治療老年癡呆藥物研究

1、治療老年癡呆藥物研究        【摘要】     老年癡呆癥是一種常見的老年疾病，本文概述了老年癡呆癥的治療藥物研究情況，為老年癡呆癥的藥物研究提供了參考。     【關(guān)鍵詞】  老年癡呆癥；治療藥物；藥物研究        【Abstract】  Alzheimers disease is a normal disease in t

2、he aged. This article has summarized the research situation of the drugs for preventing Alzheimers disease and provides reference for the drug design.    【Key words】   Alzheimers disease; drug therapy; drug research    老年癡呆癥（阿爾茨海默病，Alzhimers disease，AD）是一種漸進(jìn)性神

3、經(jīng)退化性失調(diào)癥，是由于腦部或軀體病變引起腦功能失調(diào)的一組癥狀，主要表現(xiàn)為智力衰退和行為及人格的改變，同時伴有各種神經(jīng)癥狀和行為障礙【1】。中國60歲以上老年人口占總?cè)丝诘谋壤^10%，人口年齡結(jié)構(gòu)已開始進(jìn)入老齡化階段。進(jìn)入新世紀(jì)后，中國人口老齡化速度加快，近年來，中國60歲以上老年人口達(dá)到1.44億左右 【2】。隨著我國人口老齡化，老年癡呆癥患者將日益增多，老年癡呆癥將成為本世紀(jì)威脅我國公民健康最嚴(yán)重的疾病之一。因此，尋找治療老年癡呆癥的有效藥物，已成為醫(yī)藥領(lǐng)域的研究熱點。目前，老年癡呆藥物的研究主要集中在以下幾個方面。    1  膽堿能類藥物膽堿能

4、系統(tǒng)功能缺陷與老年癡呆密切相關(guān)，主要表現(xiàn)為老年癡呆患者腦內(nèi)隔區(qū)、Meynert 基底核等部位的膽堿能神經(jīng)元明顯減少，膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶（CHAT） 、乙酰膽堿酯酶（AchE）活性降低，乙酰膽堿（Ach）合成減少，皮層Ach受體數(shù)目減少【3】。因此增強膽堿能系統(tǒng)功能是老年癡呆治療中最重要的方法?？梢酝ㄟ^三種方法對膽堿能系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)解：提供乙酰膽堿的前體，興奮膽堿能受體和抑制膽堿酶減少乙酰膽堿的代謝。目前膽堿酶抑制的方法研究的最為成功，是目前老年癡呆膽堿治療研究的重點。這方面的代表性藥物主要有以下幾件。    1.1  石杉堿甲（Huperzine A，HupA）

5、 【4，5】  HupA是一種可逆性強效低毒乙酰膽堿酯酶（AchE） 抑制劑，由我國上海藥物研究所首創(chuàng)。它是從石杉屬植物千層塔中分離提取的一種新生物堿，具有明顯的抗膽堿酯酶作用。臨床研究表明，HupA能改善老年性記憶功能減退，對老年及老年前期記憶障礙有一定的療效，可顯著改善老年癡呆病人的記憶、認(rèn)知和行為功能。HupA是一種很有發(fā)展前途的治療老年癡呆的藥物。    1.2  他克林（Tacrine）【6】  他克林為一種具有中樞活性、可逆性的膽堿能抑制劑（CHEI），它是美國食品與藥品管理局（ FDA） 批準(zhǔn)用于治療老年癡呆癥的首種藥物

6、。他克林具有高度脂溶性，因此極易透過血腦屏障，對患者的記憶、思維及其他認(rèn)知功能有改善作用, 對某些繼發(fā)性精神癥狀也有改善作用。因其對外周膽堿能的刺激性和肝臟毒性，應(yīng)用受限。他克林的副作用與劑量有關(guān)，但劑量降低會影響其療效。    1.3  多奈哌齊（Donepezil）【7】  多奈哌齊為第2代CHEI，是一種具有高度選擇性、可逆性的乙酰膽堿酶抑制劑，能明顯抑制腦組織中的AchE，主要用于老年癡呆癥輕、中度癡呆的對癥治療。Holmes 等【8】對97例輕、中度老年癡呆患者的治療結(jié)果顯示，有76%的患者認(rèn)知和全腦功能得以改善，表明多奈哌齊治療輕、

7、中度老年癡呆患者療效顯著，不良反應(yīng)較少。該藥物長期治療持續(xù)有效，對日常生活的各種活動有顯著的影響，對情感淡漠和焦慮不安等行為也有有利影響。其一般患者耐受性好，無需肝功能檢測。    1.4  加蘭他敏（Galanthamine）  加蘭他敏是一種可逆性A乙酰膽堿酶抑制劑，對乙酰膽堿酶有高度選擇性，治療中度老年癡呆患者臨床有效率約為60%。Raskind 等【9】對119例輕、中度老年癡呆患者應(yīng)用加蘭他敏，另有75例應(yīng)用安慰劑，以老年癡呆患者評估-認(rèn)知量表評價療效，約80%的患者認(rèn)知功能持續(xù)改善，且能延緩臨床癥狀的發(fā)展。加蘭他敏無肝毒性，耐受性好

8、，可長期服用。    1.5  利斯的明（Rivastigmine）【10】  利斯的明于1998在英國批準(zhǔn)上市，是一種具有相對選擇性的可逆的、非競爭性氨基酸類腦選擇性CHEI，可延緩膽堿能神經(jīng)元對釋放的乙酰膽堿降解，從而促進(jìn)膽堿能神經(jīng)傳導(dǎo)，改善老年癡呆患者的認(rèn)知、記憶癥狀。因其對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有高度選擇性，故外周神經(jīng)系統(tǒng)副作用小，大部分不依賴肝微粒體酶代謝，從而降低了肝毒性。利斯的明長期治療甚至在兩年后依然有效，其不良反應(yīng)通常與劑量有關(guān)，主要是膽堿能副作用，包括乏力、眩暈、嗜睡及嘔吐等。    1.6 

9、美曲磷脂（Metrifonate）  美曲磷脂是一種有機磷化合物，在體內(nèi)可以通過非酶形式轉(zhuǎn)化為具有活性的2,2 -二氯乙烯二甲基磷酸酯（DDVP），對乙酰膽堿有強烈抑制作用，作用時間可持續(xù)數(shù)日。美曲磷脂的生物轉(zhuǎn)化不依賴肝臟細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)，而且具有很低的蛋白結(jié)合率，故較少與其他藥物相互作用，因此治療時可以從足量開始用藥，不必逐步調(diào)整劑量【11】。    1.7  依斯的明（Eptastigmine）  依斯的明是第3代CHEI，進(jìn)入體內(nèi)后能迅速分布到體內(nèi)各組織，消除半衰期較長，對血漿和紅細(xì)胞內(nèi)AchE活性有持久適度的抑制作用，從

10、而最大限度的改善患者的行為功能和認(rèn)知能力。與安慰劑對照組相比，本品療效顯著，能較大程度地延緩老年癡呆患者的病情惡化【12】。依斯的明膽堿能不良反應(yīng)也較少。    2  干擾A形成和沉積的藥物老年斑（SP）和神經(jīng)纖維纏結(jié)（NFT）是老年癡呆的二大病理標(biāo)志。SP主要與A聚集、纖維化和沉積關(guān)系特別密切，其核心關(guān)鍵是A。A聚集和纖維狀沉積產(chǎn)生的神經(jīng)毒性被認(rèn)為是老年癡呆發(fā)病的主要原因之一。因此干擾A形成和沉積的研究將可能成為治療老年癡呆的最有希望的方向之一。臨床研究發(fā)現(xiàn)A聚集可以經(jīng)補體途徑產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，因此可以使用非類固醇抗炎藥阻止炎癥反應(yīng)繼續(xù)，從而推遲或防止老年

11、癡呆癥。臨床應(yīng)用的藥物有皮質(zhì)激素和非類固醇類抗炎藥，如吲哚美辛、替尼達(dá)普等【13】。姚志彬等【14】從茶葉中提取的抗氧化劑TA9901對注入Wistar大鼠腦內(nèi)的-淀粉樣蛋白1240 （A1240） 纖維的形成有明顯的干預(yù)作用，顯示TA9901對腦內(nèi)淀粉樣顆粒沉積有抑制作用，有望成為以A為靶點治療老年癡呆的候選藥物。    3  親智藥物親智藥主要促進(jìn)大腦皮質(zhì)細(xì)胞代謝，增加腺苷酸激酶的活性，有助于大腦氨基酸和卵磷脂的吸收，改善記憶和學(xué)習(xí)能力，在臨床上主要用于治療記憶力和思維減退以及老年癡呆。該類藥對健忘和老年癡呆的治療機制可能與其清除自由基的作用有關(guān)。這

12、類藥物包括吡拉西坦、茴拉西坦等。實驗研究發(fā)現(xiàn)，長期口服吡拉西坦對老年小鼠腦膽堿能受體功能缺陷有部分的恢復(fù)作用。其衍生物茴拉西坦對健忘癥、記憶減退、老年癡呆患者認(rèn)知功能減弱、腦血管后遺癥等病癥有特定療效【15】。    4  其他治療藥物隨著對老年癡呆發(fā)病機制研究的不斷深入，近年來不斷開發(fā)出新的老年癡呆治療藥物，比如有影響自由基代謝類藥物，鈣拮抗劑，激素類藥物等。中藥在緩解衰老及防治與衰老相關(guān)疾病方面有著豐富的理論和實踐經(jīng)驗，中藥多靶點作用特征在治療老年癡呆方面具有明顯的優(yōu)越性。目前，中藥治療老年癡呆的研究取得了很大的進(jìn)展，中藥單體及有效成分治療老年癡呆的

13、研究進(jìn)展很快。老年癡呆患者由于膽堿能神經(jīng)元損壞而導(dǎo)致體內(nèi)乙酰膽堿減少，利用基因技術(shù)，輸入外源性神經(jīng)生長因子，使其與膽堿乙酰基轉(zhuǎn)移酶在特定神經(jīng)元位點發(fā)揮作用【16】，防止中樞膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)的病變，是當(dāng)前老年癡呆藥物研究的一個新方向。隨著細(xì)胞基因工程和基因制藥技術(shù)的不斷發(fā)展，用于治療老年癡呆的基因藥物研究必將進(jìn)入一個全新階段。    5  結(jié)語由于目前老年癡呆癥病因機制還未完全闡明，大部分抗老年癡呆癥藥物只是用來改善癥狀和延緩病情的發(fā)展。目前，膽堿能藥物特別是乙酰膽堿酶抑制劑仍是老年癡呆癥藥物研究的重點，其他類型治療藥物也在不斷的改進(jìn)完善?？梢灶A(yù)見，隨著醫(yī)學(xué)

14、和藥學(xué)的發(fā)展，必將出現(xiàn)越來越多的新型藥物用于老年癡呆癥的治療。    【參考文獻(xiàn)】  1 董永成,陳永順,杜士明，等. 抗老年癡呆癥藥物的應(yīng)用及研究進(jìn)展.中國藥房,2006,17（15）:1185.    2 Richard Jackson. The Graying of the Middle Kingdom. Center for Strategic and International Studies，165.    3 Wenk GL, Quack G, Moe

15、bius HJ, et al. No interaction of memantine with acetylcholinesterase inhibitors approved for clinical use. Life Sci，2000, 66（12）: 1079-1083.    4 李春德. 阿爾茨海默病治療藥物的研究進(jìn)展.中國新藥雜志，1996,5（3）:177-180.    5 執(zhí)中. 老年癡呆癥防治新藥研究進(jìn)展. 中國藥學(xué)雜志，1997,32（5）:260-262.  

16、0; 6 陳愛軍,屠新樹,王秋娟，等. 治療阿爾茨海默氏病藥物的研究進(jìn)展.中國新藥雜志，1999,8（3）:145.    7 傅毅. 阿爾次海默氏癥狀治療藥Donepezil鹽酸鹽.國外醫(yī)藥·合成藥生化藥制劑分冊,1998,19（1）:18-19.    8 Holmes C,Wilkinson D,Dean C, et al. The deeicacy of donepeazil in the treatment of europ sychiat ric symptoms in Alzhei

17、mer disease. Neurology,2004,63 （ 5） : 2141.    9 Raskind MA, Deskind ER, Truyen L, et al. The cognitive benefits of galantamine are sustained for at least 36 mont hs :a long - term extension trial. Arch Neurol, 2004,61 （2） :2521.    10 馬衛(wèi)東. 阿爾茨海默氏癥治療藥.國外醫(yī)藥

18、3;合成藥、生化藥、制劑分冊,1999,20（1）:20-21.    11 Bradley R, Williams. Metrifonate: A new agent for the treatment of Alzheimers disease. Am J Health-Syst Pharm, 1999,56: 427.    12 Liston DR,Nielelsen JA,Villalobosa, et al.Pharmacology of selective acet ylcholinesterase inhibitors : impli2 cations for use in Alzheimers disease . Eur J Pharm, 2004,486 （1） :91.    13 Halliday G, Robison SR, Shepherd C,