早老性癡呆的病理表現(xiàn)

1、    早老性癡呆的病理表現(xiàn)馬福家 徐晶鴻 王錦淳 陳 亮 2005-12-13 13:17:25 中華實(shí)用醫(yī)藥雜志 2003年10月第3卷第19期早老性癡呆（Alzheimers disease）是一種和年齡相關(guān)的疾病，主要表現(xiàn)為癡呆，包括語言、行為、意識(shí)和記憶等方面的障礙。此外還有體重減輕、行為異常和精神病等癥狀。在較高的階段，還可以產(chǎn)生肌張力增高，肌陣攣和癲癇。隨著中國和全世界老年人口的迅速增長，早老性癡呆的發(fā)病人數(shù)迅速提高。為了揭示早老性癡呆的病理機(jī)制，了解其發(fā)生的相關(guān)因素，改善病人的癥狀，科研人員進(jìn)行了大

2、量的研究。幾種與早老性癡呆和家族性相關(guān)的突變已經(jīng)確定，基因里一些“高風(fēng)險(xiǎn)”的因素已經(jīng)被描述。對(duì)早老性癡呆的組織病理學(xué)和分子機(jī)制也了解越來越多。近年來，大量研究集中在腦組織病變、疾病發(fā)生的分子機(jī)制和基因突變?nèi)齻€(gè)方面，并取得了大量成果。本篇主要從這三個(gè)方面介紹關(guān)于早老性癡呆的研究進(jìn)展。1 腦組織病變?cè)缋闲园V呆的組織病理學(xué)主要包括神經(jīng)元斑（neuritic plaque），神經(jīng)纖維纏結(jié)（neurofibrillary tagles），突觸和神經(jīng)元的數(shù)量減少，AMY斑和淀粉樣血管病變（amyloid angiopathy）。1.1 神經(jīng)元斑 在早老性癡呆的病人腦中可以發(fā)現(xiàn)三種類型的淀粉樣蛋白形成的斑，

3、分別為彌散型斑（diffuse plaque），典型型斑（classical plaque）和隆起型斑（burnt outplaque）。皮質(zhì)中神經(jīng)元斑的數(shù)量是病理診斷標(biāo)準(zhǔn) 1，2 。彌散型斑沒有一個(gè)淀粉樣蛋白的核心，但是包含有邊界不清的穩(wěn)固的淀粉樣（）免疫反應(yīng)蛋白，這代表神經(jīng)元斑形成的早期階段。彌散型斑常發(fā)生在小腦和大腦半球。典型神經(jīng)元斑是一個(gè)直徑50200m的球形結(jié)構(gòu)，中央為一個(gè)A-免疫反應(yīng)淀粉樣蛋白核心，周圍是營養(yǎng)不良的軸突。這些軸突常包含一對(duì)螺旋絲，還有不正常的細(xì)胞器。在斑內(nèi)和斑的周圍，可以看到反應(yīng)性的星狀細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞。發(fā)育不好的軸突內(nèi)的細(xì)胞器有溶酶體、線粒體和突觸小泡。在神經(jīng)元斑

4、里，除了淀粉樣蛋白，還有蛋白、 1 -抗胰蛋白酶、載脂蛋白E（ApoE）、糖胺蛋白多糖，神經(jīng)遞質(zhì)和與神經(jīng)元斑有關(guān)的酶也存在。第三種神經(jīng)元斑被形容是“膨出”的，包含有致密的淀粉樣蛋白的核。在神經(jīng)元斑的內(nèi)部和鄰近區(qū)域，有炎癥反應(yīng)發(fā)生。急性期出現(xiàn)的反應(yīng)因子有 1 -抗胰蛋白酶， 2 -巨球蛋白?；罨男∧z質(zhì)細(xì)胞對(duì)IL-1和IL-6呈免疫陽性。在神經(jīng)元斑內(nèi)，補(bǔ)體系統(tǒng)也被活化。神經(jīng)元斑的免疫反應(yīng)，可能影響淀粉樣蛋白的代謝，并引起神經(jīng)元的死亡3 。1.2 神經(jīng)纖維纏結(jié) 神經(jīng)纖維纏結(jié)是早老性癡呆中另一種特征型的病理表現(xiàn)，這些纏結(jié)包括成對(duì)的螺旋絲，它們占據(jù)了神經(jīng)細(xì)胞的胞體，并可能伸如樹突，但不進(jìn)入軸突。雙螺旋

5、絲是由原微絲排列成管狀。內(nèi)含異常磷酸化的蛋白。這些纏結(jié)是對(duì)A-68蛋白酶，nexin-1蛋白酶，神經(jīng)母細(xì)胞生長因子，MAP-5和A（-amyloid）發(fā)生免疫反應(yīng)的表現(xiàn)。大錐形細(xì)胞是最易于發(fā)展為神經(jīng)纏結(jié)的神經(jīng)元。神經(jīng)纖維纏結(jié)在大腦皮質(zhì)中的播散是系統(tǒng)性的，從嗅皮質(zhì)開始，向邊緣皮質(zhì)發(fā)展，最終播散到新皮質(zhì)。因此早老性癡呆發(fā)病時(shí)，先出現(xiàn)記憶障礙，繼而發(fā)生語言和運(yùn)動(dòng)的順序是對(duì)應(yīng)的。當(dāng)邊緣皮質(zhì)被涉及的時(shí)候，會(huì)出現(xiàn)廣泛的精神癥狀。神經(jīng)纖維纏結(jié)的出現(xiàn)，可以引起神經(jīng)細(xì)胞的死亡。因?yàn)樯窠?jīng)纖維纏結(jié)在其他一些中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病里也可能出現(xiàn)，其在早老性癡呆的特異性比神經(jīng)元斑要小。但癡呆的嚴(yán)重程度和神經(jīng)纖維纏結(jié)的關(guān)聯(lián)比神

6、經(jīng)元斑的數(shù)目的關(guān)聯(lián)要大 4，5 。1.3 神經(jīng)元和突觸的數(shù)目 在早老性癡呆病人的大腦中，神經(jīng)元數(shù)目減少，尤其那些位于表層皮質(zhì)的大神經(jīng)元。年輕病人比年老病人的減少程度高。突觸也發(fā)生了變化，而且突觸的變化是早老性癡呆的特征之一。突觸前末梢的密度減少45%，在神經(jīng)元斑里，減少的程度尤甚。突觸的減少與早老性癡呆的認(rèn)知障礙的關(guān)聯(lián)超過神經(jīng)元斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)。神經(jīng)元和突觸的減少時(shí)有選擇性的，主要是膽堿能神經(jīng)元。1.4 淀粉樣蛋白沉淀 在早老性癡呆中，淀粉樣蛋白灰沉積在腦血管和彌散型神經(jīng)元斑里。軟腦膜和皮質(zhì)表層的血管主要被涉及的部位，大腦淀粉樣血管?。–AA）的位置和局部神經(jīng)元斑的密度有關(guān)。CAA的臨床表現(xiàn)主

7、要為腦出血、癡呆。1.5 AMY斑 早老性癡呆的病人腦中有大量AMY斑，單克隆抗體顯示有一種蛋白和-蛋白共存但和蛋白明顯不同。AMY斑發(fā)生在有淀粉樣蛋白沉積斑出現(xiàn)的腦區(qū)，但本身不含有淀粉樣蛋白的核。2 基因變異基因變異和腦組織的病變有著密切的聯(lián)系?；虻哪承└淖兛梢砸鸩⒓铀俚矸蹣拥鞍椎某练e以形成神經(jīng)元斑，同時(shí)引起蛋白的異常磷酸化而形成神經(jīng)纖維纏結(jié)。和早老性癡呆相關(guān)的基因變異主要發(fā)生在21，14和1號(hào)染色體上。其中淀粉樣蛋白的前體基因（APP）位于21號(hào)染色體，PS1和PS2的基因位于14和1號(hào)染色體，它們的變異對(duì)于家族型的早發(fā)的早老性癡呆有重要作用。還有一種重要的基因，即ApoE，可以影響6

8、5歲以后的發(fā)病情況 6 。2.1 21號(hào)染色體的變異 在早發(fā)家族性早老性癡呆病人中，21號(hào)染色體上存在幾種APP基因的變異，這些變異發(fā)生在A肽的起始和結(jié)尾處（即前體蛋白的切割部位）。它們以不同的方式影響APP，但是均會(huì)增加A的產(chǎn)量，特別是42氨基酸的A形式，而這種A有最大的神經(jīng)毒性。2.2 14號(hào)染色體（PS1）變異 14號(hào)染色體上的幾個(gè)PS1的變異已經(jīng)被確定。它們對(duì)于絕大多數(shù)早發(fā)家族性早老性癡呆至關(guān)重要。這些變異也會(huì)增加A42的產(chǎn)量。PS1中有兩個(gè)變異決定簇，第一個(gè)位于TM和之間的一個(gè)大環(huán)上，第二個(gè)決定簇位于TM。早老性癡呆的平均發(fā)病年齡在2560歲之間，這和基因上特定密碼子的變異有關(guān) 7

9、。2.3 1號(hào)染色體（PS2）的變異 和PS1的變異相似，PS2的基因的變異也會(huì)增加A的產(chǎn)量。PS1和PS2非常接近，都是有69個(gè)跨膜區(qū)組成的跨膜蛋白，并且有高度同源的氨基酸序列。2.4 ApoE 在散在發(fā)生的早老性癡呆病人的基因中，發(fā)現(xiàn)幾個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素，攜帶這些基因的個(gè)體，患早老性癡呆的可能性大大提高。最重要的一個(gè)是ApoEe-4等位基因。ApoE有三個(gè)常見的等位基因，分別為e-2、e-3和e-4。其中ApoE-4提高早老性癡呆的可能性，并和早發(fā)有關(guān) 6 。ApoE-4增加A40的沉積，并增加神經(jīng)元斑的發(fā)生，使膽堿能神經(jīng)元的減少更加顯著。攜帶ApoE-4的病人，神經(jīng)纖維纏結(jié)的數(shù)量也大量增加 8 。所以，ApoE-4在神經(jīng)系統(tǒng)中的發(fā)展和維持中起重要作用，但等位基因4正向的作用比較弱。2.5 其他 ApoE-4。DOWN綜合征（即21號(hào)染色體三體綜合征），可促進(jìn)APP表達(dá)，增加淀粉樣蛋白的量 9 。12號(hào)染色體（低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白的基因）:低密度脂蛋白受體可以調(diào)節(jié)ApoE-4的分子效應(yīng)。3 分子機(jī)制在早老性癡呆的病人腦中和體內(nèi)，也發(fā)現(xiàn)一些和疾病相關(guān)的生物化學(xué)因子和代謝異常引起的某些因子的濃度改變。近年來，出現(xiàn)大量關(guān)于分子機(jī)制的研究，有如下成果。3.1 APPAPP是一種包含有4042個(gè)氨基酸的淀粉樣蛋白片斷的大分子，它的碳末端嵌在跨膜