氯吡格雷片說(shuō)明書(shū)

1、硫酸氫氯吡格雷片說(shuō)明書(shū)【藥品名稱(chēng)】通用名稱(chēng)：硫酸氫氯吡格雷片商品名稱(chēng)：硫酸氫氯吡格雷片（泰嘉）英文名稱(chēng)：ClopidogrelHydrogensulfateTablets拼音全碼：LiuSuanQingLvBiGeLeiPian（TaiJia）【主要成份】硫酸氯叱格雷。其化學(xué)名為：甲基（+）-S-a-鄰氯苯基-6,7-二氫嚷吩3,2-c吡啶-5（4H）-乙酸酯硫酸氫鹽。【成份】分子式：C16H6CNOSHSO分子量：【性狀】本品為白色或類(lèi)白色圓形薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類(lèi)白色?！具m應(yīng)癥】用于以下患者的預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成事件：心肌梗死患者（從幾天到小于35天），缺血性卒中患者（從7天到

2、小于6個(gè)月）或確診外周動(dòng)脈性疾病的患者。急性冠脈綜合征的患者-非ST段抬高性急性冠脈綜合征（包括不穩(wěn)定性心絞痛或非Q波心肌梗死），包括經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后置入支架的患者，與阿司匹林合用。-用于ST段抬高性急性冠脈綜合征患者，與阿司匹林聯(lián)合，可合并在溶栓治療中使用?！疽?guī)格】75mg<7s（按C6H6CNOS計(jì)）【用法用量】成人和老年人：通常推薦成人75mg一日一次口服給藥，但根據(jù)年齡、體重、癥狀可50mg-日一次口服給藥，與或不與食物同服。對(duì)于急性冠脈綜合征的患者：-非ST段抬高性急性冠脈綜合征（不穩(wěn)定性心絞痛或非Q波心肌梗死），應(yīng)以單次負(fù)荷量氯叱格雷300mg開(kāi)始，然后以75mg每日一次

3、連續(xù)服藥（合用阿司匹林75325mg/日）。由于服用較高劑量的阿司匹林有較高的出血危險(xiǎn)性，故推薦阿司匹林的劑量不應(yīng)超過(guò)100mg最佳療程尚未正式確定。臨床試驗(yàn)資料支持用藥12個(gè)月，用藥3個(gè)月后表現(xiàn)出最大效果。-ST段抬高性急性心肌梗死：應(yīng)以單次負(fù)荷量氯叱格雷300m/始，然后以75mg每日一次，合用阿司匹林，可合用或不合用溶栓劑。對(duì)于年齡超過(guò)75歲的患者，不使用氯吡格雷負(fù)荷量。在癥狀出現(xiàn)后應(yīng)盡早開(kāi)始聯(lián)合治療，并至少用藥4周。目前還沒(méi)有研究對(duì)聯(lián)合使用氯吡格雷和阿司匹林超過(guò)4周的獲益進(jìn)行確證。兒童和未成年人尚無(wú)在兒童中使用的經(jīng)驗(yàn)【不良反應(yīng)】臨床研究經(jīng)驗(yàn)：已在4,2000多例患者中對(duì)氯吡格雷的安全性

4、進(jìn)行了評(píng)價(jià)，其中9000例患者治療不少于1年。包括了在CAPRIECURECLARIT評(píng)口COMMITF究中觀察到的臨床相關(guān)不良反應(yīng)數(shù)據(jù)。在CAPRIEW究中，與阿司匹林325mg/日相比，氯叱格雷75mg/日的耐受性較好。在該研究中，氯吡格雷的總體耐受性與阿司匹林相似，與年齡、性別及種族無(wú)關(guān)。從國(guó)外臨床研究中，發(fā)生率%勺不良反應(yīng)，所有嚴(yán)重的及與該藥物相關(guān)的不良反應(yīng)在下面按照世界衛(wèi)生組織分類(lèi)列出。不良反應(yīng)的發(fā)生頻率定義為：常見(jiàn)(>1/100，<1/10)；不常見(jiàn)(>1/1000，<1/100)；罕見(jiàn)(>1/10000，<1/1000)。在每個(gè)頻率分組中，不良

5、反應(yīng)按照其嚴(yán)重程度遞減排序。中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)異常：- -不常見(jiàn)：頭痛、頭昏和感覺(jué)異常。- -罕見(jiàn)：眩暈。胃腸道系統(tǒng)異常：- -常見(jiàn)：腹瀉、腹痛和消化不良。- -不常見(jiàn)：胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、嘔吐、惡心、便秘、胃腸脹氣。血小板、出血和凝血異常：- -不常見(jiàn)：出血時(shí)間延長(zhǎng)和血小板減少。皮膚和附屬器異常：- -不常見(jiàn)：皮疹和瘙癢。白細(xì)胞和RES網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)）異常：- -不常見(jiàn)：白細(xì)胞減少、嗜中性粒細(xì)胞減少和嗜酸性粒細(xì)胞增多。上市后經(jīng)驗(yàn)：上市后報(bào)告中：出血為最常見(jiàn)的反應(yīng)，并且報(bào)告最多的是發(fā)生在治療開(kāi)始的第一個(gè)月內(nèi)。出血：報(bào)道有些出血患者伴有致死性后果（特別是顱內(nèi)、胃腸道和腹膜后出血）；嚴(yán)重皮膚

6、出血（紫癜）、肌肉-骨骼出血（關(guān)節(jié)積血、血腫）、眼睛出血（結(jié)膜、眼內(nèi)、視網(wǎng)膜）、鼻出血、呼吸道出血（咯血、肺出血）、血尿和手術(shù)傷口出血均已有報(bào)道；已有患者服用氯吡格雷+阿司匹林，或氯吡格雷+阿司匹林+肝素引起嚴(yán)重出血的報(bào)道。上市報(bào)告中已有以下不良反應(yīng)被報(bào)道。“非常罕見(jiàn)”指發(fā)生率<1/10000。在每個(gè)頻率分組中，不良反應(yīng)按照其嚴(yán)重程度遞減排序。血液和淋巴系統(tǒng)異常：- -非常罕見(jiàn)：血栓性血小板減少性紫癜（TTP）（1/200000）、嚴(yán)重的血小板減少癥（血小板計(jì)數(shù)030X109/L）、粒細(xì)胞減少、粒細(xì)胞缺乏癥，再生障礙性貧血/全血細(xì)胞減少癥和貧血。免疫系統(tǒng)異常：- -非常罕見(jiàn)：過(guò)敏反應(yīng)，血

7、清病。精神異常：- -非常罕見(jiàn)：意識(shí)混亂、幻覺(jué)神經(jīng)系統(tǒng)異常：- -非常罕見(jiàn)：味覺(jué)紊亂血管異常：- -非常罕見(jiàn)：脈管炎、低血壓。呼吸、胸、縱膈異常：- -非常罕見(jiàn)：支氣管痙攣、間質(zhì)性肺炎。胃腸道異常：- -非常罕見(jiàn)：胰腺炎、結(jié)腸炎（包括潰瘍性或淋巴細(xì)胞性結(jié)腸炎）、口腔炎。肝膽異常：- -非常罕見(jiàn)：急性肝衰竭、肝炎。皮膚和皮下組織異常：- -非常罕見(jiàn)：血管（神經(jīng)性）水腫、發(fā)泡性皮炎（多形性紅斑），紅斑疹，蕁麻疹，濕疹，扁平苔癬。骨骼肌、結(jié)締組織和骨異常：- -非常罕見(jiàn)：關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)炎、肌痛。腎和尿道異常：- -非常罕見(jiàn)：腎小球腎炎。一般情況：- -非常罕見(jiàn)：發(fā)熱。實(shí)驗(yàn)室檢查：- -非常罕見(jiàn)；肝功

8、能試驗(yàn)異常，血肌酐水平增高?！窘伞?. 對(duì)本品活性物質(zhì)或任一成份過(guò)敏。2. 嚴(yán)重的肝臟損害。3. 活動(dòng)性病理性出血，如消化性潰瘍或顱內(nèi)出血。4. 哺乳?！咀⒁馐马?xiàng)】由于出血和血液學(xué)不良反應(yīng)的危險(xiǎn)性，在治療過(guò)程中一旦出現(xiàn)出血的臨床癥狀，就應(yīng)立即考慮進(jìn)行血細(xì)胞計(jì)數(shù)和/或其它適當(dāng)?shù)臋z查。與其它抗血小板藥物一樣，因創(chuàng)傷、外科手術(shù)或其它病理狀態(tài)使出血危險(xiǎn)性增加的病人和接受阿司匹林、非番體抗炎藥、肝素、血小板糖蛋白Hb/ma（GP,nb/ma）拮抗劑或溶栓藥物治療的病人應(yīng)慎用氯吡格雷。病人應(yīng)密切隨訪，注意出血包括隱性出血的任何體征，特別是在治療的最初幾周和/或心臟介入治療、外科手術(shù)之后。因可能使出血加重

9、，不推薦氯吡格雷與華法林合用。在需要進(jìn)行擇期手術(shù)的患者，如抗血小板治療并非必須，則應(yīng)在術(shù)前停用氯吡格雷7天以上。氯吡格雷延長(zhǎng)出血時(shí)間，患有出血性疾病（特別是胃腸、眼內(nèi)疾病）的患者慎用。應(yīng)告訴患者，當(dāng)他們服用氯吡格雷（單用或與阿司匹林合用）時(shí)止血時(shí)間可能比往常長(zhǎng)，同時(shí)病人應(yīng)向醫(yī)生報(bào)告異常出血情況（部位和出血時(shí)間）。在安排任何手術(shù)前和服用任何新藥前，病人應(yīng)告知醫(yī)生，他們正在服用氯吡格雷。應(yīng)用氯吡格雷后極少出現(xiàn)血栓性血小板減少性紫癲（TTP），有時(shí)在用藥后短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)。其特征為血小板減少、微血管病性溶血性貧血，伴有神經(jīng)學(xué)表現(xiàn)、腎功能損害或發(fā)熱。TTP可能威脅病人的生命，需要立即采取血漿置換等緊急治療

10、。因缺乏有關(guān)研究數(shù)據(jù)，急性缺血性卒中（短于7天）患者不推薦使用氯吡格雷。腎功能損害患者應(yīng)用氯吡格雷的經(jīng)驗(yàn)有限，所以，這些患者應(yīng)慎用氯吡格雷。對(duì)于可能有出血傾向的中度肝臟疾病患者，由于對(duì)這類(lèi)病人使用氯吡格雷的經(jīng)驗(yàn)有限，因此應(yīng)慎用氯吡格雷。患有罕見(jiàn)的遺傳性疾病半乳糖不耐癥，Lapp乳糖酶缺乏癥或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不應(yīng)使用此藥。服用氯吡格雷后，未見(jiàn)對(duì)駕駛或機(jī)械操作產(chǎn)生影響?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】懷孕期因尚無(wú)妊娠期服用氯吡格雷的臨床資料，謹(jǐn)慎起見(jiàn)，應(yīng)避免給懷孕期婦女使用波立維。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)無(wú)直接或間接的證據(jù)表明氯吡格雷對(duì)懷孕，胚胎/胎兒的發(fā)育，分娩或出生后成長(zhǎng)存在有害作用。哺乳期對(duì)大鼠的研究表

11、明氯吡格雷和/或其代謝物從乳汁中排泄，但不清楚本藥是否從人的乳汁中排泄?！緝和盟帯可袩o(wú)在兒童中使用的經(jīng)驗(yàn)?！纠夏暧盟帯繀⒁?jiàn)【用法用量】?！舅幬锵嗷プ饔谩咳A法林：因能增加出血強(qiáng)度，不提倡波立維與華法林合用（見(jiàn)注意事項(xiàng)）糖蛋白Hb/ma拮抗劑：在創(chuàng)傷、外科手術(shù)或其它有出血傾向并使用糖蛋白Hb/ma拮抗劑的病人，慎用硫酸氫氯叱格雷片（見(jiàn)注意事項(xiàng)）。乙酰水楊酸（阿司匹林）：阿司匹林不改變氯叱格雷對(duì)由ADPB導(dǎo)的血小板聚集的抑制作用，但氯吡格雷增強(qiáng)阿司匹林對(duì)膠原誘導(dǎo)的血小板聚集的抑制作用。氯吡格雷與阿司匹林之間可能存在藥效學(xué)相互作用，使出血危險(xiǎn)性增加，所以，兩藥合用時(shí)應(yīng)注意觀察。然而，已有氯吡格雷與阿

12、司匹林聯(lián)用一年以上者。肝素：在健康志愿者進(jìn)行的研究顯示，氯吡格雷不改變肝素對(duì)凝血的作用，不必改變肝素的劑量。合用肝素不影響氯吡格雷對(duì)血小板聚集的抑制作用。氯吡格雷與肝素之間可能存在藥效學(xué)相互作用，使出血危險(xiǎn)性增加，所以，兩藥合用時(shí)應(yīng)注意觀察。溶栓藥物：在急性心肌梗死的病人中，對(duì)氯吡格雷與纖維蛋白特異性或非特異性的溶栓劑和肝素聯(lián)合用藥的安全性進(jìn)行了評(píng)價(jià)。臨床出血的發(fā)生率與溶栓劑、肝素和阿司匹林聯(lián)合用藥者相似。非番體抗炎劑（NSAID9:在健康志愿者進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，氯叱格雷與蔡普生合用使胃腸道隱性出血增加。由于缺少氯吡格雷與其他非甾體抗炎藥相互作用的研究，所以，是否同所有非甾體抗炎藥合用均會(huì)增加

13、胃腸道出血的危險(xiǎn)性事件尚不清楚。因此，非甾體抗炎藥包括Cox-2抑制劑和氯吡格雷合用時(shí)應(yīng)小心。其他聯(lián)合治療：氯吡格雷與阿替洛爾、硝苯地平單藥或同時(shí)合用時(shí)，未出現(xiàn)有臨床意義的藥效學(xué)相互作用。此外，氯吡格雷和苯巴比妥、西咪替丁、雌二醇合用對(duì)氯吡格雷的藥效學(xué)活性無(wú)顯著影響。氯吡格雷不改變地高辛或茶堿的藥代動(dòng)力學(xué)。制酸劑不改變氯吡格雷的吸收程度。用人肝微粒體進(jìn)行的研究表明，氯吡格雷的羧酸代謝物可抑制細(xì)胞色素P45（02C9）的活性，這可能導(dǎo)致諸如苯妥英、甲苯磺丁脲、非甾體抗炎藥等通過(guò)細(xì)胞色素P450（2C吩代謝的藥物的血漿藥物濃度增加。CAPRIE研究資料表明苯妥英、甲苯磺丁脲可安全地與氯吡格雷合用。

14、除上述明確的藥物相互作用信息外，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成疾病患者常用藥物與氯吡格雷的相互作用進(jìn)行了研究。然而，在臨床試驗(yàn)中，患者在服用氯吡格雷的同時(shí)接受多種伴隨藥物，包括利尿藥、B阻滯劑、ACEI、鈣拮抗劑、降脂藥、冠狀血管擴(kuò)張劑、抗糖尿病藥物（包括胰島素）、抗癲癇藥、激素替代治療和CPUb/ma受體拮抗劑，未發(fā)現(xiàn)有臨床意義的不良相互作用?！舅幬镞^(guò)量】氯吡格雷的過(guò)量使用可能會(huì)引起出血時(shí)間的延長(zhǎng)以及出血并發(fā)癥。如果發(fā)現(xiàn)出血應(yīng)該進(jìn)行適當(dāng)?shù)奶幚?。尚未發(fā)現(xiàn)針對(duì)氯吡格雷藥理活性的解毒劑。如果需要迅速糾正延長(zhǎng)的出血時(shí)間，輸注血小板可逆轉(zhuǎn)氯吡格雷的作用?！舅幚矶纠怼克幮W(xué)特性：氯叱格雷是一種血小板聚集抑制劑，

15、選擇性地抑制二磷酸腺甘（ADP與它的血小板受體的結(jié)合及繼發(fā)的ADP導(dǎo)的糖蛋白GFPIb/ma復(fù)合物的活化，因此可抑制血小板聚集。氯吡格雷必須經(jīng)生物轉(zhuǎn)化才能抑制血小板的聚集。氯吡格雷還能阻斷其它激動(dòng)劑通過(guò)釋放ADP引起的血小板聚集。氯叱格雷對(duì)血小板ADP受體的作用是不可逆的，因此暴露于氯吡格雷的血小板的整個(gè)生命周期都受到影響，血小板正常功能的恢復(fù)速率同血小板的更新一致。氯叱格雷75mg每日一次重復(fù)給藥，從第一天開(kāi)始明顯抑制ADPW導(dǎo)的血小板聚集，抑制作用逐步增強(qiáng)并在37天達(dá)到穩(wěn)態(tài)。在穩(wěn)態(tài)時(shí)，每天服用氯叱格雷75mg的平均抑制水平為40%-60%,一般在中止治療后5天內(nèi)血小板聚集和出血時(shí)間逐漸回到

16、基線(xiàn)水平。毒理學(xué)研究：在大鼠和狒狒進(jìn)行的臨床前研究中，最常見(jiàn)的反應(yīng)為肝臟變化。這些肝臟變化是由于藥品對(duì)肝代謝酶影響的結(jié)果，給藥劑量為人體服用75mg/天氯吡格雷獲得暴露量的25倍。人體接受治療劑量的氯吡格雷對(duì)肝臟代謝酶沒(méi)有作用。大鼠和狒狒服用非常高劑量氯吡格雷，對(duì)胃耐受性有影響（胃炎，胃潰瘍和/或嘔吐）。以每天高達(dá)77mg/kg的劑量，小鼠服用78周，大鼠服用104周的氯吡格雷沒(méi)有發(fā)現(xiàn)致癌的證據(jù)。此劑量的血藥濃度較人類(lèi)的推薦劑量（每天75mg）大25倍。經(jīng)過(guò)一系列體內(nèi)和體外試驗(yàn)證實(shí)氯吡格雷無(wú)基因毒性作用。氯吡格雷對(duì)雌性大鼠和雄性大鼠的生育能力沒(méi)有影響，對(duì)大鼠和兔子均無(wú)致畸作用。哺乳大鼠服用氯吡

17、格雷可輕微延緩幼仔的發(fā)育。藥代動(dòng)力學(xué)研究表明氯吡格雷和或其代謝物從乳汁中排泄。因此，不排除氯吡格雷有直接或間接作用?！舅幋鷦?dòng)力學(xué)】多次口服氯叱格雷75mg以后，氯叱格雷吸收迅速。母體化合物的血漿濃度很低，一般在用藥2小時(shí)后低于定量限（mg/L）。根據(jù)尿液中氯吡格雷代謝物排泄量計(jì)算，至少有50%的藥物被吸收。氯吡格雷主要由肝臟代謝。血中主要代謝產(chǎn)物是羧酸鹽衍生物，其對(duì)血小板聚集也無(wú)影響，占血漿中藥物相關(guān)化合物的85%多次口服氯叱格雷75mg以后，血藥濃度約在1小時(shí)后達(dá)峰（約為3mg/l）。氯吡格雷是一種前體藥。氯吡格雷經(jīng)氧化生成2-氧基-氯吡格雷，繼之水解水解形成活性代謝物（一種硫醇衍生物）。氧

18、化作用主要由細(xì)胞色素P450同功酶2B6和3A4調(diào)節(jié)，1A1、1A2和2c19也有一定的調(diào)節(jié)作用。體外已經(jīng)分離出這種活性硫醇代謝物顯示它可迅速、不可逆地與血小板受體結(jié)合，從而抑制血小板聚集。但在血漿中未檢測(cè)到此種代謝物。在50-150mg范圍內(nèi)，氯叱格雷的主要循環(huán)代謝物的藥代動(dòng)力學(xué)為線(xiàn)性（血漿濃度與劑量成正比）。體外試驗(yàn)顯示，氯吡格雷及其主要循環(huán)代謝物與人血漿蛋白呈可逆性結(jié)合（分別為98%和94%），在很廣的濃度范圍內(nèi)為非飽和狀態(tài)。人體口服14C標(biāo)記的氯叱格雷以后，在5天內(nèi)約50端尿液排出，約46叫糞便排出，一次和重復(fù)給藥后，血漿中主要循環(huán)代謝產(chǎn)物的消除半衰期為8小時(shí)。氯吡格雷75mg每日一次，重復(fù)給藥后，嚴(yán)重腎損害病人（肌酐清除率5-15ml/min）的主要循環(huán)代謝物的血漿濃度低于中度腎損害的病人（肌酐清除率30-60ml/min）和健康志愿者。與健康受