第八章縮合反應(yīng)

1、Ch.8. Condensation Reactions 縮合反應(yīng)縮合反應(yīng)Hebei University of Science and Technology縮合反應(yīng)定義： 縮合反應(yīng)含義廣泛，兩個或多個有機化合物分子通過反應(yīng)形成一個新的較大分子的反應(yīng)或同一個分子發(fā)生分子內(nèi)反應(yīng)形成新的分子都可稱為縮合。一般伴隨著脫去一些小分子如水、甲醇等。重點是重點是C-C鍵通過縮合反應(yīng)形成的方法，具有鍵通過縮合反應(yīng)形成的方法，具有活性氫的化合物與羰基（醛酮酯）化合物之間的縮合?；钚詺涞幕衔锱c羰基（醛酮酯）化合物之間的縮合。主要內(nèi)容1 Aldol縮合反應(yīng)縮合反應(yīng)2 酯縮合反應(yīng)酯縮合反應(yīng)3 活潑亞甲基化合物參與

2、的縮合反應(yīng)活潑亞甲基化合物參與的縮合反應(yīng)4 元素有機化合物參與的縮合反應(yīng)元素有機化合物參與的縮合反應(yīng)5 其他相關(guān)的重要人名反應(yīng)其他相關(guān)的重要人名反應(yīng)6 典型藥物生產(chǎn)中相關(guān)反應(yīng)的簡析典型藥物生產(chǎn)中相關(guān)反應(yīng)的簡析一：一： Aldol Condensation 1：羰基：羰基 位碳原子的位碳原子的 -羥烷基化反應(yīng)羥烷基化反應(yīng)n自身縮合自身縮合College of Chemical and Pharmaceutical Engineering 酸催化酸催化RH2CROH or OH2RCH2ROOHRRRCH2RORRRH2CROHRHCROHHBCHRRHOCH2RRORCH2ROHORRRCH2R

3、OOHRR-H2ORCH2RORR -羥烷基化反應(yīng)羥烷基化反應(yīng)H3CHONaOH2CHOH2/NiCHO145oCCH2OHCollege of Chemical and Pharmaceutical Engineering 堿催化堿催化RH2CROBRHCRORHCROCH2RRORCH2ROORRRCH2ROOHRRHBRCH2RORRCHONaOHCHOOH25oC80oCCHO2影響因素：影響因素：a）醛、酮結(jié)構(gòu)的影響）醛、酮結(jié)構(gòu)的影響 自身縮合：自身縮合：酮分子活性小于醛分子酮分子活性小于醛分子H3CCH3O+H2CCH3OHH3CCH3OOHCH3Ba(OH)2-H2OH3CCH3

4、OCH30.01%Soxhlet71%若是對稱酮，縮合產(chǎn)物單一。若是不對稱酮，不論酸催化還是堿催化，反若是對稱酮，縮合產(chǎn)物單一。若是不對稱酮，不論酸催化還是堿催化，反應(yīng)主要發(fā)生在羰基應(yīng)主要發(fā)生在羰基 位取代基較少的碳原子上。位取代基較少的碳原子上。H3CCH2CH3OPhNMgBrCH3PhH-Et2OOOHCH3影響因素：影響因素：b）溫度的影響）溫度的影響 溫度影響反應(yīng)速率及產(chǎn)物類型溫度影響反應(yīng)速率及產(chǎn)物類型c）醛、酮的自身縮合常用堿性催化劑，例如）醛、酮的自身縮合常用堿性催化劑，例如NaOH, KOH等。酸催化劑應(yīng)等。酸催化劑應(yīng)用較少，比較常用的有硫酸，鹽酸等。用較少，比較常用的有硫酸，

5、鹽酸等。HOHOHEtO*EtCHOHNaOH/25oCNaOH/or H2SO4, 80oC2醛酮交叉縮合：醛酮交叉縮合：定向醛醇縮合：區(qū)域選擇性或立體選擇性定向醛醇縮合：區(qū)域選擇性或立體選擇性a）烯醇鹽法：）烯醇鹽法：CH3OLDA78oCOLiCH3CH2CH2CHOOOHCH3O+HOBcomplex mixtureOLiPhHOLiOPhOHOOPhEtrans定向醛醇縮合：定向醛醇縮合：b）烯醇硅醚法：）烯醇硅醚法：OTMSClOTMSOTiCl4OOHPhOCH3H+CH3OTBDMSBF3PhCH3CH3OHOH3COTMS+PhHO1.R4NF2.H2OOH3CPhOH定向醛

6、醇縮合：定向醛醇縮合：c）亞胺法：）亞胺法：OHCH3NH2NCH3HLDANCH3HLiOOLiNCH3H2OO2：交叉縮合：交叉縮合（Claisen-Schmidt)College of Chemical and Pharmaceutical Engineering ArH +RH2CROBaseArROHORArRORPhH H3CCH3+ONaOHH2O/EtOHPhCOCH3CHOO2N+PhCH3ONaOH orH2SO4/AcOHO2NPhOPhH H3CCH2CH3+ONaOHPhCOCH2CH3HCl+PhCOCH3CH3cat.OHOHH3CAc2OPyOAcOAcH3CA

7、lCl3PhCl, 90oCOHOHH3CCH3OOOAcBrOAcOAcAcOOHOH3CCH3OOOAcOAcOAcAcOOHOKOH/EtOHOHOH3CCH2OOOAcOAcOAcAcOOOHOHOH3CCHOOOAcOAcOAcAcOOOHH3COOOOHOHOHOH3COOOT-1095治療糖尿病治療糖尿病n 甲醛與含有活性甲醛與含有活性-氫的醛或酮之間的縮合氫的醛或酮之間的縮合 Tollens縮合縮合，也稱羥甲基化反應(yīng)羥甲基化反應(yīng)。n分子內(nèi)的醛醇縮合分子內(nèi)的醛醇縮合OLiPhHOLiOPhOHOOPhEtrans1.4 不對稱Aldol縮合1.5 應(yīng) 用 Aldol縮合是構(gòu)建碳-

8、碳鍵的簡單而有效的方法之一，也是導(dǎo)入相關(guān)官能團的方法之一，廣泛應(yīng)用于藥物和天然產(chǎn)物的合成。NCH3CH3NHOFOHOOCH3ONCH3CH3NHOFOOCH3ONCH3CH3NHOFOOCH3O2 酯縮合反應(yīng) 酯與具有活性甲基、亞甲基的化合物在堿催化劑下縮合，脫去一分子醇，生成-羰基類化合物的反應(yīng)稱為酯縮合反應(yīng)酯縮合反應(yīng)，又稱Claisen酯酯縮合反應(yīng)縮合反應(yīng)。2.1 酯-酯縮合n 反應(yīng)機理反應(yīng)機理n 影響反應(yīng)的主要因素影響反應(yīng)的主要因素q 催化劑催化劑n -C為非叔碳非叔碳時，通常選用RONa、ROKn -C為叔碳叔碳，用更強堿NaNH2、NaH、Ph3CNa等q 溶劑溶劑常用的堿/溶劑系

9、統(tǒng)有： RONa / ROH；NaNH2 / NH3（乙醚、苯、甲苯）； NaH（Ph3CNa）/乙醚（苯、甲苯）； t-BuOK / t-BuOH（THF、DMSO、苯）等。q 酯的結(jié)構(gòu)酯的結(jié)構(gòu) -氫的酸性：氫的酸性：ZCH2COOEt CH3COOEt RCH2COOEt R2CHCOOEtn 應(yīng)用應(yīng)用2.2 酯-酮縮合酯酯-酮縮合類似于酯酮縮合類似于酯-酯縮合。酯縮合。2.3 酯-腈縮合3 活潑亞甲基化合物參與的縮合反應(yīng)3.1 Michael反應(yīng)反應(yīng)3.2 Robinson環(huán)化反應(yīng)環(huán)化反應(yīng)3.3 Knoevenagel反應(yīng)反應(yīng)3.4 Perkin反應(yīng)反應(yīng)3.5 Darzens反應(yīng)反應(yīng)OE

10、tOO3.1 Micheal ReactionCollege of Chemical and Pharmaceutical Engineering 活潑亞甲基化合物在堿催化下，與, -不飽和化合物發(fā)生共軛加成，生成-羰烷基化合物。+C2H5ONaOOEtOEtOOOEtOEtOOOC2H5OH活潑亞甲基化合物：丙二酸酯、氰乙酸酯、-酮酯、乙酰丙酮、硝基烷烴、 醛、酮、砜, -不飽和化合物： , -不飽和醛、 , -不飽和酮、 , -不飽和酯、, - 不飽和酰胺、丙烯腈、 , -不飽和硝基化合物、雜環(huán), -不飽和烯烴、對苯醌堿性催化劑：NaOR、KOR、NaOH、KOH、Na、NaNH2、NaH

11、、Et3N，吡啶，哌啶影響因素：影響因素：1）Michael供體，酸度愈大，其活性也愈大供體，酸度愈大，其活性也愈大2）Michael受體的反應(yīng)活性，取決于受體的反應(yīng)活性，取決于 , -不飽和鍵上連接的官能團性質(zhì)不飽和鍵上連接的官能團性質(zhì) （電子效應(yīng)、空間位阻），官能團吸電子能力愈強，（電子效應(yīng)、空間位阻），官能團吸電子能力愈強， -位上電子云密位上電子云密 度愈低，則反應(yīng)活性越高度愈低，則反應(yīng)活性越高3）同一加成產(chǎn)物可由兩個不同反應(yīng)物形成（需要考慮不同結(jié)構(gòu)反應(yīng)活性）同一加成產(chǎn)物可由兩個不同反應(yīng)物形成（需要考慮不同結(jié)構(gòu)反應(yīng)活性）PhCHPhOCHEtOOPhCHPhOCHEtOOEtOOEtO

12、O+PhOPhCHCEtOOEtOOPiperidine+CH2EtOOPhHCPhOEtOO4）不對稱酮）不對稱酮Michael加成反應(yīng)：加成反應(yīng)：優(yōu)先發(fā)生在取代基多一側(cè)的碳原子上優(yōu)先發(fā)生在取代基多一側(cè)的碳原子上OROR+OO+ORO*majorOR*BOR*OR(E)OR+5）催化劑的選擇與活潑亞甲基化合物、）催化劑的選擇與活潑亞甲基化合物、 , -不飽和化合物的活性有關(guān)不飽和化合物的活性有關(guān)OMeOEtOt-BuOK/t-BuOHOMeOEtO+*OEtO+OK2CO3acetoneOEtOO79%OMeO+CH3OKOHEtOHOMeOCH3OOKOHOHMeOOMeO-H2OMich

13、ael additionRobinsonCNEt+CNKOH/CH3OHCNCNEtNHOOEt(格魯米特)CNCNEtHOOCCOOHEtNH3有機金屬化合物參與的有機金屬化合物參與的Michael加成反應(yīng)加成反應(yīng)OCH3MgBrOOH+CuICH3MgBrOOCH3OMgBrCuBrOOCH3OEtH3CCOOEtCN+MgBrCuCNH3COEtH3CCH3EtCNOMeLi + CuIOH3CCuLiH3CH3CCuLiH3CCH3OHOOH3CCuLiCH3HHH3CCuLiH3Ci-BuMe2CuLiOOCH3HOMe2CuLiOOCH3HOH3COi-BuOMePhPhONBoc

14、PPh2/Me2CuLi+PhPhOCH384% een 應(yīng)用應(yīng)用 Michael反應(yīng)主要用于合成1，5-二官能團化合物，是構(gòu)筑碳-碳鍵最常用的方法之一。不對稱Michael反應(yīng)是合成手性藥物的重要反應(yīng)之一。 3.2 Robinson環(huán)化反應(yīng) 脂環(huán)酮與，-不飽和酮在堿催化下，通過Micheal加成加成、Aldol縮合縮合以及脫水消去脫水消去等3步反應(yīng)，在原來環(huán)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上引入一個新環(huán)，此反應(yīng)稱為Robinson環(huán)化反應(yīng)環(huán)化反應(yīng)。 通過Robinson環(huán)化反應(yīng)不僅可構(gòu)建橋環(huán)化合物，而且可在橋頭碳上引入甲基，即所謂的角甲基，這在甾體、萜類等很多藥物的人工合成中具有重要意義。3.3 Knoevenag

15、el反應(yīng) 醛或酮與含有活性亞甲基的化合物在氨、胺或它們的羧酸鹽等弱堿催化下，發(fā)生縮合反應(yīng)，脫水而生成，-不飽和化合物的反應(yīng)稱為Knoevenagel反應(yīng)反應(yīng)。CH2YXCR1OR2+弱堿催化劑C CR1R2YX+H2OX, Y = -COR, -COOR. -CONHR, -CN, -NO2等n反應(yīng)機理反應(yīng)機理q 醛醇縮合機理q 亞胺過渡態(tài)機理n影響反應(yīng)的主要因素影響反應(yīng)的主要因素q 反應(yīng)物結(jié)構(gòu)的影響反應(yīng)物結(jié)構(gòu)的影響n 活性亞甲基化合物 常見的有丙二酸及其酯類、氰乙酸酯、氰乙酰胺、丙二腈、乙酰乙酸乙酯以及脂肪族硝基化合物等。n 羰基化合物 一般醛的反應(yīng)比酮容易進行，其中芳醛反應(yīng)效果比脂肪醛更好

16、，位阻小的酮比位阻大的酮反應(yīng)相對容易。q 催化劑和溶劑的影響催化劑和溶劑的影響n 常用的催化劑有吡啶、哌啶、氨或其羧酸鹽、氫氧化鈉、碳酸鈉等?；钚暂^大的反應(yīng)物也可不用催化劑。n 常用苯、甲苯等作為共沸脫水劑。n Doebner改良法：吡啶作溶劑和催化劑（或加少量哌啶）時，往往伴隨有脫羧反應(yīng)的發(fā)生。n 應(yīng)用應(yīng)用 主要用于制備，-不飽和羧酸及其衍生物、，-不飽和腈和，-不飽和硝基化合物等。產(chǎn)物構(gòu)型一般為E型。(4) 活性亞甲基化合物的亞甲基化反應(yīng)活性亞甲基化合物的亞甲基化反應(yīng)-perkin反應(yīng)反應(yīng)芳香醛芳香醛在在堿催化堿催化下，與下，與脂肪酸酐脂肪酸酐發(fā)生縮合反應(yīng)，生成發(fā)生縮合反應(yīng)，生成-芳基丙烯

17、酸芳基丙烯酸的反應(yīng)。的反應(yīng)。+ArO+OOORRRCH2COOMArCOOHRHOHOR較高溫度下進行此反應(yīng)較高溫度下進行此反應(yīng) 150 200oCa）酸酐活性不高（酸酐活性不高（ -H ）b）弱堿（羧酸鹽）弱堿（羧酸鹽）a）芳香醛連有吸電子集團，活性高，反之，活性低。芳香醛連有吸電子集團，活性高，反之，活性低。b）優(yōu)先生成芳基與羧酸處于反式的產(chǎn)物。優(yōu)先生成芳基與羧酸處于反式的產(chǎn)物。機機理理、-不飽和羧酸不飽和羧酸反應(yīng)本質(zhì)：活潑亞甲基化合物的反應(yīng)本質(zhì)：活潑亞甲基化合物的Aldol縮合反應(yīng)縮合反應(yīng)酸酐具有酸酐具有2個個-氫原子時，產(chǎn)物均為氫原子時，產(chǎn)物均為、-不飽和羧酸不飽和羧酸+ORROO+

18、RCH2COOORROOORROOArOORROO+ArOROOORArOHORRCH2COOHHArOROOORROHOH / E 2ArROOORH2Ointramolecular acyl shiftArOROOORORROO機機理理-OH羧酸羧酸酸酐具有酸酐具有1個個-氫原子時，產(chǎn)物為氫原子時，產(chǎn)物為-OH羧酸羧酸+ORROO+ R2CHCOOORROOORROOArOORROO+ArOROOORArOHORRCH2COOHHArOROOORRORH2Ointramolecular acyl shiftArOROOORORROORRRRRRR RRRRRR ROHR芳環(huán)上芳環(huán)上醛基鄰位

19、是羥基、氨基時醛基鄰位是羥基、氨基時，易發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)，易發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)CHONH2+H3CH3COOOCH3COOKCOOHNH2NHO高級酸酐制備困難，可以制成混合酸酐參與高級酸酐制備困難，可以制成混合酸酐參與perkin反應(yīng)。反應(yīng)。OHO+H3CH3COOO1.Et3N2.PhCHOPhHCOOHPhOOODarzens Reaction , 環(huán)氧烷基化反應(yīng)環(huán)氧烷基化反應(yīng)College of Chemical and Pharmaceutical Engineering -鹵代羧酸酯在強堿作用下，與醛、酮（羰基化合物）反應(yīng)，生成, -環(huán)氧羧酸酯。R1CR2OR1CR2COCOOEt+EtON

20、aClOEtOR3R3EtOR1CR2OR1CR2COCOOEtClR1CR2COCOOEt+-ClClOEtOR3ClOEtOR3ClOEtOR3R3SN 2R3Cl+機理：強堿催化劑：強堿催化劑：t-BuOK、RONa、 ROK、 NaNH2醛、酮：醛、酮：除脂肪醛外除脂肪醛外，脂肪酮，脂肪酮， 芳香醛、酮、芳香醛、酮、 , -不飽和酮不飽和酮 -鹵代羧酸酯、鹵代羧酸酯、 -鹵代酮、鹵代酮、 -鹵代腈、鹵代腈、 -鹵代砜（亞砜）、鹵代砜（亞砜）、 -鹵代二取代酰胺、芐基鹵代物、鹵代二取代酰胺、芐基鹵代物、 -鹵代磺酸酯鹵代磺酸酯 CHOF+BrCOOEtCH3t-BuOKdiox.FOCO

21、OEtDarzens 反應(yīng)產(chǎn)物：反應(yīng)產(chǎn)物： , 環(huán)氧羧酸酯是重要的合成中間體，環(huán)氧羧酸酯是重要的合成中間體，可經(jīng)水解、脫羧轉(zhuǎn)化為比原來多一個碳原子的醛、酮可經(jīng)水解、脫羧轉(zhuǎn)化為比原來多一個碳原子的醛、酮H2O加熱FOCOOHF-CO2OCollege of Chemical and Pharmaceutical Engineering 消炎藥布洛芬消炎藥布洛芬O+ClOEtOi-PrONaOCOOEt1) NaOH/H2O2) H /H2OCHO75%COOHCH34 元素有機化合物參與的縮合反應(yīng)4.1 Wittig 反應(yīng)反應(yīng)4.2 Horner 反應(yīng)反應(yīng)4.3 Grignard反應(yīng)反應(yīng)4.4

22、Reformatsky反應(yīng)反應(yīng) 1， Wittig Reaction羰基烯化反應(yīng)羰基烯化反應(yīng)College of Chemical and Pharmaceutical Engineering 醛、酮與有機磷試劑反應(yīng)，醛、酮的羰基氧原子被亞甲基取代，生成相應(yīng)烯烴的反應(yīng)，即羰基烯化反應(yīng)。R1CR2OR3CR4PPh3R1CR2CR4R3+POPh3Wittig試劑Wittig ReactionCollege of Chemical and Pharmaceutical Engineering Witting試劑制備： Ph3P與RX反應(yīng)，生成磷鎓鹽，磷鎓鹽中-碳上的H原子受P活化，易被強堿奪去，

23、生成磷葉立德R1CHR2XPh3P CHR2R1XPh3PCR2R1Ph3PCR2R1Ph3P+SN 2Phosphonium saltsPhLi/PhHylideylenenonprotonic solvent+PhH+LiXWitting試劑特點：Ph3P CR2R1XHBPh3PR2R1Ph3P CHRYlidea) R = electron-withdrawOROCNR(H)Ob) R = alkyl, cycloalkylc) R = alkenyl, arylH2CR(CH2)nRRSPhOOAr強堿： n-BuLi、PhLi、NaNH2、NaH、RONa、NaOH、t-BuOK、

24、Et3N 所用堿的強度隨Ylide結(jié)構(gòu)的不同而改變 制備活潑的Ylide必須用強堿（BuLi、PhLi、NaNH2） 制備穩(wěn)定的Ylide只須用中等強度堿（NaOR、NaOH）磷Ylide分為三類： a）穩(wěn)定Ylide b）活潑Ylide c）中等活性Ylide機理： 脂肪族、脂環(huán)族、芳香族醛、酮化合物均可進行Witting反應(yīng)，且醛、酮中的烯基、炔基、羥基、醚基、氨基、芳香族硝基（鹵素）、酰胺基、酯基官能團均不受影響Ph3PCR4R3R1CR2O+ Ph3P=OR3PC R4R3COR1R2Ph3PC R4R3COR1R2CR4R3CR1R2Ph3PNO2Na2CO3H2OPh3PNO2Ph

25、3PDMSOPh3PNaHPh3POEtOH3CHOPhHH3COEtOOPhHOEtO85%25%OMtOOMeOPh3P CH2OMtCH2OMeONaHWittig反應(yīng)的立體選擇性：反應(yīng)的立體選擇性：2）活潑的）活潑的Ylide與醛、酮反應(yīng)，一般產(chǎn)物以與醛、酮反應(yīng)，一般產(chǎn)物以(Z)-為主，屬動力學(xué)控制產(chǎn)物為主，屬動力學(xué)控制產(chǎn)物1）穩(wěn)定的）穩(wěn)定的Ylide與醛、酮反應(yīng)，產(chǎn)物以與醛、酮反應(yīng)，產(chǎn)物以(E)-為主，屬熱力學(xué)控制產(chǎn)物為主，屬熱力學(xué)控制產(chǎn)物。R1 = electron-donatePh3P CHR1R2HO+Ph3PR2HOHR1Ph3PR2HOHR1R1HR2HR1 = elect

26、ron-withdrawPh3P CHR1R2HO+Ph3PR2HOHR1Ph3PR2HOHR1R1HR2HWitting反應(yīng)合成烯烴特點：a）反應(yīng)條件溫和，收率高，應(yīng)用面廣，）反應(yīng)條件溫和，收率高，應(yīng)用面廣，幾乎所有的醛酮都能反應(yīng)幾乎所有的醛酮都能反應(yīng)。b）產(chǎn)物烯烴一般不會發(fā)生異構(gòu)化。）產(chǎn)物烯烴一般不會發(fā)生異構(gòu)化。c） , -不飽和羰基化合物的反應(yīng)，一般不發(fā)生不飽和羰基化合物的反應(yīng)，一般不發(fā)生1, 4-加成加成d）適宜條件下，可立體選擇性地生成順、反異構(gòu)體）適宜條件下，可立體選擇性地生成順、反異構(gòu)體 因此，在萜類、甾體、維生素因此，在萜類、甾體、維生素A, D，前列腺素、昆蟲信息素以及新抗生

27、素等，前列腺素、昆蟲信息素以及新抗生素等天然產(chǎn)物的全合成中，天然產(chǎn)物的全合成中，Wittig反應(yīng)得到了全面的應(yīng)用。反應(yīng)得到了全面的應(yīng)用。但是，卻不適合藥物的工業(yè)生產(chǎn)。是一個原子不經(jīng)濟的反應(yīng)。但是，卻不適合藥物的工業(yè)生產(chǎn)。是一個原子不經(jīng)濟的反應(yīng)。CH3CH3CH3OCH3CH3CH3CH2Ph3PCH2OZnBrCOOEtHOOEtOH-H2OOEtOLiAlH4OHAl(OPr-i)3/acetoneOOEtOLiAlH4OHOEtOPh3P維生素維生素A的合成的合成Ph3PROClROPPh31. base2.RRORRROH3ORROPh3PROClROPPh31. base2.RRROH

28、3ORROWittig反應(yīng)用來制備醛、酮反應(yīng)用來制備醛、酮Y C OOOON ORC NRO C OY C OOOON ORC NRO C ORRORRORRO 2，Wittig-Horner Reaction羰基烯化反應(yīng)羰基烯化反應(yīng) 以以有機膦酸酯有機膦酸酯代替?zhèn)鹘y(tǒng)的代替?zhèn)鹘y(tǒng)的Wittig試劑，在堿存在下與醛、酮反應(yīng)，生成烯試劑，在堿存在下與醛、酮反應(yīng)，生成烯烴，即烴，即Witting-Horner反應(yīng)（反應(yīng)（Witting反應(yīng)改進）。反應(yīng)改進）。(RO)2POCH2R1(RO)2PSCH2R1(R2N)2POCHR1R2膦酸酯膦酸酯 硫代膦酸酯硫代膦酸酯 膦酰胺膦酰胺PhOHOOEtOPC

29、H2COOEtEtOO+PhOOOEtOWittig-Horner反應(yīng)特點：反應(yīng)特點：a）膦酸酯類）膦酸酯類Witting試劑較傳統(tǒng)試劑較傳統(tǒng)Witting試劑試劑活性高，且穩(wěn)定活性高，且穩(wěn)定b）膦酸酯類）膦酸酯類Witting試劑試劑親核性強親核性強c）羰基羰基烯化產(chǎn)物易于分離烯化產(chǎn)物易于分離d）立體選擇性高，以立體選擇性高，以(E)-式為主式為主e）膦酸酯類膦酸酯類Witting試劑價廉、易于制備試劑價廉、易于制備OOTBSOPOOMeOMeNaH/DMFOTBS(E)O89%OCHOH3COOCH3CH3+MeOPCHCOOEtMeOOCH3KH/THF-78oCOH3COOCH3CH3

30、CH3COOEtPhHO+EtOPCH2PhBr-pEtOOPhPhBr-pn-Bu4NI/NaOH H2O/PhH3，Grignard Reaction 有機鹵化物有機鹵化物與金屬與金屬鎂鎂在在無水醚無水醚中生成格氏試劑中生成格氏試劑RMgX，然后與然后與羰基羰基化合化合物發(fā)生反應(yīng)，制備相應(yīng)醇類化合物。物發(fā)生反應(yīng)，制備相應(yīng)醇類化合物。水解反應(yīng)時：水解反應(yīng)時：1）加入?。┘尤胂Cl、稀、稀H2SO4 2）反應(yīng)產(chǎn)物為三級醇時，用）反應(yīng)產(chǎn)物為三級醇時，用NH4Cl水溶液水溶液無水醚：無水醚：乙醚乙醚、丁醚、戊醚、丁醚、戊醚RMgXRCH2OHROHROHHOHHRMgXH2O+Mg(OH)XOR

31、HORHRMgXH2O+Mg(OH)XROHRORRORRRMgXH2O+Mg(OH)XR經(jīng)典格氏反應(yīng)影響因素：經(jīng)典格氏反應(yīng)影響因素：MgORRORRH3OOHRRR*+RX+MgRMgXRMgXRXRMgX機理：機理：1）Grignard是強堿，易與水反應(yīng)，反應(yīng)需是強堿，易與水反應(yīng)，反應(yīng)需無水操作無水操作2）Grignard可與可與O2反應(yīng)，反應(yīng)需反應(yīng)，反應(yīng)需隔絕空氣隔絕空氣3）反應(yīng)溶劑的影響：）反應(yīng)溶劑的影響：有時有時THF比比Et2O效果好效果好4）酮結(jié)構(gòu)影響：剛性酮與格氏試劑反應(yīng)，產(chǎn)物構(gòu)型顯示出高度的立體選擇性）酮結(jié)構(gòu)影響：剛性酮與格氏試劑反應(yīng)，產(chǎn)物構(gòu)型顯示出高度的立體選擇性Colle

32、ge of Chemical and Pharmaceutical Engineering O+i-PrMgBrPr-iOHEt2OBrClMgTHFMgBrClROClOMgBr+ClOMgBrROBrMgPh1.2. H3OOHPh4，Reformatsky ReactionCollege of Chemical and Pharmaceutical Engineering RRO+XCOORZn/Sol.H3ORORROHO-H2ORORRORRO+XCOORZn/Sol.H3ORORROHO-H2ORORROMechanismXCOORR1R2Zn/Sol.XZnCOORR1R2RRO

33、ROROORR2R1Zn XH3OROROHORR2R1R1=HRORORR2Solvent:Et2O, PhH, THF, Diox, DME, DMSO, DMFX: I Br Cl; R1and R2 :di- alkyl mon-alkylnon-alkylMechanismXCOORR1R2Zn/Sol.XZnCOORR1R2RROROROORR2R1Zn XH3OROROHORR2R1R1=HRORORR2Solvent:Et2O, PhH, THF, Diox, DME, DMSO, DMFX: I Br Cl; R1and R2 :di- alkyl mon-alkylnon-

34、alkylReformatsky Reaction影響因素：影響因素：1： -鹵代酸酯結(jié)構(gòu)的影響：鹵代酸酯結(jié)構(gòu)的影響：IBrCl2：各種醛酮均可進行：各種醛酮均可進行Reformatsky反應(yīng)，醛反應(yīng)，醛酮，但是活酮，但是活性大的脂肪醛易自身縮合。芳香醛與性大的脂肪醛易自身縮合。芳香醛與 -鹵代酸酯在鹵代酸酯在Sn等金屬離子的催化下反應(yīng)，常得等金屬離子的催化下反應(yīng)，常得erythro（赤型）（赤型）產(chǎn)物。產(chǎn)物。College of Chemical and Pharmaceutical Engineering ClCHOPhOEtBrO+Sn2+OEtOHPhOClerythro/thero

35、= 80:20XCH2COOC2H5XCHCOOC2H5XCCOOC2H5RRR RBr RCl。除鹵代烴外，三氟甲磺酸酯、重氮鹽、碘鎓鹽或芳基锍鹽也能與芳基硼酸進行此類反應(yīng)。q Suzuki反應(yīng)中廣泛使用的催化劑是Pd(PPh3)4。q 常用的堿試劑有Na2CO3、Cs2CO3、NaOH和K3PO4等，加入Bu4NF、CsF或KF可以加快反應(yīng)速率甚至可以代替堿試劑。n 應(yīng)用應(yīng)用 Suzuki反應(yīng)通常不受其他官能團的影響，如-CHO、-COR、-COOEt、-OR、-CN、-NO2和-F等基團，且反應(yīng)條件較為溫和、對底物適應(yīng)范圍廣。 且構(gòu)型保持不變。且構(gòu)型保持不變。6 典型藥物生產(chǎn)中相關(guān)反應(yīng)的

36、簡析6.1 鹽酸巴氯芬的合成6.2 天然產(chǎn)物白藜蘆醇的合成nPerkin反應(yīng)法反應(yīng)法nHorner反應(yīng)法反應(yīng)法nHeck反應(yīng)法反應(yīng)法6.3 氟尿嘧啶的合成6.4 尼莫地平等藥物中間體的合成尼莫地平等藥物中間體的合成6.5 甲瓦龍酸內(nèi)酯的合成甲瓦龍酸內(nèi)酯的合成Sec.5. 環(huán)加成反應(yīng)（環(huán)加成反應(yīng)（Cycloadditions）College of Chemical and Pharmaceutical Engineering C4+23+22+22+1兩個不飽和分子在加熱或光照下，由雙鍵互相加成，生成環(huán)兩個不飽和分子在加熱或光照下，由雙鍵互相加成，生成環(huán)狀分子的反應(yīng)。反應(yīng)機理為協(xié)同型反應(yīng)機理。狀

37、分子的反應(yīng)。反應(yīng)機理為協(xié)同型反應(yīng)機理。特點：特點：鍵斷裂與生成新的鍵斷裂與生成新的鍵同時進行。鍵同時進行。（1）Diels-Alder反應(yīng)反應(yīng) 共軛二烯共軛二烯與與烯烴或炔烴烯烴或炔烴進行的縮合反應(yīng)，六個進行的縮合反應(yīng)，六個電子參與的電子參與的4+2環(huán)環(huán)加成協(xié)同反應(yīng)。加成協(xié)同反應(yīng)。CH2HCHCCH2+CH2CH2dienedienophile常見常見二烯體二烯體反應(yīng)性：雙鍵必須為順勢反應(yīng)性：雙鍵必須為順勢常見常見親二烯體親二烯體反應(yīng)性：連有吸電子集團反應(yīng)性：連有吸電子集團CHCH2YY= CHO, COR, COOH, COOR, COCl, CN, NO2, SO2R, CF3Mechan

38、ism 0 2 1 3dienedienophilc 0 1HOMOLUMOHOMOLUMOCollege of Chemical and Pharmaceutical Engineering nStereoselectivityncis Principle: Geormetry of dienophile and diene are maintained in 4+2 cycloaddition.College of Chemical and Pharmaceutical Engineering COOCH3COOCH3COOCH3COOCH3+COOCH3H3COOCCOOCH3COOCH

39、3RR+XYRRYXEndo RuleCOOCH3COOCH3COOCH3COOCH3HHHHCOOCH3COOCH3endoexo+MajorMinorHH3COOCHH3COOCCOOCH3HCOOCH3HOOOOHOOOHHOOH+College of Chemical and Pharmaceutical Engineering RegioselectivityCollege of Chemical and Pharmaceutical Engineering +XYXYXY+usually about 9:1+WX= Me Y=CN 100oC 9: 1 COOR 200oC 7: 1XXXYYYXYXXWXW+X= CH3, OCH3, 6:1 10:1W= COOMeO2NNO2CH2CH2H3CH3CS