天進行第一次DEBDOX TACE治療然后分別在周期3、7和13的第1天（ 4天）進行DEBDOX TACE治療，之后每6個周期進行一次如果研究者認為有必要，患者可以在周期7和周期13之間、周期13和周期19之間接受額外的DEBDOX TACE治療分層因子-地理區(qū)域（歐洲、北美、亞太地區(qū)）-甲胎蛋白（3cm最大腫瘤不超過10cm 既往未接受TACE治療終點終點指標指標 安全性#和耐受性（主要）TTP PFS OST

16、ACE次數(shù)有效率和疾病 穩(wěn)定率 血清AFP變化第第1次次TACE后后第第4-7天天1周期：6周-8周 TACE*阿霉素30-60 mg索拉非尼：前一次索拉非尼：前一次TACE后后4-7天服用，天服用，下一次下一次TACE前前4-7天中斷天中斷索拉非尼索拉非尼400 mg BIDN = 300TACE阿霉素30-60 mg*選擇性對營養(yǎng)腫瘤的血管給予碘油乳劑（5-20mL）及阿霉素(30-60 mg) 化療，并利用可吸收微粒（明膠海綿）進行栓塞；#安全性根據(jù)NCI CTCAE version 3.0進行評估。TTP=至疾病進展時間，PFS=無疾病進展時間，OS=總生存期START中期結果（數(shù)據(jù)截

17、至2010-12）. ILCA 2011.9.30生存百分比生存百分比 時間時間 (天天) 75 145.0 50 (中位) 280.0 25 -第1周期完成后時間未進展率生存患者95% CI下限95% CI上限亞太亞太- -中位中位TTP達達9.3個月個月生存百分比生存百分比 時間時間 (天天) 75 118.0 50 (中位) 270.0 25 -95% CI上限95% CI下限第1周期完成后時間亞太亞太- -中位中位PFS達達9個月個月PFS生存患者未進展率START中期結果（數(shù)據(jù)截至2010-12）. ILCA 2011.9.31中國亞組中國亞組- -中位中位PFS 達達10.3個月個

18、月中國亞組中國亞組- -中位中位TTP達達10.6個月個月生存百分比生存百分比 時間時間 (天天) 75 114.0 50 (中位) 319.0 25 523.0生存百分比生存百分比 時間時間 (天天) 75 114.0 50 (中位) 309.0 25 523.0生存患者95% CI下限95% CI上限生存患者95% CI下限95% CI上限START中期結果（數(shù)據(jù)截至2010-12）. ILCA 2011.9.32生存百分比生存百分比 時間時間 (天天) 75 349.0 50 (中位) 495.0 25 -生存患者95% CI下限95% CI上限START中期結果（數(shù)據(jù)截至2010-12

19、）. ILCA 2011.9.33患者百分比 (%) 常見不良事件評價標準分級 SOC / PT總數(shù)12345缺失 皮膚及皮下組織疾病皮膚及皮下組織疾病62.622.429.910.2000 脫發(fā)0000 皮疹 0.7 0 00 皮膚反應32.014.313.64.1 0 00胃腸功能疾病胃腸功能疾病23.8000 腹瀉 13.6 0 00整體整體/ / 給藥部位的反應給藥部位的反應0.7000 疲勞 0.7000 異常實驗室檢查異常實驗室檢查7.5000

20、 谷丙轉氨酶升高2.700.72.0000 天冬氨酸轉氨酶升高2.000.71.4000呼吸呼吸/ /胸腔胸腔/ /縱隔病變縱隔病變7.56.800000.7神經(jīng)系統(tǒng)病變神經(jīng)系統(tǒng)病變3.43.400000 血管病變血管病變 0000 高血壓0000START中期結果（數(shù)據(jù)截至2010-12）. ILCA 2011.9.34亞太TACE聯(lián)合索拉非尼治療有效中位TTP：9.3月；中位PFS：9.0月中國亞組分析結果更令人鼓舞中位TTP：10.6月；中位PFS：10.3月；中位OS：16.5月35中國無法手術HCC治療現(xiàn)狀國際TACE聯(lián)合索拉非尼研究啟示中國TAC

21、E聯(lián)合索拉非尼研究進展TACE聯(lián)合索拉非尼對TACE治療間隔的影響36單臂研究回顧性分析對照研究伴肝外轉移HCC不同AFP水平的中晚期HCCHCC合并門靜脈癌栓（PVTT）37研究研究N隨訪時間隨訪時間OSmTTPDCR (%)白葦, 韓國宏等（2009）171-35周總存活76.5%徐立濤,孟志強等（2010）402-18月1年生存率54%67.5%李勇,陸驪工等（2010）36mOS 12.41月8.62月44.4%夏鋒, 別平等 （2010）888%謝曉鶯,任正剛,等（待發(fā)表）603-41月mOS 13月4月陳俊偉, 朱康順, 單鴻等（待發(fā)表）276-25月mOS 17月9月術后1個月7

22、0.4%，3個月77.8%6個月63.0%9個月35.0%38研究研究N隨訪時間隨訪時間OSmTTPDCR (%)閆東, 李槐等（2010）134.5-15月存活率61.5%54%管生, 李明省等（待發(fā)表）363-23月mOS 12月半年為69.4%楊正強等（待發(fā)表）49A期（4例）：5-22月，均生存B期（14例）：2.5-22月，9例生存C期（31例）：1-32月，14例生存， mOS 12.5月郝明志, 林海瀾等（待發(fā)表）40mOS 8.8月132天39多中心、非隨機對照、前瞻性臨床觀察TACE+索拉非尼索拉非尼(n=35) TACE(n=36)統(tǒng)計量統(tǒng)計量P P值值評價結果評價結果 (

23、%)Z=-2.056 P=0.040CR93PR 3824SD4756PD617客觀有效率客觀有效率 (%)2=3.100P=0.078CR+PR4726疾病控制率疾病控制率(%)校正校正2=1.275P=0.259CR+PR+SD9482療效評價標準：療效評價標準：mRECIST滕皋軍 中國介入學組-中期分析結果：評估TACE聯(lián)合索拉非尼vsTACE治療中晚期肝細胞癌患者的療效和安全性研究.待發(fā)表40中位中位OS：聯(lián)合組：聯(lián)合組16.0個月個月 單用組單用組 5.3個月個月 P0.01中位中位TTP：聯(lián)合組：聯(lián)合組11.0個月個月 單用組單用組 4.5個月個月 P10m的病例比例聯(lián)合治療聯(lián)合

24、治療中位中位PFS達達9.0個月個月, ,單用組中位單用組中位PFS達達6.0個月個月黃勇慧,楊建勇等.索拉非尼聯(lián)合TACE治療進展期肝癌：關于合理安排療程的單中心經(jīng)驗.待發(fā)表44段峰, 王茂強等.中華腫瘤雜志 .2009; 31(9): 716-8.45連續(xù)納入52例非選擇性肝癌伴肺轉移患者，應用TACE治療肝內(nèi)病灶，TAI治療肺內(nèi)轉移灶，并給予索拉非尼（400 mg bid, TACE后7天）OS 12.0個月個月PFS 10.0個月個月段峰,王茂強,等.索拉非尼聯(lián)合肝動脈化療栓塞及支氣管動脈灌注化療治療伴肺轉移的原發(fā)性肝癌.International Journal of Clinica

25、l Oncology 已接收,待發(fā)表(英文)46中晚期HCC患者148例，根據(jù)AFP水平分為4個亞組：亞組I 020ug/L；亞組II 20400 ug/L；亞組III 40020000 ug/L；亞組IV 20000 ug/L不同水平血清AFP對索拉非尼的反應王燕 王茂強等. 索拉非尼聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌不同血清AFP亞組的療效觀察（待發(fā)表）AFP在正常值以下者口服索拉非尼中位腫瘤進展時間優(yōu)于AFP高于正常值者47入組32名原發(fā)性肝癌合并PVTT患者，根據(jù)PVTT分布范圍分為3組： 門靜脈主干10例（A組）；門靜脈一級分支（門脈左支或右支）10例（B組）；門靜脈二級及以上分支12例（C

26、組）CRPRSDPDDCRA組011820%B組025370%C組146192.7%治療后2個月腫瘤反應率3組患者的中位OS3組患者的中位TTP陳俊偉 朱康順 單鴻.TACE聯(lián)合索拉非尼治療原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓的臨床觀察（待發(fā)表）48TACE聯(lián)合索拉非尼對比單獨TACE治療，可進一步延長生存時間。TACE聯(lián)合索拉非尼治療中晚期HCC患者，無論有無遠處轉移，均可獲得較長的的生存時間以及疾病穩(wěn)定狀態(tài)不同AFP水平HCC，TACE聯(lián)合索拉非尼的療效相似，但AFP在正常值以下者療效更好HCC合并PVTT，特別是癌栓未侵犯門靜脈主干的患者，TACE聯(lián)合索拉非尼治療可提高DCR，并延長TTP和OS49中國無法手術HCC治療現(xiàn)狀國際TACE聯(lián)合索拉非尼研究啟示中國TACE聯(lián)合索拉非尼研究進展TACE