抗結(jié)核藥物固定劑量復(fù)方制劑概況及申報(bào)中常見問題思考

1、抗結(jié)核藥物固定劑量復(fù)方制劑概況及申報(bào)中常見問題思考    抗結(jié)核藥物固定劑量復(fù)方制劑概況及申報(bào)中常見問題思考 摘要：分析國內(nèi)外抗結(jié)核藥物固定劑量復(fù)方制劑研發(fā)情況，對國內(nèi)申報(bào)該類制劑中存在的常見問題進(jìn)行分析，為開發(fā)此類制劑提供一些思考。 1背景 結(jié)核病目前在我國仍是發(fā)病率、耐藥率較高的傳染性疾病?？菇Y(jié)核治療大多為聯(lián)合治療，而服藥依從性差是結(jié)核治療失敗的重要原因之一。自1994年開始，WHO推薦使用抗結(jié)核藥物固定劑量復(fù)方制劑（fixed-dose combination，F(xiàn)DC）進(jìn)行抗結(jié)核治療。因其與單方制劑相比存在很多優(yōu)點(diǎn)：如大大提高病人依從性，減少耐藥產(chǎn)

2、生，利于運(yùn)輸?shù)龋钡侥壳盀橹梗?WHO仍推薦使用FDC。國內(nèi)FDC品種在申報(bào)中尚存在一些問題，本文只對這些常見問題進(jìn)行探討。而對于開發(fā)抗結(jié)核藥物固定劑量復(fù)方制劑的臨床試驗(yàn)等有關(guān)問題不在此贅述，另文討論。 2 結(jié)核病治療概況 結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌引起的呼吸道傳染性疾病。2000年全國流行病學(xué)抽樣調(diào)查顯示，我國結(jié)核病疫情為高感染率、高耐藥率、死亡人數(shù)多。WHO提出阻止結(jié)核病流行的有效控制策略DOTS（directly observed treatment short-course,DOTS）是我國結(jié)核病規(guī)劃的核心內(nèi)容，我國從1993年起開始實(shí)施DOTS策略。 我國抗結(jié)核治療一直以來遵循WHO的指

3、導(dǎo)原則。 WHO推薦方案結(jié)核治療方案（2005年）：    H：異胭肼；R：利福平；S：鏈霉素；Z：吡嗪酰胺；E：乙氨丁醇 WHO推薦的一線抗結(jié)核藥物服藥劑量（mg/kg）： R：日服量及每周3次每次均為10（812）；H：日服量5（46），每周3次每次10（812）；Z：日服量為25（2030），每周3次每次35（3040）；S：日服量及每周3次每次均為15（1218）；E：日服量15（1520），每周3次每次30（2535）。其中R、H、Z、S為殺菌劑，E為抑菌劑。 耐多藥結(jié)核：對至少包括H和R兩種或兩種以上藥物耐藥的結(jié)核病。用藥：采用每日用藥。一線

4、和二線藥聯(lián)合使用。對H和R耐藥者可根據(jù)敏感試驗(yàn)選用其他一線藥物。二線藥物是治療的主藥，如：阿米卡星或卷曲霉素丙硫乙煙胺吡嗪酰胺氧氟沙星。 3 關(guān)于FDC 國外文獻(xiàn)調(diào)研概況 3.1 定義：由兩種或兩種以上抗結(jié)核活性藥物組成的復(fù)方制劑，稱為FDC。 3.2 基于抗結(jié)核藥物需聯(lián)合用藥，單方制劑聯(lián)合應(yīng)用使病人依從性差，而復(fù)方制劑可簡化治療，大大增加依從性，減少耐藥，降低治療失敗率。 3.3 WHO推薦使用FDC，特別強(qiáng)調(diào)了FDC制劑的質(zhì)量，1999年WHO建立質(zhì)量控制網(wǎng)絡(luò)，用以評估FDC的質(zhì)量。不良質(zhì)量的FDC治療結(jié)核是很危險(xiǎn)的，可導(dǎo)致病人死亡、使治療中結(jié)核桿菌耐藥產(chǎn)生，導(dǎo)致治療失敗。尤其是FDC中利

5、福平的生物等效性，即使體外有很好的溶出試驗(yàn)的結(jié)果也不能保證在人體的生物等效性是可接受的。生產(chǎn)工藝和原材料是影響利福平生物等效性的重要因素。 3.4 1998年WHO調(diào)查了全球抗結(jié)核藥FDC市場，發(fā)現(xiàn)在處方配比（規(guī)格）及服用劑量上存在很大差異，大部分未遵照WHO推薦的FDC標(biāo)準(zhǔn)化的規(guī)格及服用劑量，而且部分是不合理的。WHO推薦的劑量考慮了藥物的有效劑量和毒性劑量范圍，按公斤體重給藥，確保服藥劑量在有效的安全范圍內(nèi)并滿足規(guī)格要求。 3.5 WHO目前公布了一項(xiàng)在非洲進(jìn)行多中心臨床試驗(yàn)情況，含加替沙星的新的抗結(jié)核藥復(fù)方制劑已完成的期臨床試驗(yàn)，結(jié)果提示該復(fù)方制劑療效可能更優(yōu)于WHO推薦的4聯(lián)FDC（異

6、胭肼利福平吡嗪酰胺乙胺丁醇），當(dāng)用加替沙星代替乙胺丁醇時(shí)可能縮短結(jié)核治療療程至4個(gè)月，目前正在進(jìn)行期臨床研究。該研究結(jié)果可能為開發(fā)新的抗結(jié)核復(fù)方藥物帶來生機(jī)。 3.6 FDC缺點(diǎn)：不利于個(gè)體化治療，不利于識(shí)別何種藥物引起的不良反應(yīng)，因而不利于調(diào)整劑量。 3.7 WHO推薦的FDC方案（2005年修訂）    4 國內(nèi)申報(bào)FDC現(xiàn)狀    4.1 注冊情況 已批準(zhǔn)上市的制劑： 二聯(lián)：利福平、異煙肼 （如異福片及膠囊等）：規(guī)格有300mg：150mg，150mg：100mg，150mg,：75mg。用法用量：體重50k

7、g以上，飯前30分鐘或飯后2小時(shí)頓服，每日一次（每次用藥含異煙肼600mg，利福平300mg）。用法用量與WHO推薦一致。 三聯(lián)：利福平、異煙肼、吡嗪酰胺復(fù)方制劑（如異福酰胺片及膠囊）：規(guī)格有120mg,：80mg：0.25g，75mg：50mg：0.25g，60mg：40mg：0.125g。 用法用量與WHO不一致。WHO推薦的每次量：體重5570kg，異煙肼300mg、利福平600mg和吡嗪酰胺1.6g（4粒/日/次） 國內(nèi)批準(zhǔn)的規(guī)格60mg/40mg/125mg用法用量： 體重50公斤或以上， 10粒/日/次（含異煙肼400mg、利福平600mg和吡嗪酰胺1.25g）； 規(guī)格120mg/

8、80mg/250mg用法用量為： 體重50公斤或以上，5粒/日/次（含異煙肼400mg、利福平600mg和吡嗪酰胺1.25g）； 規(guī)格75mg/50mg/250mg用法用量為：體重超過55kg，遵醫(yī)囑。 兩者相比，無論從患者服藥依從性（服藥例數(shù)）還是臨床用藥的方便性，WHO推薦的用法用量優(yōu)于國內(nèi)同類復(fù)方。 四聯(lián)：利福平、異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇復(fù)方制劑（如乙胺吡嗪利福異煙片）： 150mg：75mg：400mg：275mg。用法用量（與WHO推薦基本一致）：每日口服。體重30-37kg，每日2片，體重38-54kg，每日3片，體重55-70kg，每日4片，體重71kg以上的患者每日5片。 批

9、準(zhǔn)進(jìn)行臨床試驗(yàn)的制劑：主要包括FDC特殊劑型及新復(fù)方。 4.2 申報(bào)FDC特點(diǎn)： 注冊的FDC其活性成份與國內(nèi)上市FDC一致，但規(guī)格及用法用量不同： A、與上市FDC適應(yīng)癥相同，但規(guī)格及用法用量不同，與WHO推薦的規(guī)格及用法用量也不同。 B、與上市FDC適應(yīng)癥相同，規(guī)格及用法用量不同，但與WHO推薦的規(guī)格及用法用量相同。 有普通劑型和特殊劑型； 可能申報(bào)的類別：注冊分類5、6及3類、已上市成分組成的新的復(fù)方、一種或以上新成分組成復(fù)方劑型。 5 問題及思考    5.1關(guān)于規(guī)格和用法用量（各組份配比） 注冊中常見問題為注冊與上市FDC有相同活性成分的FDC

10、，但規(guī)格（配比）不同。 結(jié)核的治療需按統(tǒng)一的方案進(jìn)行，但抗結(jié)核治療存在個(gè)體用藥的差異，同時(shí)每種抗結(jié)核單藥均按公斤體重給藥，因此相同成份FDC，不同的個(gè)體用藥劑量可能不同。但按此情況擬定FDC規(guī)格可能會(huì)派生許多規(guī)格，增加臨床用藥的混亂。 此種情況申報(bào)的規(guī)格及用法用量擬定應(yīng)有充分依據(jù)，否則應(yīng)進(jìn)行臨床前相應(yīng)的藥效學(xué)研究證明用法用量及規(guī)格的合理性，并在臨床試驗(yàn)中證實(shí)其療效及安全性。 5.2 關(guān)于一些新復(fù)方制劑，如FDC中的各活性成分已被很好研究，各成分聯(lián)合用藥的有效安全性已很清楚；FDC中的服用劑量與單個(gè)成分的服用劑量相同。 1）申報(bào)WHO推薦的復(fù)方制劑，復(fù)方中各成份僅有簡單相加，無藥物間抗菌活性或安

11、全性相互影響，且單藥聯(lián)合用藥方案為國內(nèi)推薦的療法，藥物療效安全性、藥物間相互作用等已很明確，此類制劑可僅進(jìn)行生物等效性研究。 2）若臨床中單藥與單藥間有聯(lián)合用藥情況，但聯(lián)合用藥的療效安全性、藥物相互作用等信息不明確，需按相關(guān)要求進(jìn)行相應(yīng)的臨床前及（或）臨床研究。 5.3 對于化藥注冊分類5的特殊制劑（如雙釋制劑）： 一般開發(fā)雙釋制劑目的在于使藥時(shí)曲線變得扁平來規(guī)避高峰濃度可能帶來的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。但結(jié)核桿菌有其特殊性，快速繁殖的A群菌占結(jié)核分枝桿菌群的絕大部分，易產(chǎn)生耐藥變異菌?？菇Y(jié)核治療時(shí)，需要達(dá)到早期有效的血藥峰濃度，以迅速殺滅體內(nèi)快速繁殖的A菌群，若峰濃度低于有效濃度，則影響療效，并可能產(chǎn)生耐藥。因此，注冊此類品種之前應(yīng)有充分的臨床前研究數(shù)據(jù)（包括臨床前藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)、耐藥研究、藥理毒理等）說明其在安全有效性方面優(yōu)于普通制