晚期大腸癌靶向療法的優(yōu)勢

1、晚期大腸癌靶向療法的優(yōu)勢 眾所周知，結(jié)直腸癌是最常見的惡性腫瘤之一，全球發(fā)病率有逐漸上升趨勢，嚴(yán)重威脅大眾的健康；大腸癌能以手術(shù)方式治愈的患者占45，而55患者將成為復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的晚期患者。晚期大腸癌治療，是以化療為主要手段的姑息性綜合治療，其目的是延長患者的生存期，提高生活質(zhì)量，改善癥狀。目前姑息性一線化療總的有效率達3164，無進展生存87123個月，總生存148215個月，二線化療有效率為10，34級以上的化療不良反應(yīng)很常見，可見晚期腸癌姑息化療有效率、生存期均不理想，療程長，毒副作用大，明顯影響患者生活質(zhì)量，導(dǎo)致患者治療依從性差，甚至放棄治療，成為大腸癌治療中十分困擾的瓶頸問題。針對這一

2、難題，借助分子生物學(xué)研究進展發(fā)現(xiàn)，腸腫瘤組織細胞的某些靶位點與腫瘤的發(fā)生發(fā)展相關(guān)聯(lián)，特異性拮抗這些靶位點可干預(yù)腫瘤而對正常細胞影響不大，因此，具有特異性效能而極少毒副作用的抗靶點藥物及更有效的綜合治療方法應(yīng)運而生，它將使大部分的腸癌患者受益。 1 大腸癌組織靶位點 分子腫瘤學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，腸腫瘤的發(fā)生發(fā)展與組織細胞的某些靶位點關(guān)系密切，腸癌特異性靶位點過度表達與惡性特征有關(guān)，是細胞異常增殖的信號，表現(xiàn)為異常增生、分化不良、侵襲轉(zhuǎn)移等惡性行為。因此大腸癌的血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)，表皮生長因子受體(EGFR)，環(huán)氧化酶(CO)的過度表達受到關(guān)注和研究。 大腸癌的VEGF廣泛存在著過度表達，VEG

3、F是影響新生血管形成的最主要因素。腫瘤新生血管形成，不僅為腫瘤提供更充分的營養(yǎng)和氧氣，還為腫瘤細胞轉(zhuǎn)移開辟新的路徑，新生血管異常生成是腫瘤增殖、侵襲轉(zhuǎn)移的必要條件。有研究顯示，VEGF家族由6種糖蛋白組成， 包括VEGFA，VEGFB，VEGFC，VEGFD，VEGFE和胎盤生長因子，之中VEGFA是最關(guān)鍵因子；VEGF選擇性直接作用于血管內(nèi)皮細胞膜上的三種酪氨酸激酶受體(VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3)及兩種復(fù)合受體(Neuro pilin1，Neur0 pilin2)，激活酪氨酸激酶，促使底物磷酸化而產(chǎn)生化學(xué)趨化性、促進細胞分裂、內(nèi)皮細胞增殖、血管通透性增加、改變細胞外基質(zhì)的效應(yīng)

4、；VEGFR-2是血管生成的主要調(diào)控因子，與化學(xué)趨化和促分裂作用有關(guān)。VEGF表達受多種因素調(diào)控，包括其他血管生成因子、細胞因子、缺氧及許多原癌基因，VEGF在正常組織低水平表達，腫瘤中多有顯著的高水平表達? 歡迎您訪問晚期大腸癌靶向療法的優(yōu)勢 氚蜃饔孟喙亍?大腸癌也存在著表皮生長因子受體(EGFR)的廣泛過度表達，EGFR是原癌基因CerbBlHERl)的表達產(chǎn)物，表皮生長因子受體一酪氨酸激酶(TK)信號傳導(dǎo)系統(tǒng)活化調(diào)節(jié)著細胞分化、增殖、凋亡等基本生理功能。人類EGFR家族包括HER-1、HER-2、HER-3及HER-4，EGFR結(jié)構(gòu)包括細胞外配體結(jié)合區(qū)、跨膜區(qū)及細胞內(nèi)區(qū)即酪氨酸激酶部分。

5、TK是EGFR膜內(nèi)信號通路的關(guān)鍵部位，細胞內(nèi)受體的TK被激活及傳導(dǎo)至下游信號系統(tǒng)刺激細胞生長與增殖。目前研究認(rèn)為與增殖有關(guān)是Ras-Raf-MAPK途徑；另與細胞移動性的增強有關(guān)的是P13K-Pkc-IKK途徑。EGFR過度表達與腫瘤的發(fā)生、增殖、轉(zhuǎn)移以及血管形成密切相關(guān)，EGFR或其配體表達增加也與預(yù)后不良有關(guān)。 COX過度表達與大腸癌密切相關(guān)，COX-2在腺瘤表達上調(diào)50，在腺癌表達增加80-85，COX-2是細胞生存、凋亡重要調(diào)控者；研究表明，COX分為COX-1及COX-2兩種異構(gòu)體，COX-1是結(jié)構(gòu)酶，它介導(dǎo)生理性前列腺素形成，通過各種機制調(diào)節(jié)外周血管張力，維持腎血流量，保護和調(diào)節(jié)胃

6、腸道及血小板的正常生理功能。COX-2是誘導(dǎo)酶，它主要介導(dǎo)形成病理性前列腺素，在外界刺激因子或癌基因的作用下，COX-2促使炎性前列腺素合成并引起炎癥反應(yīng)，也對生長發(fā)育細胞調(diào)亡起調(diào)節(jié)作用，與腫瘤關(guān)系密切。 大腸癌組織這些特異靶位點的存在及過度表達，為靶向治療及藥物研發(fā)提供了必要的條件。 2 拮抗腫瘤組織靶點的主要治療藥物 21 貝伐單抗(bevacizumab，avastin) 是一種重組的阻斷血管內(nèi)皮生長因子的人源化單克隆抗體，包含93的人類免疫球蛋白IgG和7的鼠源結(jié)構(gòu)。作用機制為特異與內(nèi)源化的VEGF競爭性結(jié)合VEGF受體，使內(nèi)源的VEGF生物活性失效，從而抑制內(nèi)皮細胞有絲分裂，減少新生

7、血管形成，最終達到抑制腫瘤生長的作用。 22西妥昔單抗(1MC-C225，cetuximab，erbitux) 是一種抗EGFR人鼠嵌合IgGl單克隆抗體，它的作用通過與EGFR的胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合，阻斷EGF和TGF-a與EGFR的結(jié)合，從而中斷了TK系統(tǒng)的激活，可抑制由EGFR和激活的配體引起的細胞癌性增殖，發(fā)揮抗癌效能。 23帕尼單抗(panitumumab) 是靶向EGFR的全人源化屬免疫球蛋白IgG2型單克隆抗體：Panitumumab較Cetuximab具有更多特點，包括更長的半衰期、更高的受體親和性及更好的免疫耐受性；Panitumumab的藥動學(xué)性質(zhì)也提示，不必首先給予負(fù)荷劑量：其

8、適應(yīng)癥為經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)化療治療失胺段鬧姨醄晚期大腸癌靶向療法的優(yōu)勢(2) 艿淖菩越嶂背?24 PTK787vatalanib 是小分子的酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制劑，它主要作用在于抑制VEGFR-1和VEGFR-2，通過酪氨酸激酶水平抑制VEGF所引導(dǎo)的信號通路，也可中斷依靠VEGF激活的下游途徑，還有抗血管生成作用，經(jīng)多種機制抑制EGFR的過度表達從而拮抗腫瘤細胞的生長。 25環(huán)氧化酶抑制劑(cyclooxygenaseinhibitor) 阿司匹林和塞來昔布(celecoxib)，塞來昔布是一種選擇性COX-2抑制劑，應(yīng)用于治療骨關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊椎炎、痛經(jīng)、急性疼痛及家族性腸

9、腺瘤病靶向預(yù)防；從實驗室、流行病學(xué)和臨床試驗的研究證據(jù)表明，COX-2具有抑制腸癌發(fā)生和發(fā)展的作用，其機制與細胞信號傳導(dǎo)通路靶點環(huán)氧化酶有關(guān)，與抗腫瘤藥5-氟脲嘧啶(5-FU)等有協(xié)同作用，是一個有潛能的靶點抗腫瘤藥物。3 臨床靶向聯(lián)合治療一線方案 31標(biāo)準(zhǔn)一線方案 (1)bevacizumab聯(lián)合IFL(伊立替康+5-FU+四氫葉酸)一線治療晚期腸癌的期隨機對照研究結(jié)果顯示，813例晚期患者接受IFL加或不加bevacizumab5mgkg靜脈注射治療，每2周1次，客觀緩解率(RR)分別為45vs35，中位生存時間分別為203個月vsl56個月，無進展生存時間(PFS)為106個月vs64個

10、月，研究提示加用貝伐單抗可明顯提高IFL對一線晚期結(jié)直腸癌的療效，IFL+bevacizum-ab較單用化療療效改善，生存期延長；大部分患者耐受性較好少數(shù)患者血壓升高，2發(fā)生胃腸穿孔、出血等嚴(yán)重不良事件，1-FL+bevacizumab是晚期結(jié)直腸癌優(yōu)化治療的選擇?；谏享椦芯拷Y(jié)果,2004年2月美國食品和藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)bevacizumab用于聯(lián)合5-氟脲嘧啶及四氫-葉酸(5FU+CF)為基礎(chǔ)的療法作為線轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌標(biāo)準(zhǔn)治療方案。 來自美國加州大學(xué)Kabbinavar的又一隨機對照研究，490病例入組，證實了bevacizumab聯(lián)合5-FU+CF與單純化療比較，取得中位生存(O

11、S)179個月vsl46個月(P=0008)，PFS88個月vs56個月(P=00001)，RR341vs245(P=0019)的臨床效果：這再次證明bevacizumab在一線晚期結(jié)直腸癌可提高5-FU+CF的療效。 32探索性一線方案 TREE-2是一項隨機、多中心前瞻性研究目的為了觀察患者對bevacizumab加奧沙利鉑(oxaliplatin)再分別與3種不同氟嘧啶聯(lián)合方案治療的耐受性及安全性一期臨床研究，結(jié)果整體的耐受性良好，加入bevacizumab的療效RR及PFS均有優(yōu)勢。美國臨床腫瘤協(xié)會(ASCO)2006年會最新結(jié)果顯示oxatiplatin聯(lián)合卡倍他濱或5-FU加上be

12、vacizumab能顯著改善RR及PFS,治療相關(guān)副作用可接受且無未預(yù)期毒副反應(yīng)發(fā)生。 Cutsem等報告(多中心II期臨床試驗)：ce-tuximab加oxaliplatin+5-FU+CF(FOLFOX4)方案一線治療43例EGFR陽性轉(zhuǎn)移性大腸癌患者，有效率達81，疾病控制率達98，而且相對安全。 一項二期臨床研究，對轉(zhuǎn)移性及不能手術(shù)晚期大腸癌患者用cetuximab加伊立替康(CPT-11)治療,OS達33個月，明顯突破晚期大腸癌目前中位生存20個月徘徊狀態(tài)。 CONFIRM-1是一項三期雙盲隨機對照臨床研究，采用FOLFOX4聯(lián)合PTK787或單獨FOLFOX4對轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者進

13、行一線治療主要終點PFS,次要終點為安全性及RR、ITP。初步結(jié)果認(rèn)為PTK787可能改善疾病無進展時間，不良事件與其他血管內(nèi)皮生長因子襸提 （，。）種萍料嗨啤?4 臨床靶向治療二線方案 41二線標(biāo)準(zhǔn)方案 BONDI是二線治療的二期臨床研究，目的是評價cetuximab+CPT-11和cetuximab單藥用于CPT-11耐藥的晚期結(jié)直腸癌患者客觀有效率。結(jié)果顯示聯(lián)合用藥組RR明顯高于單藥(1 79vs99)，F(xiàn)FP聯(lián)合用藥組也有明顯優(yōu)勢(126dvs45d,P0001)，但沒有明顯生存優(yōu)勢。cetuximab常見毒副反應(yīng)為腹瀉、皮疹，聯(lián)合化療發(fā)生率分別為45和94。以上結(jié)果證實cetuxim

14、ab無論是單藥或聯(lián)合CPT-11均可獲得很好的臨床療效。于是2004年2月FDA宣布，對EGFR陽性、伊立替康耐藥的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療新對策是西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康；不能耐受伊利替康者可選單藥西妥昔治療。 2005年ASCO會議上，E3200期隨機對照研究證實,bevacizumab聯(lián)合優(yōu)化方案FOLFOX4二線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，與FOLFOX4比較可取得療效優(yōu)勢,0S1 25個月vs107個月(P=00024)，PFS74個月vs55個月(P=00003)，RR218vs92(P001)，而且死亡危險降低26。本研究結(jié)果首次證明bevacizumab聯(lián)合FOLFOX4提高二線治療的效果。2

15、006年ASCO會議報道最新資料顯示,E3200研究中bevacizumab減量50(5mgkg)療效不受影響。 基于隨機對照研究結(jié)果，采用最佳支持治療加入panitumumab與單獨最佳支持治療比較,panitumumab可延長PFS(P00001)：RR為8vs0。中位反應(yīng)時間17周，F(xiàn)DA于2006年9月27日批準(zhǔn),panitumumab可用于EGFR表達陽性經(jīng)含5氟脲嘧啶、或奧沙利鉑、或依立替康藥物治療失敗的患者。 42二線探索方案 BOND2研究中，bevacizumab聯(lián)合cetuximab取得了難以置信的協(xié)同作用，RR23；bevacizumab+cetux-imab聯(lián)合CPT-

16、11二線用藥，有效率甚至可達到37，TTP為85個月：研究證實，血管內(nèi)皮生長因子介導(dǎo)的抗血管生成途徑是西妥昔抗耐藥的重要機制之一，這提示了逆轉(zhuǎn)耐藥的途徑，為多靶藥聯(lián)合治療提供了理論依據(jù)。 CONFIRM-2研究PTK878聯(lián)合FOLFOX4對比FOLFOX4加安慰劑在伊替立康治療失敗后二線治療療效。2006年ASCO會議中期分析結(jié)果顯示，PTK878聯(lián)合FOLFOX4方案可改善PFS(55個月vs41個月；P=0026)，血清乳酸脫氫酶增高者受益更明顯。 5 其他探索性研究 來自2005年ASCO會議上，一個前瞻性非隨機初步的研究結(jié)果,830例期結(jié)腸癌患者進行術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)常規(guī)治療，其中87加用阿司匹林者(325mgd)減少復(fù)發(fā)55及死亡48；43加用celecoxib(或rofe-coxib)，可減少復(fù)發(fā)風(fēng)險44，盡管如此，由于服用環(huán)氧化酶抑制劑存在心腦血管毒性風(fēng)險比不服用者高出25倍，研究克服和避免心腦血? 6 結(jié)語 綜上所述，腸癌的分子靶向