CKD患者鈣磷代謝紊亂及其管理

1、主要內(nèi)容主要內(nèi)容正常鈣磷生理平衡的調(diào)控正常鈣磷生理平衡的調(diào)控 三個(gè)臟器，三套反饋調(diào)節(jié)體系及其間的相互作用 甲狀旁腺、腎臟、骨 三種內(nèi)分泌分子 甲狀旁腺素（parathyroid hormone, PTH） 活性維生素D 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（fibroblast growth factor23, FGF23）甲狀旁腺素甲狀旁腺素PTHPTH 84個(gè)氨基酸組成的蛋白，甲狀旁腺合成 作用 增加骨礦物質(zhì)分解-增加鈣磷釋放 增加腎臟對(duì)鈣的重吸收，促進(jìn)磷排泄 增加1,25二羥維生素D合成，間接促進(jìn)胃腸道鈣磷重吸收血鈣升高，磷水平穩(wěn)定血鈣升高，磷水平穩(wěn)定甲狀旁腺素甲狀旁腺素PTH 調(diào)控因素低鈣低鈣甲狀旁腺表

2、達(dá)鈣敏受體（calcium-sensing receptor, CSR）促進(jìn)PTH合成和分泌 高磷，低活性維生素D 促PTH分泌 高鈣，高活性維生素D，高FGF23 抑制PTH分泌Prim Care Clin Office Pract 35 (2008) 215237低鈣促進(jìn)低鈣促進(jìn)PTH合成、分泌，作用于腎臟、骨合成、分泌，作用于腎臟、骨活性維生素活性維生素DNat Rev Nephrol 5 (2009) 691700作用作用促進(jìn)胃腸道及腎臟促進(jìn)胃腸道及腎臟對(duì)鈣磷吸收對(duì)鈣磷吸收抑制抑制PTH分泌分泌促進(jìn)促進(jìn)FGF23合成合成FGF23 32-KDa肽類 骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞分泌 通過

3、特異性受體FGFR，經(jīng)由跨膜蛋白-Klotho復(fù)合物發(fā)揮作用 作用 抑制近端小管對(duì)磷重吸收 抑制腎臟1羥化酶減少活性維生素D合成抑制消化道和腎臟對(duì)磷的吸收降低血磷降低血磷FGF23 調(diào)控 高磷及高活性維生素D促進(jìn)FGF23分泌 降低的血磷下調(diào)骨FGF23生成FGFR:KlothoFGF23磷重吸收磷重吸收活性維生素活性維生素D合成合成血清磷血清磷活性維生素活性維生素D鈣磷代謝紊亂是晚期鈣磷代謝紊亂是晚期CKD患者的重要特征患者的重要特征不同腎小球?yàn)V過率（不同腎小球?yàn)V過率（GFR）水平下）水平下血清鈣、磷、全段甲狀旁腺激素（血清鈣、磷、全段甲狀旁腺激素（iPTH）異?；颊叩谋壤┊惓；颊叩谋壤}

4、鈣8.4 mg/dl磷磷4.6 mg/dliPTH65 pg/ml患者比例（患者比例（%）GFR水平（水平（ml/min）A Levin, et al. Prevalence of abnormal serum vitamin D, PTH, calcium, and phosphorus in patients with chronic kidney disease: Results of the study to evaluate early kidney disease. Kidney International (2007) 71, 3138.美國(guó)153個(gè)中心、1814例慢性腎病（CK

5、D）患者的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)100鈣磷代謝紊亂顯著增加鈣磷代謝紊亂顯著增加CKD患者骨折風(fēng)險(xiǎn)患者骨折風(fēng)險(xiǎn)終末期腎病患者髖骨骨折終末期腎病患者髖骨骨折發(fā)生率發(fā)生率ASTIER M. ALEM, et al. Kidney Int 2000, 58( 1) : 396 399美國(guó)腎病系統(tǒng)（USRDS）中，326464例透析患者的髖骨骨折風(fēng)險(xiǎn)分析，與其他人群的發(fā)生率進(jìn)行比較。其他人群其他人群4.4倍倍4.4倍倍4.4倍倍腎病患者腎病患者髖部骨折發(fā)生率（髖部骨折發(fā)生率（%）鈣磷代謝紊亂顯著增加鈣磷代謝紊亂顯著增加CKD患者死亡風(fēng)險(xiǎn)患者死亡風(fēng)險(xiǎn)生存時(shí)間，年生存時(shí)間，年生存的患者比例血磷處于低值的患者血磷處于平均值

6、的患者血磷處于高值的患者n=3490CKD患者血磷升高與死亡率的關(guān)系患者血磷升高與死亡率的關(guān)系血磷每增加血磷每增加1mg/dL，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加死亡風(fēng)險(xiǎn)增加23%西北太平洋地區(qū)8個(gè)退伍軍人醫(yī)學(xué)中心的回顧性人群研究，評(píng)價(jià)血磷與死亡風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系Bryan Kestenbaum, et al. J Am Soc Nephrol 16: 520-528, 2005.相對(duì)于肌酐清除率：相對(duì)于肌酐清除率：CKD-MBD時(shí)鈣磷紊亂的機(jī)制時(shí)鈣磷紊亂的機(jī)制 GFR磷濾過 腎小管損傷對(duì)激素反應(yīng)異常 腎實(shí)質(zhì)體積 腎小管1羥化酶活性 腸道和腎臟對(duì)鈣吸收 繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)磷潴留活性維生素D產(chǎn)生低鈣血癥低鈣血癥PTH

7、CKD-MBD時(shí)鈣磷紊亂的機(jī)制時(shí)鈣磷紊亂的機(jī)制 甲狀旁腺維生素D受體 甲狀旁腺CSR影響PTH分泌的反饋調(diào)節(jié)促進(jìn)甲狀旁腺增生三相性甲旁亢PTH活性維生素D骨鈣釋放高磷血癥PTH自主分泌CKD-MBD的病程的病程 GFR60ml/min，活性維生素D GFR40ml/min，繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn) GFR59.1ml/min，F(xiàn)GF23，1,25-二羥維生素D，血清磷正?；?GFR1.78mmol/L）會(huì)導(dǎo)致死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，血清磷每增加1mg/dL，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加18%，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加10%JAMA. 2011;305(11):1119-1127CKD 5D期的血磷目標(biāo)值期的血磷目標(biāo)值

8、2008年的DOPPS研究發(fā)現(xiàn)，血清磷水平低于0.65mmol/L，患者的死亡率增加 Am J Kid Dis 2008;52(3): 519-530 7,970例CKD 5D期的HD患者，前瞻性觀察21個(gè)月，血清磷1.13mmol/L會(huì)增加患者的死亡率Nephrol Dial Transplant (2011) 26: 19481955CKD 5DCKD 5D期，血清磷維持在期，血清磷維持在1.13-1.78mmol/L1.13-1.78mmol/L血清鈣的目標(biāo)范圍血清鈣的目標(biāo)范圍 KDIGO建議： CKD 3-5D期的患者，血清鈣維持在正常范圍血清鈣的目標(biāo)范圍血清鈣的目標(biāo)范圍 DOPPS研

9、究，25,588例MHD患者，隨訪10年，與正常血清鈣（2.15-2.50mmol/L）相比，血清鈣2.5 mmol/L時(shí)，CKD患者的全因死亡率和心血管死亡率顯著升高 Am J Kid Dis 2008;52(3): 519-530CKD3-5DCKD3-5D期，血清鈣維持在期，血清鈣維持在2.10-2.50mmol/L2.10-2.50mmol/L血鈣、血磷的臨床管理血鈣、血磷的臨床管理飲食控制，限制磷攝入飲食控制，限制磷攝入 K/DOQI指南推薦 CKD3-5期非透析患者，血磷超過正常范圍（0.87-1.45mmol/L），飲食磷控制在800-1000mg/d CKD 5D期患者，血磷超

10、過目標(biāo)值（1.13-1.78mmol/L），建議飲食磷控制在800-1000mg/d低蛋白（低磷）飲食低蛋白（低磷）飲食 隨CKD 3-5期的進(jìn)展，減少蛋白攝入（0.8-0.6g/kg/d）可以減少腎臟死亡的風(fēng)險(xiǎn)，更好地控制蛋白尿、代謝性酸中毒，減少尿毒癥毒素，改善血脂代謝異常、胰島素抵抗及貧血 觀察性或開放性對(duì)照研究提示單純低蛋白（低磷）飲食，或低蛋白聯(lián)合-酮酸治療能有效降低CKD患者的血清磷水平，患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)保持穩(wěn)定嚴(yán)格限磷對(duì)嚴(yán)格限磷對(duì)CKD 5D患者的不利影響患者的不利影響 HEMO研究中對(duì)研究中對(duì)1,751例例HD患者析因分析，限磷飲患者析因分析，限磷飲食對(duì)改善食對(duì)改善HD患者生存率

11、無益，嚴(yán)格限磷可能與患者更患者生存率無益，嚴(yán)格限磷可能與患者更高的死亡率相關(guān)高的死亡率相關(guān)Clin J Am Soc Nephrol 6: 620629, 2011選擇磷（選擇磷（mg）/蛋白質(zhì)（蛋白質(zhì)（g）比值低的蛋白質(zhì)）比值低的蛋白質(zhì)Am J Clin Nutr 2008;88:1511 8 30,075例MHD患者，隨訪3年的研究發(fā)現(xiàn)，蛋白攝入高同時(shí)血磷低的患者死亡率最低調(diào)整透析治療方案調(diào)整透析治療方案KDIGO指南建議： 對(duì)于CKD 5D期的HD患者，推薦使用鈣離子濃度為1.25-1.50mmol/L的透析液， CKD 5D期的腹膜透析（PD）治療的患者，推薦使用鈣離子濃度為1.25m

12、mol/L的透析液。 對(duì)于CKD 5D期的HD患者，可以增加透析頻率和透析時(shí)間來進(jìn)一步清除磷。應(yīng)用低鈣透析液利于控制應(yīng)用低鈣透析液利于控制CKD-MBD 3,276例MHD患者，使用1.25mmol/L透析液者較使用1.50mmol/L者鈣、磷達(dá)標(biāo)率更高Am J Nephrol 2011,33(5):427-437 鈣離子濃度為1.25-1.50mmol/L的透析液可以降低透后高鈣血癥，允許患者服用更大劑量的活性維生素D和含鈣磷結(jié)合劑，減少無動(dòng)力骨病，但可能刺激PTH升高和增加透析中低血壓的發(fā)生。 49例PD患者，隨機(jī)分為低鈣（1.25mmol/L）及標(biāo)準(zhǔn)鈣（1.75mmol/L）組，隨訪6個(gè)

13、月，低鈣組血管鈣化風(fēng)險(xiǎn)低于標(biāo)準(zhǔn)鈣組。Peri Dial Int 2009,29:s15-17增加透析頻率，延長(zhǎng)透析時(shí)間可改善增加透析頻率，延長(zhǎng)透析時(shí)間可改善MBD 52例例HD患者平行隨機(jī)對(duì)照，夜間延長(zhǎng)性患者平行隨機(jī)對(duì)照，夜間延長(zhǎng)性HD（每周（每周6次，每次，每次次6小時(shí)）較普通小時(shí)）較普通HD（每周（每周3次，每次次，每次4小時(shí)）顯著降低血小時(shí)）顯著降低血磷及磷及PTH。JAMA. 2007;298(11):1291-1299藥物治療藥物治療KDIGO指出，對(duì)于CKD 3-5期及CKD 5D期的患者建議使用磷結(jié)合劑以治療高磷血癥磷結(jié)合劑的選擇應(yīng)考慮到CKD分期、CKD-MBD其它并發(fā)癥、伴隨

14、用藥及藥物不良反應(yīng)而合理選擇。主要磷結(jié)合劑比較主要磷結(jié)合劑比較主要化學(xué)組成主要化學(xué)組成RPBCRPBC優(yōu)點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)缺點(diǎn)氫氧化鋁鋁1.5非常有效，價(jià)廉腦病，無動(dòng)力骨??；貧血，近端肌群肌病碳酸鋁鋁1.7碳酸鈣碳酸鈣500mg（元素鈣40%，200mg）1有效，價(jià)廉胃腸道副反應(yīng)（惡心、嘔吐、腹瀉、便秘），高鈣血癥，血管鈣化醋酸鈣醋酸鈣667mg（元素鈣25%，169mg）1有效，價(jià)廉胃腸道副反應(yīng)（惡心、嘔吐、腹瀉、便秘），高鈣血癥，血管鈣化醋酸鈣/碳酸鎂醋酸鈣，435mg/碳酸鎂，235mg（元素鈣，110mg）1/1.3有效，較其他含鈣制劑較少發(fā)生高鈣血癥，防止血管鈣化胃腸道副反應(yīng)（惡心、腹瀉），

15、肌肉痙攣，高鎂血癥鹽酸司維拉姆離子交換樹脂，800mg0.75有效，非經(jīng)典效應(yīng)（降低膽固醇及尿酸，抗炎癥反應(yīng)）胃腸道副反應(yīng)（惡心、嘔吐、腹瀉、便秘），代謝性酸中毒，昂貴碳酸司維拉姆離子交換樹脂，800/2,400mg0.75有效，無/較少鹽酸司維拉姆代謝性酸中毒風(fēng)險(xiǎn)胃腸道副反應(yīng)少于鹽酸司維拉姆，昂貴碳酸鑭鑭，250/500/750/1，000mg2有效，無骨骼毒性，每日服藥數(shù)量少，依從性高胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐、腹瀉、便秘）最少，少見有頭痛，眩暈，低血壓，肌痛等，昂貴補(bǔ)充鈣劑全面控制補(bǔ)充鈣劑全面控制CKD透析患者鈣磷代謝透析患者鈣磷代謝補(bǔ)充鈣劑補(bǔ)充鈣劑能有效降低能有效降低CKD血磷水平血磷水平

16、（CKD 5期患者）期患者）補(bǔ)充鈣劑補(bǔ)充鈣劑能有效控制能有效控制CKD血鈣水平血鈣水平（CKD 5期患者）期患者）補(bǔ)充鈣劑補(bǔ)充鈣劑能有效控制能有效控制CKD血血iPTH水平水平（CKD 5期患者）期患者）Anbal Ferreira，et al. J Am Soc Nephrol 19: 405412, 2008活性維生素D在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應(yīng)用的專家共識(shí) (修訂版) 2005; 21(11):698-699119例血液透析患者的54周隨機(jī)、開放標(biāo)簽研究，評(píng)估碳酸鈣（作為磷結(jié)結(jié)劑）對(duì)骨骼的影響。平均血磷（平均血磷（mg/dL）時(shí)間（周）平均血鈣（平均血鈣（mg/dL）iPTH（pg

17、/mL）時(shí)間（周）時(shí)間（周）控制目標(biāo)：控制目標(biāo)：3.5-5.5mg/dL控制目標(biāo)：控制目標(biāo)：8.4-10.2mg/dL控制目標(biāo)：控制目標(biāo)：150-300pg/mL鈣劑的劑型不影響降低血磷的療效鈣劑的劑型不影響降低血磷的療效Sankar D. Navaneethan, et al. American Journal of Kidney Diseases, Vol 54, No 4 (October), 2009: pp 619-637系統(tǒng)回顧和薈萃分析研究，檢索MEDLINE數(shù)據(jù)庫（1966年至2009年4月），EMBASE（1980年至2009年4月）， Cochrane 數(shù)據(jù)庫。入選的研究均

18、為隨機(jī)對(duì)照臨床研究，評(píng)價(jià)磷結(jié)合劑對(duì)CKD患者的獲益和風(fēng)險(xiǎn)。醋酸鈣醋酸鈣 vs 碳酸鈣碳酸鈣研究研究 隨機(jī)對(duì)照研究中碳酸鈣與醋酸鈣降低血磷療效比較隨機(jī)對(duì)照研究中碳酸鈣與醋酸鈣降低血磷療效比較降低血磷的降低血磷的平均差異平均差異mg/dl平均差異平均差異P=0.39普通維生素普通維生素D顯著降低顯著降低CKD患者患者PTH水平水平Praveen Kandula, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2011 January; 6(1): 5062. 檢索MEDLINE (1966 年至2009年9月), SCOPUS (至2009年9月), 以及腎病學(xué)大會(huì)中的隨機(jī)對(duì)照研究和

19、觀察性研究數(shù)據(jù)（排除活性維生素D的臨床研究），薈萃分析評(píng)價(jià)CKD患者補(bǔ)充普通維生素D的獲益和風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)照組為安慰劑或?yàn)橹委熃M。對(duì)照組為安慰劑或?yàn)橹委熃M。研究研究平均差異平均差異普通普通VD vs 對(duì)照組對(duì)照組平均差異平均差異31.5pg/mLP=0.02支持維生素支持維生素D組組安慰劑安慰劑/未治療組未治療組維生素維生素D劑量劑量50,000 IU，1次次/周周300,000 IU，1次次未說明未說明25,000 IU/月，月，同時(shí)補(bǔ)充同時(shí)補(bǔ)充Ca 400mg/天天 整體差異整體差異普通維生素普通維生素D使使PTH水平降低水平降低Ca 和維生素和維生素D復(fù)方制劑療效與鈣復(fù)方制劑療效與鈣+維生素維生素D相當(dāng)相當(dāng)eGFR60 mL/min/1.73 m2iPTH 目標(biāo)目標(biāo)2.5mmol/L時(shí)； CKD 5D期患者伴有高磷血癥，血清鈣2.5mmol/L，給予足量含鈣磷結(jié)合劑后（鈣元素量1500mg/d），血清磷仍高于目標(biāo)值； CKD 5D期患者伴有高磷