淺論腫瘤化療增敏劑的研究現(xiàn)狀及應(yīng)用進(jìn)展

1、淺論腫瘤化療增敏劑的研究現(xiàn)狀及應(yīng)用進(jìn)展         【關(guān)鍵詞】  化療增敏；腫瘤   惡性腫瘤是危害人類健康的重大疾病之一。目前對(duì)于惡性腫瘤的治療，主要采取以手術(shù)治療、放射治療、化學(xué)治療等相結(jié)合的綜合治療方式。盡管細(xì)胞毒性藥物使許多腫瘤患者獲益，部分腫瘤甚至可以通過化療治愈，并且分子靶向治療藥物、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、腫瘤血管生成抑制劑等研究迅猛發(fā)展，但由于腫瘤細(xì)胞的原發(fā)性和獲得性耐藥、抗腫瘤藥物毒性致使用濃度較低，減少殺傷活性等因素，現(xiàn)今化學(xué)治療的療效仍難以讓人滿意?；熢雒艋蚨嗨幠退?/p>

2、逆轉(zhuǎn)作用是指采用微小劑量的該種物質(zhì)與化療藥物合用即能使化療效果有顯著提高1?，F(xiàn)今的化療增敏劑主要包括：(1)多藥耐藥（Multidrug Resistance，MDR）逆轉(zhuǎn)劑；(2)乏氧細(xì)胞殺傷劑；(3)基因制劑；(4)中藥及其提取物；(5)其他藥物。現(xiàn)將化療增敏劑的研究現(xiàn)狀和應(yīng)用進(jìn)展作如下綜述。1  MDR逆轉(zhuǎn)劑    MDR指腫瘤細(xì)胞對(duì)一種抗腫瘤藥物出現(xiàn)耐藥的同時(shí)，對(duì)其他許多結(jié)構(gòu)不同、作用機(jī)制不同的抗腫瘤藥物亦產(chǎn)生交叉抗藥性2?，F(xiàn)已證實(shí)有效的MDR抑制劑主要有以下幾點(diǎn)。1.1  P-gp逆轉(zhuǎn)劑 這類藥物通過競(jìng)爭(zhēng)與P-gp結(jié)合，使化療藥物在細(xì)

3、胞內(nèi)累積，從而提高化療藥物在腫瘤細(xì)胞中的濃度以逆轉(zhuǎn)耐藥。最早用于臨床的第一代P-gp逆轉(zhuǎn)劑包括維拉帕米、環(huán)孢菌素A等，但由于其在體內(nèi)所需血藥濃度過高，缺乏靶向性，從而限制了其臨床應(yīng)用。通過對(duì)第一代逆轉(zhuǎn)劑的結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造后合成了第二代逆轉(zhuǎn)劑，包括右維拉帕米（dexverapamil）、環(huán)孢菌素A的同系物PSC833等。這些藥物對(duì)P-gp的作用較第一代強(qiáng)，毒性反應(yīng)有所降低，但這些藥物在同化療藥合用時(shí)，其藥物間相互作用相當(dāng)復(fù)雜，臨床上難以確定安全有效的給藥劑量。第三代P-gp逆轉(zhuǎn)劑包括tariquidar和zosuquida等，他們具有逆轉(zhuǎn)活性高，不影響化療藥的使用等優(yōu)點(diǎn)，目前處于臨床研究階段2。1.

4、2  GSH/GST抑制劑GSH可增加腫瘤細(xì)胞對(duì)抗腫瘤藥物的代謝和運(yùn)輸能力，從而使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥3。GSH/GST抑制劑通過降低細(xì)胞內(nèi)GSH的濃度或者抑制其活性以逆轉(zhuǎn)MDR，這類藥物包括：丁硫氨酸亞砜胺(buthionine sulfoximine，BSO)、依他尼酸（Ethacrynic Acid，EA）、吲哚美辛等。研究表明，BSO本身無明顯的抗腫瘤作用，且毒性很低，在與多種化療藥聯(lián)用時(shí)可通過降低細(xì)胞內(nèi)GSH含量明顯增強(qiáng)抗腫瘤藥物的細(xì)胞毒作用，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制P-gp、mdr1mRNA的表達(dá)，抵抗Bcl-2介導(dǎo)的腫瘤耐藥4-6。依他尼酸及其衍生物可明顯抑制GST活性，降低

5、細(xì)胞內(nèi)GSH的濃度，抑制MRP1和MRP2的表達(dá)，以逆轉(zhuǎn)MDR7-8。吲哚美辛可抑制-谷氨酰半胱氨酸合成酶在細(xì)胞中的表達(dá)，從而降低細(xì)胞中GSH及其類似物的含量，增強(qiáng)了阿霉素和長(zhǎng)春新堿的細(xì)胞毒性9。1.3  PKC抑制劑 這類抑制劑包括選擇性的PKC抑制劑和非選擇性的PKC抑制劑，如：Go.6976、enzastaurin、myr-PKc等。研究表明，PKC抑制劑通過抑制PKC的活性，降低mdr1的磷酸化，從而減少mdr1的表達(dá)以逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥10-11。2  乏氧細(xì)胞殺傷劑   大量實(shí)驗(yàn)研究表明，實(shí)體瘤內(nèi)存在乏氧細(xì)胞，實(shí)體瘤微環(huán)境缺血缺氧致使腫瘤

6、細(xì)胞對(duì)許多化療藥物產(chǎn)生抗性。甘氨雙唑鈉是我國(guó)自主研發(fā)的硝基咪唑類放化療增敏劑，它選擇性作用于乏氧細(xì)胞，增加乏氧細(xì)胞的DNA損傷，并抑制其潛在的致死性損傷和亞致死性損傷的修復(fù)。葉紅等12研究發(fā)現(xiàn)，甘氨雙唑鈉聯(lián)合順鉑可提高宮頸癌細(xì)胞的化療敏感性，降低化療藥物使用劑量。Kaijian Lei等13臨床試驗(yàn)研究證實(shí)，甘氨雙唑鈉聯(lián)合紫杉醇加卡鉑化療晚期卵巢癌有化療增敏作用。3  基因制劑   許多基因制劑可以提高化療藥物的敏感性，并且具有靶向性高、低毒、療效顯著等特點(diǎn)。   癌基因MDM2定位于12q13-14區(qū)，通過調(diào)節(jié)p53的功能而對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、

7、分化、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移、凋亡和腫瘤微血管生成等各方面有重要作用。MDM2抑制劑Nutlin-3可活化p53，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)14，并通過抑制P-gp和MRP-1以逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥15。   E1A基因具有抑癌作用，在腫瘤發(fā)生和發(fā)展具有重要的調(diào)節(jié)作用。E1A基因能提高多種腫瘤細(xì)胞的化療敏感性，其作用機(jī)制可能是E1A基因上調(diào)PP2A/C，抑制某些癌基因的表達(dá)；抑制Survivin蛋白的表達(dá)，激活caspase-3蛋白的表達(dá)，使細(xì)胞周期再分布16-17。4  中  藥   許多中藥都具有抗腫瘤、提高機(jī)體免疫力等功能，中藥作為化療增敏劑具有毒性低，機(jī)

8、體耐受力好等優(yōu)點(diǎn)。許多中藥都被證實(shí)具有化療增敏作用，如白藜蘆醇、甲基蓮心堿、康萊特注射液等。   白藜蘆醇是一種多酚類化合物，具有抗炎、抗氧化、抑制腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移等生物學(xué)活性。研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇能顯著降低HIF-l和多藥耐藥相關(guān)基因mdr1、MRP1的表達(dá)，并具有濃度依賴性18-19。   甲基蓮心堿是從植物蓮的胚芽中提取的一種雙芐基異喹啉類生物堿，具有較強(qiáng)的鈣拮抗活性。研究表明：甲基蓮心堿可阻斷耐藥細(xì)胞的藥物外排，對(duì)多種人腫瘤細(xì)胞株具有化療增敏作用20-21。   康萊特注射液是從薏苡仁中提取有效成分而制成的新型抗腫瘤藥物，在與化

9、療藥物聯(lián)用時(shí)可提高多種化療藥物的療效，降低其毒性反應(yīng)。研究表明康萊特注射液能夠阻斷腫瘤細(xì)胞有絲分裂，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，增加Fas/Apo-1基因的表達(dá)，抑制Bel-2的表達(dá)，抑制微血管生成以逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥22。上述研究表明，中藥作為化療增敏劑具有廣泛的臨床價(jià)值和應(yīng)用前景，中藥的化療增敏作用效果、作用機(jī)制以及療效關(guān)系都值得進(jìn)一步深入的進(jìn)行研究。5  其  他5.1  非類固醇類激素 一些非類固醇類激素，如米非司酮（mifepristone）、三苯氧胺（Tamoxifen）及其衍生物等，可增加多種腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性。米非司酮是一種孕激素和糖皮

10、質(zhì)激素拮抗劑，研究發(fā)現(xiàn)，米非司酮能夠逆轉(zhuǎn)卵巢癌、胃癌、白血病等耐藥細(xì)胞的多藥耐藥，且米非司酮同柔紅霉素、長(zhǎng)春新堿、順鉑等多種化療藥具有協(xié)同作用，其機(jī)制與降低MRP和P-gp水平，調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)蛋白bcl-2、Bax、caspase-3的表達(dá)，降低GcS mRNA有關(guān)23-25。非類固醇類抗雌激素藥物如三苯氧胺、替米利芬（tesmilifene）、托瑞米芬（Toremifene），在多種腫瘤模型中顯示能夠逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞化療耐藥，其逆轉(zhuǎn)作用與其拮抗作用無關(guān)，可能同下調(diào)耐藥株mdr1 RNA表達(dá)無關(guān)，但能夠明顯降低P-gp蛋白的表達(dá)以逆轉(zhuǎn)耐藥26-27。5.2  PI3K/Akt/mTOR抑制

11、劑 磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/Akt/mTOR）信號(hào)通路的活化通過多種機(jī)制調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的增殖、存活，在腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移及對(duì)治療的敏感性中起重要作用。PI3K/Akt/mTOR抑制劑主要包括雷帕霉素（rapamycin）、temsirolimus (CCI-779), everolimus (RAD001)和deforolimus (AP23573)。研究發(fā)現(xiàn)，PI3K/Akt/mTOR抑制劑可提高順鉑、吉西他濱、紫杉醇、卡鉑、阿霉素等藥物對(duì)多種腫瘤細(xì)胞抑制作用的敏感性，顯著提高化療效果。臨床試驗(yàn)研究證實(shí)，PI3K/Akt/mTOR抑制劑聯(lián)合化療

12、藥應(yīng)用時(shí)不影響化療藥的藥物代謝動(dòng)力學(xué)，患者耐受性好28。         6  結(jié)  語   惡性腫瘤的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，雖然新型抗腫瘤藥物、基因制劑、細(xì)胞通路制劑等的發(fā)展為腫瘤治療帶來了新的希望，但要達(dá)到真正治愈腫瘤還需要一個(gè)漫長(zhǎng)的過程，化療藥物在腫瘤的治療中仍處于重要地位。提高化療藥物的療效，降低其毒副反應(yīng)是根治腫瘤的重要措施。因此，低毒高效的化療增敏劑具有廣泛的應(yīng)用前景和較高的應(yīng)用價(jià)值，加快化療增敏劑的開發(fā)和研究將會(huì)為腫瘤治愈帶來新的希望。【參考文獻(xiàn)】  Li

13、mtrakul P. Curcumin as chemosensitizerJ. Adv Exp Med Biol, 2007, 595:269-300.2Morjani H, Madoulet C. Immunosuppressors as multidrug resistance reversal agentsJ. Methods Mol Biol, 2010,596:433-446.3Das GC, Bacsi A, Shrivastav M, Hazra TK, Boldogh I. Enhanced gamma-glutamylcysteine synthetase activity

14、 decreases drug-induced oxidative stress levels and cytotoxicityJ. Mol Carcinog, 2006, 45(9):635-647.4Wang T, Ma LM, Zhang HP, Wang HW, Yang LH,Qiao ZH. The effect of arsenic trioxide (As2O3) combined with BSO on K562/ADM cell and its mechanismsJ. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi, 2007,28(7):438-443.5Yosh

15、ida A, Takemura H, Inoue H, Miyashita T, Ueda T. Inhibition of glutathione synthesis overcomes Bcl-2-mediated topoisomerase inhibitor resistance and induces nonapoptotic cell death via mitochondrial-independent pathwayJ. Cancer Res, 2006,66(11):5772-5780.6Akan I, Akan S, Akca H, Savas B, Ozben T. Mu

16、ltidrug resistance-associated protein 1 (MRP1) mediated vincristine resistance: effects of N-acetylcysteine and Buthionine sulfoximineJ. Cancer Cell Int, 2005,5(1):22.7Parody JP, Alvarez Mde L, Quiroga A, Ronco MT, Francés D, Carnovale C, Carrillo MC. Hepatocytes isolated from preneoplastic rat

17、 livers are resistant to ethacrynic acid cytotoxicityJ. Arch Toxicol, 2007,81(8):565-573.8Burg D, Wielinga P, Zelcer N, Saeki T, Mulder GJ, Borst P. Inhibition of the multidrug resistance protein 1 (MRP1) by peptidomimetic glutathione-conjugate analogsJ. Mol Pharmacol, 2002,62(5):1160-1166.9Asano T,

18、 Tsutsuda-Asano A, Fukunaga Y. Indomethacin overcomes doxorubicin resistance by decreasing intracellular content of glutathione and its conjugates with decreasing expression of gamma-glutamylcysteine synthetase via promoter activity in doxorubicin-resistant leukemia cellsJ. Cancer Chemother Pharmaco

19、l,2009, 64(4):715-721.10Baumann P, Armann J, Mandl-Weber S, Grün G, Oduncu F, Schmidmaier R. Inhibitors of protein kinase C sensitise multiple myeloma cells to common genotoxic drugsJ. Eur J Haematol,2008,80(1):37-45.11Liu T, Kong CZ, Bi JB, Liu GF. Mechanism of reversal of multidrug resistance in human renal carcinoma cells by protein kinase C inhibitorJ. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi, 2006,28(2):92-95.12葉 紅, 時(shí)艷梅, 肖長(zhǎng)義, 等. 甘氨雙唑鈉聯(lián)合順鉑對(duì)宮頸腺癌