注射用阿奇霉素對兒童的安全性和不良反應(yīng)分析

1、注射用阿奇霉素對兒童的安全性和不良反應(yīng)分析 【摘要】 目的：探討16歲以下兒童使用注射用阿奇霉素（AZ）的安全性。方法：通過文獻(xiàn)檢索出有關(guān)小兒AZ靜脈用藥的相關(guān)文獻(xiàn)及16歲以下兒童使用該藥引起ADR的報道，對符合條件的文獻(xiàn)按疾病種類、病例數(shù)、性別、年齡、劑量、ADR癥狀及發(fā)生時間等進(jìn)行統(tǒng)計分析。結(jié)果：共檢索到各類“臨床應(yīng)用”220篇，“個案報道”29篇。文獻(xiàn)分布于全國34個省、市。注射用AZ治療呼吸道細(xì)菌、肺炎支原體及恙蟲病等感染的有效率均在90%以上。不良反應(yīng)發(fā)生率為12.41%，主要有消化系統(tǒng)反應(yīng)、過敏反應(yīng)和注射部位疼痛，還有引起其它反應(yīng)的報道。結(jié)論：注射用AZ兒童使用較為安全。 【關(guān)鍵詞

2、】 阿奇霉素；兒童；不良反應(yīng)；安全性 Abstract Objective:To approach the azithromycin injectioninduced adverse reaction and safety in treatment of patients below 16 years. Methods:Through literature retrieval, azithromycin injectioninduced ADRs cases below 16 years reported through internet were collected and analyzed

3、 statistically.Results:220 literatures on clinical applications and 29 case reports of azithromycin injections were collected, which were distributed in every province in the country. A total effective rate was obtained more than 90% but for the cases of respiratory infection there was an incidence

4、of 12.41% of mild adverse reaction. The ADRs of azithromycin injection had various manifestations:mostly allergic reactions, digestive system, injection site ache and others. Conclusions:The result suggests that injectable azithmmycin is effective in treatment of children but with mild adverse react

5、ion. Key words Azithmmycin; Children; Adverse reaction; Safety 阿奇霉素（azithromycin，AZ）口服制劑已在兒科臨床廣泛應(yīng)用，療效肯定，具有服用方便、療程短、易耐受、不良反應(yīng)少等優(yōu)點，但對于病情較重及口服有一定困難的患兒來說，仍希望能通過靜脈途徑給藥以保證獲得有效的治療1。然而，注射用AZ說明書中明確注明：16歲以下患者使用本品的安全性尚不清楚。中華人民共和國藥典臨床用藥須知（2005年版）中也無16歲以下兒童注射用AZ的劑量與療程。為進(jìn)一步了解注射用AZ對兒童的安全性和不良反應(yīng)（ADR）發(fā)生的狀況，本文對19972007

6、年國內(nèi)文獻(xiàn)進(jìn)行檢索和分析，以期為臨床合理用藥提供有價值的信息。 1 資料與方法 分別以“阿奇霉素”、“阿齊霉素”為檢索詞，檢索項為題名，通過“中國知網(wǎng)中國醫(yī)院數(shù)字圖書館的CHKD期刊全文數(shù)據(jù)庫”的初級檢索，“精確匹配”在線檢索19972007年時間段的中文醫(yī)藥衛(wèi)生期刊，從檢索到的結(jié)果中逐條篩選出有關(guān)小兒應(yīng)用注射用AZ的相關(guān)文獻(xiàn)及16歲以下（含16歲）兒童使用該藥物引起ADR的報道，對篩選的所有文獻(xiàn)報道全文下載，剔除重復(fù)文獻(xiàn)、二次文獻(xiàn)或綜述及記錄不齊全（無用量與用法）的文獻(xiàn)，并剔除注射用AZ與其他抗生素合用、用藥預(yù)防AZ相關(guān)ADR的文獻(xiàn)及注射用AZ所致ADR的綜合報道文獻(xiàn)（10例以上）。對符合條

7、件的文獻(xiàn)按疾病種類、病例數(shù)、性別、年齡、劑量、藥物ADR癥狀、發(fā)生時間等進(jìn)行歸納、整理，并對其進(jìn)行統(tǒng)計分析。如為AZ靜脈用藥與序貫用藥的對照觀察，只統(tǒng)計靜脈用藥組；如為注射用AZ與其他非抗菌藥合用的對照觀察，則兩組均統(tǒng)計。 2 結(jié)果 2.1 阿奇霉素使用情況分析 2.2 阿奇霉素的不良反應(yīng) 3 討論 AZ是新一代半合成15元大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，作用機(jī)制與紅霉素相似，由于其藥代動力學(xué)獨特，與紅霉素相比具有對酸穩(wěn)定性強(qiáng)、半衰期長、感染部位組織及細(xì)胞內(nèi)藥物濃度高、抗菌譜廣等優(yōu)點。從本文調(diào)查的文獻(xiàn)資料結(jié)果可以看出，注射用AZ已在全國各地廣泛使用，它不僅對呼吸道細(xì)菌、肺炎支原體等感染有效，而且對恙蟲病、傷

8、寒等疾病亦有顯著的療效。此外，AZ具有糖皮質(zhì)激素樣抗炎作用2，還可用于喘息性疾病的治療。 關(guān)于兒童注射用AZ的用量與用法，目前尚無統(tǒng)一的規(guī)定。推薦的方法3是與口服相同：總劑量為30 mg/kg，可以用藥3 d（3日療法），1次/d，劑量為10 mg/(kgd)；也可以用藥5 d（5日療法），總劑量仍為30 mg/kg，1次/d，第1 d 10 mg/kg，第25 d 5 mg/kg。然而，本次調(diào)查的文獻(xiàn)中只有1篇使用“5日療法”，可能是與“3日療法”療效相當(dāng)4，但后者依從性可能更好些有關(guān)?！?日療法”可用于一般細(xì)菌感染。對于平均療程常需2周以上5的肺炎支原體、衣原體感染者，本文文獻(xiàn)資料中使用方

9、法較多，劑量多為10 mg/(kgd)，療程514 d不等，有用3 d停4 d為1療程的，也有用37 d停24 d為1療程的，還有采用序貫療法的，究竟哪一種方法比較合理，有待進(jìn)一步探討。筆者認(rèn)為按照“小兒急性呼吸道感染抗生素合理使用指南”5中推薦的口服用法即“用3 d停4 d”為1療程較為合理，因為用藥超過3 d總劑量過大，可能會發(fā)生蓄積；停藥時間過長，血藥濃度下降到治療范圍以下，影響治療效果。 本次文獻(xiàn)的調(diào)查結(jié)果表明，注射用AZ的ADR發(fā)生率為12.41%，與文獻(xiàn)報道6相符。常見的ADR為消化系統(tǒng)反應(yīng)、過敏反應(yīng)和注射部位疼痛。消化系統(tǒng)反應(yīng)主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、上腹部不適、食欲不振

10、等，這些反應(yīng)大多數(shù)較輕微，少數(shù)因不能耐受而停藥。注射用AZ所致的ALT升高多為一過性，停藥后均能恢復(fù)正常。文獻(xiàn)報道的肝毒性3例均使用常規(guī)劑量10 mg/(kgd)，用藥4 d或5 d，停藥后2 d或3 d出現(xiàn)肝毒性表現(xiàn)，2例表現(xiàn)為乏力、惡心、腹部不適和ALT、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）輕度增高；1例患兒出現(xiàn)嚴(yán)重肝腎等多臟器損害，并出現(xiàn)肝性腦病表現(xiàn)，但不排除AZ在慢性心功能不全等基礎(chǔ)上加重肝腎等臟器的損害以致出現(xiàn)肝性腦病7。經(jīng)積極保肝等治療，肝功能均恢復(fù)正常。紅霉素的代謝需要細(xì)胞色素P450的參與，有肝臟疾患、肝損傷者必須謹(jǐn)慎，而阿奇霉素的代謝不需P450酶的參與，應(yīng)用時本應(yīng)無此顧慮2，但由于肝膽系統(tǒng)

11、是AZ排泄的主要途徑，因此，在用藥期間仍應(yīng)定期隨訪肝功能。 過敏反應(yīng)多表現(xiàn)為皮疹，如蕁麻疹、多形性紅斑等，并伴有瘙癢，經(jīng)常規(guī)抗過敏等治療后，皮疹均能逐漸消退。6例發(fā)生過敏性休克，年齡最小10個月，最大15歲。4例在靜脈滴注15 min后發(fā)生，另2例分別在40 min和70 min后發(fā)生。其中2例因搶救無效死亡。1例患兒出現(xiàn)以咽癢不適、喉部有阻塞感為先兆的過敏性休克8。值得注意的是，個案報道中有6例出現(xiàn)劇烈咳嗽、寒顫、發(fā)紺或頭暈、胸悶、呼吸困難，均在靜脈滴注6 min內(nèi)發(fā)生。考慮與藥物過敏、支氣管痙攣有關(guān)。AZ不需做皮試，以上ADR可能與特殊體質(zhì)有關(guān)。因此，用藥前要注意詢問患兒的過敏史，對過敏體

12、質(zhì)的患兒應(yīng)注意靜脈滴注速度，密切觀察病情，一旦發(fā)生過敏反應(yīng)，應(yīng)立即停藥，同時給予積極處理，以免造成不良后果。 注射部位疼痛多與藥物濃度有關(guān)，部分通過減慢靜脈滴注速度后可減輕。神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)除頭暈、頭痛、嗜睡外，文獻(xiàn)報道了抽搐、精神錯亂及錐體外系反應(yīng)各1例，考慮與藥物的神經(jīng)毒性及過敏等因素有關(guān)，應(yīng)引起注意。其它較為嚴(yán)重的ADR的報道有：血尿、可逆性室上性心動過速、一過性耳鳴與聽力損害、腳踝關(guān)節(jié)疼痛、雙下肢疼痛、頸部大汗、雙手青紫、醉酒樣反應(yīng)等，提示注射用AZ的ADR涉及面較廣。本次文獻(xiàn)的調(diào)查結(jié)果提示，注射用AZ的ADR出現(xiàn)時間較短，85.71%發(fā)生在24 h內(nèi)，1 h內(nèi)出現(xiàn)者占一半以上，提示在用藥

13、開始后，即需要密切觀察患兒的反應(yīng)，一旦發(fā)現(xiàn)異常，應(yīng)及時采取措施，做到及早發(fā)現(xiàn)及早處理。值得一提的是，本次文獻(xiàn)個案報道的ADR 88.57%（31/35）是在推薦劑量下發(fā)生，應(yīng)引起警惕。 綜上所述，注射用AZ兒童使用較為安全，但要注意嚴(yán)格掌握用藥指征，避免濫用和超劑量長期應(yīng)用。如需長療程使用宜采用“用3 d停4 d”的方法。同時，在用藥過程中，應(yīng)密切觀察患兒對藥物的反應(yīng)，注意監(jiān)測患兒的肝、腎功能及聽力等的變化，如發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，應(yīng)及時停藥，并給予相應(yīng)的搶救措施，避免發(fā)生嚴(yán)重后果?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】 1 王曉紅, 王岱明. 注射用阿奇霉素治療兒童肺炎的臨床療效及安全性J. 中國新藥雜志, 2001, 10 (9): 695696.2 黃 茹. 阿奇霉素與鹽酸氨溴索聯(lián)合治療小兒哮喘臨床分析J. 中國實用鄉(xiāng)村醫(yī)生雜志, 2007, 14(3): 2728.3 張永信, 龍 豐. 阿奇霉素應(yīng)用中的相關(guān)問題J. 中華全科醫(yī)師雜志, 2005, 4(2): 115116.4 門振新. 小兒肺炎支原體肺炎診斷治療中的幾個問題J. 中國實用兒科雜志, 2002, 17 (8): 449457.5 中華醫(yī)學(xué)會兒科分會呼吸學(xué)組, 中華醫(yī)學(xué)會中華兒科雜志編輯委員會.