晚期非小細(xì)胞肺癌分子靶向治療專家共識(shí)(2013版)

1、晚期非小細(xì)胞肺癌分子靶向治療專家共識(shí)（2013版）制定者：中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)中國(guó)肺癌防治聯(lián)盟引自：中華結(jié)核和呼吸雜志.2014,37(3):177-183.肺癌是世界上最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，死亡率亦居癌癥的首位，其中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）占肺癌的85%以上，而且大部分就診時(shí)已屬晚期。近年來(lái)在NSCLC的治療上，化療的地位雖然沒(méi)有發(fā)生根本動(dòng)搖，但其療效已達(dá)到一個(gè)平臺(tái)，毒性及不良反應(yīng)也限制了臨床應(yīng)用。靶向治療因其牢靠的療效且毒性和不良反應(yīng)輕，已成為最受關(guān)注和最有前途的治療手段之一。中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)肺癌學(xué)組與中國(guó)肺癌防治聯(lián)盟組織相關(guān)專家爭(zhēng)辯了晚期NSCLC分子靶向治療的相關(guān)問(wèn)題，并形成

2、了適合我國(guó)國(guó)情的晚期NSCLC分子靶向治療專家共識(shí)（2013版）。一、驅(qū)動(dòng)基因檢測(cè)1.表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）基因突變：大量爭(zhēng)辯結(jié)果表明，EGFR基因突變狀態(tài)是EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）治療晚期NSCLC最重要的療效猜測(cè)因子。突變通常發(fā)生于外顯子1821，其中19外顯子缺失及21外顯子L858R點(diǎn)突變是最常見(jiàn)的對(duì)EGFR-TKI治療敏感的突變（EGFR敏感突變）。多項(xiàng)爭(zhēng)辯結(jié)果證明，在非選擇性中國(guó)NSCLC患者中，EGFR總突變率約為30%，腺癌患者突變率約為50%，不吸煙腺癌可高達(dá)60%70%，而鱗癌患者仍有約1

3、0%的EGFR敏感突變率，因此，需要提高臨床醫(yī)生常規(guī)進(jìn)行EGFR基因突變檢測(cè)的意識(shí)。腫瘤部位的手術(shù)切除標(biāo)本、組織活檢標(biāo)本和細(xì)胞學(xué)標(biāo)本都可用于EGFR基因突變的檢測(cè)。無(wú)論接受哪種標(biāo)本，均應(yīng)保證標(biāo)本含有至少200-400個(gè)腫瘤細(xì)胞。血液標(biāo)本用于EGFR基因突變檢測(cè)的方法尚不成熟，敏感度不如組織標(biāo)本，建議暫不作為常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目。檢測(cè)標(biāo)本需要由有閱歷的病理科醫(yī)生負(fù)責(zé)質(zhì)量把握。目前EGFR基因突變的檢測(cè)方法很多，包括直接測(cè)序法、基于實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）基礎(chǔ)上的方法，如蝎形探針擴(kuò)增阻滯突變系統(tǒng)法（ARMS）、片段長(zhǎng)度分析及變性高效液相色譜技術(shù)等，各有優(yōu)缺點(diǎn)，目前對(duì)于哪種方法更具優(yōu)勢(shì)尚未達(dá)成共識(shí)

4、。DNA直接測(cè)序法應(yīng)用廣泛，可檢測(cè)已知的突變和未知的突變，但對(duì)標(biāo)本的腫瘤細(xì)胞含量要求較高，一般要求標(biāo)本中腫瘤細(xì)胞的比例在50%以上，至少不低于30%。基于實(shí)時(shí)熒光定量PCR基礎(chǔ)上的方法（如ARMS法）較直接測(cè)序法更加敏感，可檢測(cè)樣品中1.0%0.1%的突變基因，更適合用于腫瘤細(xì)胞含量較少的小標(biāo)本檢測(cè)。ARMS方法操作簡(jiǎn)潔，是目前臨床上較常用的方法之一，但只能檢測(cè)已知的突變，且標(biāo)本需進(jìn)行預(yù)處理，檢測(cè)費(fèi)用較高。2.間變性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因：ALK融合基因是新發(fā)覺(jué)的NSCLC驅(qū)動(dòng)基因，其中棘皮動(dòng)物微管相關(guān)類蛋白4（EMI4）基因與ALK的融合（EMI4-ALK）為最常見(jiàn)類型。ALK融合基因

5、主要消滅在不吸煙或少吸煙的肺腺癌患者，且通常與EGFR基因突變不同時(shí)存在于同一患者。NSCLC患者中ALK融合基因的發(fā)生率約為5%，而在EGFR、KRAS、HER2或TP53等基因無(wú)突變的NSCLC患者中，ALK融合基因陽(yáng)性率達(dá)25%；我國(guó)EGFR和KRAS均為野生型的腺癌患者中ALK融合基因的陽(yáng)性率高達(dá)30%42%。目前檢測(cè)ALK融合基因的常用方法主要有熒光原位雜交技術(shù)（FISH）、基于PCR擴(kuò)增基礎(chǔ)上的技術(shù)和免疫組織化學(xué)方法（IHC）。FISH目前仍是確定ALK融合基因的參照標(biāo)準(zhǔn)方法，但價(jià)格昂貴，操作規(guī)范要求較高，尚不適用于ALK陽(yáng)性患者的篩查。實(shí)時(shí)熒光定量PCR操作簡(jiǎn)便，敏感度高，但需要

6、特定的試劑盒和儀器，目前已經(jīng)有獲得我國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）批準(zhǔn)用于臨床檢測(cè)的實(shí)時(shí)熒光定量PCR商業(yè)化試劑盒。IHC簡(jiǎn)便易行、價(jià)格廉價(jià)、操作方法成熟。目前具有高親和力的D5F3（cellsignaling）和5A4（Abeam）抗體特異度和敏感度分別達(dá)到了100%和95%99%。VentanaALK融合蛋白IHC診斷試劑盒在不影響特異度的前提下，進(jìn)一步提高了敏感度，與FISH結(jié)果的吻合率達(dá)到98.8%，可重復(fù)性達(dá)99.7%，已經(jīng)獲CFDA批準(zhǔn)用于診斷ALK陽(yáng)性的NSCLC患者。試驗(yàn)室檢測(cè)時(shí)應(yīng)依據(jù)組織標(biāo)本類型和試驗(yàn)室條件選擇合適的檢測(cè)技術(shù)，標(biāo)本的質(zhì)量把握應(yīng)由有閱歷的病理科醫(yī)生負(fù)責(zé)，當(dāng)懷疑

7、一種技術(shù)的牢靠性時(shí)，可以接受另一種技術(shù)加以驗(yàn)證。3.R0S-1融合基因：R0S1是另一種酪氨酸激酶受體基因的融合形式，是新近發(fā)覺(jué)的NSCLC驅(qū)動(dòng)基因，CD74-ROS-1為其常見(jiàn)類型，在NSCLC患者中的發(fā)生率約為1%，年輕、不吸煙或輕度吸煙的肺腺癌患者中發(fā)生率更高，并且常與其他驅(qū)動(dòng)基因無(wú)重疊。R0S-1融合基因與ALK融合基因的臨床特征格外相像，提示這兩種突變亞型可能有著共同的致病機(jī)制。用于檢測(cè)R0S-1融合基因的方法有多種，但目前最常用的檢測(cè)方法是FISH法。結(jié)論：（1）NSCLC患者治療前應(yīng)盡量獵取標(biāo)本，進(jìn)行EGFR基因突變檢測(cè)；（2）EGFR檢測(cè)標(biāo)本需要經(jīng)過(guò)病理科醫(yī)生進(jìn)行質(zhì)量把握，選用

8、合適的檢測(cè)方法進(jìn)行檢測(cè)，推舉接受高敏感度的檢查方法，如ARMS法；（3）對(duì)于沒(méi)有EGFR基因突變的患者，建議進(jìn)行ALK和R0S-1融合基因檢測(cè)；（4）建議有條件的單位同時(shí)進(jìn)行EGFR基因突變、ALK和R0S-1融合基因檢測(cè)。二、EGFR-TKI1.一線治療：2009年報(bào)道的IPASS爭(zhēng)辯是一項(xiàng)大型國(guó)際多中心隨機(jī)對(duì)比的m期臨床爭(zhēng)辯w，主要終點(diǎn)為無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。結(jié)果顯示，對(duì)于EGFR基因敏感突變的NSCLC患者，一線應(yīng)用吉非替尼的PFS顯著優(yōu)于一線應(yīng)用卡鉬聯(lián)合紫衫醇的患者，兩組PFS分別為9.8和6.4個(gè)月（冊(cè)=0.48，P<0.001），吉非替尼組的客觀緩解率（0RR）也顯著提高，

9、耐受性良好，生命質(zhì)量顯著改善，但兩組的總生存期沒(méi)有差異，可能與較高比例患者后續(xù)接受交叉治療或其他有效治療有關(guān)。這是一個(gè)具有里程碑意義的靶向治療爭(zhēng)辯，開(kāi)啟了真正意義的肺癌個(gè)體化治療之門(mén)。WJTOG3405爭(zhēng)辯是一項(xiàng)開(kāi)放、多中心、隨機(jī)對(duì)比的HI期臨床試驗(yàn)，在177例EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者中比較了一線應(yīng)用吉非替尼或順鉆/多西紫杉醇的療效，結(jié)果顯示兩組PFS分別為9.2和6.3個(gè)月，吉非替尼組顯著優(yōu)于順?shù)B/多西紫杉醇組（HR=0.49，P<0.0001）。NEJ002爭(zhēng)辯在230例EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者比較了一線應(yīng)用吉非替尼或卡祐/紫衫醇的療效，結(jié)果顯示吉非替

10、尼組的PFS顯著優(yōu)于卡銷/紫衫醇組（10.8和5.4個(gè)月，HR=0.30，P<0.001） 。OPTIMAL是一項(xiàng)由中國(guó)胸部腫瘤爭(zhēng)辯組（CT0NG）發(fā)起的隨機(jī)、期臨床爭(zhēng)辯，在165例EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者中比較了一線接受厄洛替尼與吉西他濱/卡鉑的療效。結(jié)果顯示兩組的PFS分別為13.1和4.6個(gè)月，厄洛替尼組顯著優(yōu)于吉西他濱/卡鉆組16，P<0.0001），厄洛替尼組的生命質(zhì)量顯著優(yōu)于化療組，而兩組的總生存期無(wú)差異。但亞組分析顯示僅接受化療的患者生存期很短，中位總生存期為11.7個(gè)月（21例），僅接受EGFR-TKI的患者中位總生存期為20.6個(gè)月（33例），EG

11、FR-TKI治療后接受化療的患者中位總生存期則長(zhǎng)達(dá)30.4個(gè)月（94例），提示EGFR-TKI對(duì)于EGFR基因敏感突變患者的生存改善作出了重要貢獻(xiàn)。URTAC爭(zhēng)辯相當(dāng)于在高加索人群中進(jìn)行的OPTIMAL爭(zhēng)辯，即在EGFR基因敏感突變的患者中比較了一線厄洛替尼與化療的療效。174例患者隨機(jī)接受厄洛替尼治療或化療，主要爭(zhēng)辯終點(diǎn)為PFS，結(jié)果表明，兩組的PFS分別為9.7和5.2個(gè)月，厄洛替尼組顯著優(yōu)于化療組（HR=0.37，P<0.000l）。近期，一項(xiàng)隨機(jī)期臨床爭(zhēng)辯（FASTACT-n）結(jié)果提示，在非選擇性晚期NSCLC患者中，雙藥化療聯(lián)合間插厄洛替尼一線治療6個(gè)周期，繼以厄洛替尼維持治療

12、與對(duì)比組（雙藥化療加勸慰劑）的PFS分別為7.6和6.0個(gè)月（HR=0.57，P<0.0001），總生存期分別為18.3和15.2個(gè)月（HR=0.79，P<0.05）。對(duì)EGFR基因突變狀態(tài)的亞組分析結(jié)果顯示，僅EGFR基因敏感突變的患者獲益，而EGFR野生型患者并未從這種治療模式中獲益。項(xiàng)國(guó)際多中心隨機(jī)對(duì)比的m期臨床爭(zhēng)辯LUX-LUNG3結(jié)果顯示，對(duì)于晚期EGFR基因敏感突變的肺腺癌患者，不行逆ErbB家族抑制劑阿法替尼一線治療后的PFS顯著優(yōu)于順?shù)N/培美曲塞，兩組的PFS分別為11.1和6.9個(gè)月（HR=0.58，P=0.001），阿法替尼組的0RR也顯著改善，兩組分別為56%

13、和23%（P=0.001）13。另一項(xiàng)針對(duì)亞裔人群的隨機(jī)對(duì)比期臨床爭(zhēng)辯LUX-LUNG6結(jié)果顯示，對(duì)于晚期EGFR基因突變的肺腺癌患者，主要終點(diǎn)PFS阿法替尼一線治療顯著優(yōu)于吉西他濱/順鉑，兩組分別為11.0和5.6個(gè)月（HR=0.28，P<0.0001），0RR也顯著獲益，兩組分別為66.9%和23.0%（P<0.0001）。EGFR-TKI的不良反應(yīng)較輕，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為皮膚反應(yīng)（皮疹、瘙癢、皮膚干燥及痤瘡等）和腹瀉。第一代EGFR-TKI不良反應(yīng)的發(fā)生率在50%以上，但通常較稍微，3級(jí)以上的不良反應(yīng)發(fā)生率約為2%10%，較少見(jiàn)而嚴(yán)峻的不良反應(yīng)為間質(zhì)性肺炎，其發(fā)生率約為1%，

14、要特殊加以重視，因間質(zhì)性肺炎發(fā)生后，如處理不當(dāng)或不樂(lè)觀，可導(dǎo)致患者死亡；其次代EGFR-TKI（阿法替尼）較第一代EGFR-TKI的不良反應(yīng)發(fā)生率更高且更為嚴(yán)峻。結(jié)論：（1）對(duì)于EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者，推舉一線使用EGFR-TKI（很多國(guó)家已批準(zhǔn)吉非替尼和厄洛替尼為一線治療藥物，但我國(guó)只批準(zhǔn)了吉非替尼，美國(guó)和我國(guó)臺(tái)灣已批準(zhǔn)阿法替尼為一線治療藥物）；（2）對(duì)于EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者，可考慮一線化療聯(lián)合間插厄洛替尼6個(gè)周期，然后接受厄洛替尼維持治療。2.維持治療：在中國(guó)進(jìn)行的INFORM爭(zhēng)辯比較了吉非替尼與勸慰劑用于晚期NSCLC維持治療的療效。結(jié)果表明吉非替尼

15、組的PFS較勸慰劑組顯著延長(zhǎng)，兩組分別為4.8和2.6個(gè)月（HR=0.42，p<0.0001），其中吉非替尼治療的EGFR基因敏感突變亞組的PFS延長(zhǎng)更為顯著，兩組PFS分別為16.6和2.8個(gè)月（HR=0.17），表明晚期NSCLC患者，特殊是EGFR基因敏感突變的患者可以從吉非替尼維持治療中獲益。在另一項(xiàng)期試驗(yàn)（WJTOG0203）中，604例lb或IV期NSCLC患者隨機(jī)分為2組，一組接受3個(gè)周期的標(biāo)準(zhǔn)一線化療，然后使用吉非替尼維持治療，另一組接受6個(gè)周期的含鉑方案化療。單純化療組的PFS為4.3個(gè)月，而化療后吉非替尼維持治療組的PFS為4.6個(gè)月（P<0.001）。盡管兩組

16、總生存期差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在腺癌亞組，單純化療組總生存期為14.3個(gè)月，而吉非替尼維持治療組總生存期顯著提高，為15.4個(gè)月（P<0.05）。一項(xiàng)厄洛替尼用于維持治療的薈萃分析（納入SATURN、ATLAS和IFCT-GFPC0502爭(zhēng)辯）結(jié)果顯示，厄洛替尼能夠延長(zhǎng)一線化療后疾病把握的晚期NSCLC患者的PFS和總生存期。全部亞組患者都能從厄洛替尼維持治療中獲益，但女性、非吸煙、非鱗癌患者獲益最大，可能與這些人群EGFR突變率較高有關(guān)。SATURN爭(zhēng)辯的亞組分析結(jié)果發(fā)覺(jué)，EGFR基因敏感突變的患者使用厄洛替尼維持治療較勸慰劑組的PFS顯著延長(zhǎng)（HR=0.10，P<0.0001）

17、。結(jié)論：對(duì)于一線化療獲得疾病把握（PR/CR/SD）的晚期NSCLC患者，可考慮吉非替尼或厄洛替尼維持治療。3.二線及后續(xù)治療：納入4項(xiàng)n/m期臨床爭(zhēng)辯的薈萃分析結(jié)果顯示，對(duì)于未經(jīng)選擇的亞裔復(fù)治晚期NSCLC患者，吉非替尼治療的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)較多西他賽降低了19%，客觀緩解率提高了117%。INTEREST爭(zhēng)辯中國(guó)亞組的分析結(jié)果顯示，吉非替尼與多西他賽的客觀緩解率分別21.9%和9.1%（P<0.05），其中腺癌亞組的中位PFS為5.4和3.9個(gè)月。韓國(guó)HI期KCSG-LIM）801爭(zhēng)辯結(jié)果顯示，亞裔不吸煙晚期腺癌患者二線使用吉非替尼與培美曲塞的客觀緩解率分別為58.8%和22.4%（P<

18、;0.001），中位PFS為9.0和3.0個(gè)月（P<0.001）。BR.21爭(zhēng)辯結(jié)果顯示，在未經(jīng)選擇的復(fù)治晚期MSCLC患者中，厄洛替尼組和勸慰劑組的總生存期分別為6.7和4.7個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=0.70，P<0.001）。TITAN和H0RG兩項(xiàng)爭(zhēng)辯比較了厄洛替尼與多西他賽、培美曲塞的療效，結(jié)果顯示，厄洛替尼與標(biāo)準(zhǔn)二線單藥化療多西他賽或培美曲塞的療效相當(dāng)，但耐受性更好。國(guó)內(nèi)開(kāi)展的?？颂婺崤c吉非替尼療效比較的期非劣效性IC0GEN爭(zhēng)辯中，未經(jīng)選擇的復(fù)治晚期NSCLC患者使用?？颂婺崤c吉非替尼的PFS分別為4.6和3.4個(gè)月（P>0.05），表明未經(jīng)選擇的復(fù)治晚期N

19、SCLC患者使用?？颂婺岑熜Р涣佑诩翘婺帷＜翘婺崤c厄洛替尼療效對(duì)比的爭(zhēng)辯及吉非替尼與?？颂婺岑熜?duì)比的爭(zhēng)辯結(jié)果均提示，3種EGFR-TKI作為二線治療對(duì)晚期NSCLC患者的療效相像。國(guó)際多中心的TAILOREl期臨床爭(zhēng)辯結(jié)果顯示，EGFR野生型晚期NSCLC患者二線使用厄洛替尼的PFS和總生存期均顯著短于多西他賽。多西他賽與厄洛替尼的PFS分別為2.9和2.4個(gè)月（HR=0.71，P<0.05），6個(gè)月的無(wú)進(jìn)展生存期率分別為27.3%和16.5%。同樣，DELTA爭(zhēng)辯結(jié)果也證明EGFR野生型晚期NSCLC患者二線使用厄洛替尼的PFS和0RR均差于多西他賽，兩者的PFS分別為1.3和2

20、.9個(gè)月（P<0.05），0RR分別為5.6%和20.0%（P<0.01）。CTONGO8O6爭(zhēng)辯結(jié)果顯示，二線使用培美曲塞或吉非替尼治療EGFR野生型非鱗癌的晚期NSCLC患者的PFS分別為4.8和1.6個(gè)月<0.001），疾病把握率（DCR）分別為61.3%和32.0%（P<0.001）。上述3項(xiàng)爭(zhēng)辯結(jié)果均表明，EGFR野生型晚期NSCLC患者二線治療應(yīng)首選化療。結(jié)論：（1）EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼或?？颂婺幔┛捎糜谕砥贜SCLC患者的二線或三線治療，而對(duì)于EGFR基因敏感突變的患者則優(yōu)先推舉EGFR-TKI；（2）EGFR野生型的患者不建議優(yōu)先推舉EG

21、FR-TKI二線治療。4.老年及功能狀態(tài)評(píng)分低患者的治療：老年（70歲以上）肺癌患者由于器官功能較差和合并癥的存在，常難以接受含鉑的雙藥化療，而EGFR-TKI由于耐受性良好，可以考慮一線使用。在一項(xiàng)綜合3個(gè)NEJ爭(zhēng)辯（001，002，003）的分析中，一線吉非替尼與化療治療EGFR基因敏感突變的老年晚期NSCLC患者的結(jié)果顯示，0RR為73.2%和26.5%，PFS 14.3和5.7個(gè)月，均有顯著差別，其中NEJ002顯示老年與中青年患者一線吉非替尼治療的毒性和生命質(zhì)量無(wú)差異。該爭(zhēng)辯結(jié)果表明EGFR基因敏感突變的老年患者一線使用吉非替尼的療效較好，其毒性可以耐受。另外一項(xiàng)厄洛替尼與勸慰劑治療

22、不能耐受一線化療的晚期NSCLC患者的隨機(jī)期臨床爭(zhēng)辯（TOPICAL）結(jié)果顯示，厄洛替尼較勸慰劑的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低了17%。老年或功能狀態(tài)評(píng)分差的患者應(yīng)用吉非替尼或厄洛替尼與單藥化療療效的匯總分析，EGFR-TKI組匯總了5項(xiàng)爭(zhēng)辯，共330例患者，單藥化療組匯總了10項(xiàng)爭(zhēng)辯，共1095例患者，結(jié)果顯示EGFH-TKI組的0RR為18%，DCR達(dá)到50%，而單藥化療組的0RR為12%，DCR為36%。WJTOG0402爭(zhēng)辯結(jié)果顯示，對(duì)于老年腺癌患者一線應(yīng)用吉非替尼的0RR為20%，DCR為47%，中位PFS為2.7個(gè)月，中位總生存期為11.9個(gè)月。最常見(jiàn)的毒性反應(yīng)是皮疹，其他的包括腹瀉、食欲減退

23、、肝功能障礙和貧血等，但全部的毒性反應(yīng)均稍微且簡(jiǎn)潔處理。不吸煙患者的0RR為43%，DCR為57%，中位PFS為7.1個(gè)月，中位總生存期為13個(gè)月，提示在優(yōu)勢(shì)人群的老年患者或功能狀態(tài)評(píng)分較差的患者，一線使用吉非替尼有較好的療效及良好的耐受性。結(jié)論：（1）對(duì)于EGFR基因敏感突變的老年患者，推舉使用EGFR-TKI（吉非替尼或厄羅替尼）治療；（2）對(duì)于老年或不能耐受化療、EGFR突變狀態(tài)未明的NSCLC患者，由于中國(guó)患者EGFR基因突變率較高，且沒(méi)有其他有效的治療方式，可*EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼）治療，并親密觀看療效和毒性及不良反應(yīng)。5.EGFR-TKI耐藥后的治療：一線接受EGF

24、R-TKI治療的EGFR基因敏感突變的NSCLC患者，通常會(huì)在910個(gè)月后消滅疾病進(jìn)展，提示消滅繼發(fā)性EGFR-TKI耐藥。一項(xiàng)回顧性爭(zhēng)辯納人了227例繼發(fā)性耐藥患者，探討了EGFR-TKI治療消滅疾病進(jìn)展后的治療模式。依據(jù)患者的疾病把握時(shí)間、腫瘤負(fù)荷演化和臨床癥狀6項(xiàng)將患者分為快速進(jìn)展（疾病把握英3個(gè)月，與以往評(píng)估相比，腫瘤負(fù)荷快速增加，癥狀評(píng)分達(dá)到2）、緩慢進(jìn)展（疾病把握多6個(gè)月，與以往評(píng)估相比，腫瘤負(fù)荷稍微增加，癥狀評(píng)分在1）和局部進(jìn)展（疾病把握多3個(gè)月，孤立性顱外進(jìn)展或顱內(nèi)進(jìn)展，癥狀評(píng)分）三種臨床失敗模式，結(jié)果顯示三種模式的中位PFS分別為9.3、12.9和9.2個(gè)月（P<0.0

25、1），中位生存時(shí)間分別為17.1、39.4和23.1個(gè)月（P<0.0001）?？焖龠M(jìn)展的患者接受持續(xù)TKI治療的生存時(shí)間短于更換為化療者，故建議快速進(jìn)展的患者停用EGFR-TKI，改用化療。緩慢進(jìn)展的患者持續(xù)使用TKI和更換為化療的中位總生存期分別為39.4和17.8個(gè)月=0.02），故建議持續(xù)TKI治療。局部進(jìn)展的患者持續(xù)使用TKI或化療的總生存期相像，但考慮到患者的生命質(zhì)量以及局部進(jìn)展病灶的局限性，故建議持續(xù)使用TKI加上局部治療。一項(xiàng)回顧性爭(zhēng)辯納入了78例EGFR-TKI獲得性耐藥的患者（70例存在EGFR基因敏感突變），34例接受化療聯(lián)合厄洛替尼治療，44例只接受化療。結(jié)果顯示，

26、聯(lián)合厄洛替尼治療組與只接受化療組的0RR分別為41%和18%（P<0.05），PFS分別為4.4和4.2個(gè)月（P>0.05）。2013版美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)指南推舉，對(duì)于EGFR基因敏感突變的患者一線使用EGFR-TKI進(jìn)展后，如患者無(wú)癥狀，連續(xù)使用EGFR-TKI；對(duì)于有癥狀的患者，建議改用化療聯(lián)合EGFR-TKI。目前關(guān)于EGFR-TKI耐藥后治療的高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)較少，但有一系列的相關(guān)爭(zhēng)辯正在進(jìn)行中，如針對(duì)治療模式的EGFR-TKI耐藥后TKI聯(lián)合化療與單用化療的IMPRESS爭(zhēng)辯及耐藥后連續(xù)使用TKI的ASPIRATION爭(zhēng)辯，TKI聯(lián)合其他藥物的爭(zhēng)辯和針對(duì)EGFR-TKI

27、耐藥的新藥爭(zhēng)辯等，期盼這些爭(zhēng)辯結(jié)果能供應(yīng)更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。結(jié)論：（1）對(duì)于緩慢進(jìn)展的患者，建議連續(xù)使用原來(lái)的EGFR-TKI治療或EGFR-TKI聯(lián)合化療；（2）對(duì)于快速進(jìn)展的患者，推舉停用EGFR-TKI，改用化療；（3）對(duì)于局部進(jìn)展且原有病灶把握良好的患者，建議連續(xù)使用EGFR-TKI并聯(lián)合局部治療。三、ALK和R0S-1融合基因抑制劑兩項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，對(duì)于EML4-ALK融合基因陽(yáng)性的晚期NSCLC患者，ALK抑制劑克唑替尼具有顯著的治療效果。A8081001爭(zhēng)辯中，克唑替尼組患者的ORR為60.8%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為49.1周，中位PFS為9.7個(gè)月。A8081005爭(zhēng)辯

28、中，克唑替尼二線治療晚期ALK陽(yáng)性的NSCLC患者的0RR為50%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為41.9周。常見(jiàn)不良反應(yīng)（發(fā)生率為25%）包括視力障礙、惡心、腹瀉、水腫及便秘等。HI期臨床爭(zhēng)辯A8081007對(duì)比了克唑替尼與培美曲塞或多西他賽治療既往接受過(guò)化療的ALK陽(yáng)性晚期NSCLC患者的療效和平安性。347例人組前經(jīng)含鉑化療的ALK陽(yáng)性患者隨機(jī)接受克唑替尼或化療，主要爭(zhēng)辯終點(diǎn)為PFS。結(jié)果顯示克唑替尼組與化療組的FPS分別為7.7和3.0個(gè)月（HR=0.49，P<0.001），0RR分別為65%和20%（P<0.001）。2013年1月CFDA已批準(zhǔn)克唑替尼用于治療中國(guó)ALK陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移的NSCLC患者。2012年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASC0）年會(huì)上報(bào)道了克唑替尼治療R0S-1陽(yáng)性NSCLC患者的初步療效。共人組13例患者，ORR為54%，8周DCR為85%，耐受性良好。2013年ASC0年會(huì)上又有