吸入激素的副作用及防治

1、吸入性糖皮質(zhì)激素的副作用及防治青島第五人民醫(yī)院過敏免疫科 李明華 吸入性糖皮質(zhì)激素（包括環(huán)索奈德、布地奈德、氟替卡松等)已成為過敏性哮喘和過敏性鼻炎哮喘綜合癥的首選治療，也可以用于過敏性鼻炎、腺樣體肥大的治療，糖皮質(zhì)激素的給藥途徑包括口服、肌注、靜脈給予、吸入給藥、灌腸該藥、外用等），但是無論何種途徑給予糖皮質(zhì)激素，其副作用是不可避免的，為了降低糖皮質(zhì)激素治療過敏性哮喘和過敏性鼻炎哮喘綜合癥的副作用，醫(yī)學(xué)家和藥物學(xué)家通過數(shù)十年的不懈努力，對糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)和劑型進(jìn)行改革，通過提高糖皮質(zhì)激素的脂溶性、改良霧化技術(shù)（如spacer）和改進(jìn)糖皮質(zhì)激素的吸入方法等，已經(jīng)使得吸入性糖皮質(zhì)激素在防治哮喘、

2、過敏性鼻炎哮喘、過敏性鼻炎和腺樣體肥大中的副作用大為降低。與全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素相比，在取得相同療效的情況下，吸入性糖皮質(zhì)激素的副作用已顯著減少，但在較高濃度吸入糖皮質(zhì)激素或吸入方法不當(dāng)時（如不利用spacer進(jìn)行吸入、吸入后不及時漱口或?qū)⑹谒萄实龋┤匀豢砂l(fā)生某些輕微的全身副作用。此外吸入性糖皮質(zhì)激素還可造成某些輕微的局部副作用。如何避免或減輕這些全身或局部的副作用對保證病人和患兒能長期維持吸入性糖皮質(zhì)激素治療是非常重要的。由于各種糖皮質(zhì)激素制劑的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)的差異較大，因此我們在臨床上一旦確定病人和患兒需要吸入性糖皮質(zhì)激素時，應(yīng)當(dāng)根據(jù)各種糖皮質(zhì)激素制劑的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)特點(diǎn)盡量選擇

3、局部抗炎活性強(qiáng)，全身生物利用度低和副作用小的劑型，從目前對各種可供吸入的糖皮質(zhì)激素種類的療效/副作用比和治療來看，環(huán)索奈德、糠酸莫米松、布地奈德、丙酸氟替卡松，優(yōu)于二丙酸倍氯米松、曲安奈德和氟尼縮松。對于兒童而言，環(huán)索奈德和布地奈德對生長發(fā)育的副作用更少，應(yīng)該作為兒童治療的首選。由于糖皮質(zhì)激素吸入療法是以呼吸道局部粘膜治療為主，故局部副作用為主，而全身副作用較少。吸入技術(shù)和裝置可以明顯影響吸入性糖皮質(zhì)激素的藥代動力學(xué)，特別是全身生物利用度。在Spacer發(fā)明之前，通過定量撳壓吸入器吸入的糖皮質(zhì)激素中有80-90%的沉積在口咽部，這些沉積在口咽部的糖皮質(zhì)激素是引起局部副作用和吸收后引起全身副作用

4、的主要原因。近年來通過廣泛使用各種不同類型的儲霧裝置配合定量撳壓吸入器吸入，已經(jīng)顯著地減少了經(jīng)口吸入糖皮質(zhì)激素的口腔內(nèi)沉積量和吞咽劑量，使得吸入性糖皮質(zhì)激素的全身副作用進(jìn)一步減少，大大地增加了吸入性糖皮質(zhì)激素的安全性。    一、全身副作用  吸入性糖皮質(zhì)激素對全身的副作用和影響主要與是否能抑制下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸的功能有關(guān)，有無此抑制作用是糖皮質(zhì)激素吸入療法是否可以造成過敏性哮喘和過敏性鼻炎哮喘綜合癥病人和患兒對糖皮質(zhì)激素產(chǎn)生依賴的關(guān)鍵。假如長期吸入糖皮質(zhì)激素可以抑制下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸的功能，將來即使控制了氣道炎癥和哮喘癥狀，也將出現(xiàn)和全

5、身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素一樣難以停藥的情況；如果無下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸的抑制作用或抑制作用輕微，吸入糖皮質(zhì)激素防治過敏性哮喘和過敏性鼻炎哮喘綜合癥的前景將是樂觀的。因此目前有關(guān)吸入性糖皮質(zhì)激素的全身副作用的研究主要觀察其是否能抑制下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸的功能。(一)成人的全身副作用  過去有關(guān)成人吸入性糖皮質(zhì)激素對下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸的研究以二丙酸倍氯米松較多，現(xiàn)在對環(huán)索奈德、布地奈德、丙酸氟替卡松和糠酸莫米松的副作用也有較多的研究。從目前的細(xì)胞水平和分子水平的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)和臨床研究來看，當(dāng)成年過敏性哮喘和過敏性鼻炎哮喘綜合癥病人每日吸入二丙酸倍氯米松在1mg以下時，即使長期吸入

6、通常也不會產(chǎn)生對下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸的抑制；當(dāng)成年病人每日的吸入劑量>1.2mg時，長期吸入可對下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸產(chǎn)生輕度抑制；當(dāng)每日吸入二丙酸倍氯米松的劑量在1.6mg以上，且長期吸入時才可能對下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸產(chǎn)生具有臨床意義的抑制作用，但對于大多數(shù)中重度過敏性哮喘和過敏性鼻炎哮喘綜合癥病人來講，每日吸入1mg左右的二丙酸倍氯米松即足以控制氣道炎癥和哮喘癥狀，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于可以抑制下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸的劑量(>1.6mg/日)。根據(jù)我們多年采用吸入性糖皮質(zhì)激素防治成年過敏性哮喘和過敏性鼻炎哮喘綜合癥病人的臨床經(jīng)驗(yàn)和體會，對糖皮質(zhì)激素產(chǎn)生依賴性的重度過敏性哮

7、喘和過敏性鼻炎哮喘綜合癥病人，即使采用每日吸入二丙酸倍氯米松的劑量在1.6mg以上來取代全身使用糖皮質(zhì)激素時，其全身的副作用也可以顯著降低。根據(jù)一項(xiàng)吸入布地奈德組和口服強(qiáng)的松組治療中度哮喘的臨床療效和副作用的對照觀察證實(shí)，在抑制下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸方面，每日吸入布地奈德1.6mg與每日口服10mg強(qiáng)的松的抑制作用相似，由此認(rèn)為在達(dá)到臨床同等抗喘效應(yīng)時，口服強(qiáng)的松的全身副作用是吸入布地奈德的4倍以上。近年來隨著脂溶性更高的丙酸氟替卡松氣霧劑的問世，使吸入性糖皮質(zhì)激素的局部抗炎作用明顯增強(qiáng)，并減少了糖皮質(zhì)激素局部的吸收速率，使得全身副作用大大地降低。近年來的研究證實(shí)，成人長期吸入性糖皮質(zhì)激素

8、有引起白內(nèi)障的可能，但其發(fā)生率仍然明顯低于口服糖皮質(zhì)激素。    過去認(rèn)為僅僅全身使用糖皮質(zhì)激素可以引起成人的骨質(zhì)疏松和骨密度下降，而吸入性糖皮質(zhì)激素對成人骨質(zhì)的影響一直沒有引起注意，近年來通過對19例更年期婦女的研究發(fā)現(xiàn)，吸入性糖皮質(zhì)激素也可引起與劑量相關(guān)的骨密度下降和骨質(zhì)丟失。Bess Dawso Hughes認(rèn)為，降低和預(yù)防吸入糖皮質(zhì)激素引發(fā)的骨質(zhì)疏松最好的方法是讓病人和患兒攝入足夠量的鈣和維生素D以及進(jìn)行負(fù)重鍛煉，同時這些病人應(yīng)慎用口服避孕藥。    (二)兒童的全身副作用    對于哮喘兒童來講

9、，吸入性糖皮質(zhì)激素有著其特殊的藥動學(xué)和藥效學(xué)。由于兒童正處于發(fā)育和生長階段，吸入性糖皮質(zhì)激素對下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸的影響就顯得更為重要，由抑制下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸所帶來的發(fā)育遲緩、抑制免疫系統(tǒng)的發(fā)育和影響身高等副作用顯得更為迫切。1998年美國食品和藥品管理局（FDA）對所有吸入性糖皮質(zhì)激素標(biāo)注等級標(biāo)簽，并注明常規(guī)推薦劑量可能引起生長發(fā)育的標(biāo)識。因此建議對所有吸入性糖皮質(zhì)激素的哮喘兒童進(jìn)行生長發(fā)育的監(jiān)測，包括身高和骨密度測定。但Godfrey通過對26例每日吸入糖皮質(zhì)激素100-800微克，連續(xù)治療13-20個月的哮喘兒童測定了血漿皮質(zhì)醇濃度并進(jìn)行了促皮質(zhì)激素(ACTH)刺激試驗(yàn)，

10、結(jié)果發(fā)現(xiàn)患兒的腎上腺皮質(zhì)功能并未受到抑制；Barne等研究證實(shí)給哮喘患兒每日吸入糖皮質(zhì)激素400微克以下時并不能明顯影響尿中游離皮質(zhì)醇的濃度；Agertoft等觀察了216例吸入糖皮質(zhì)激素對哮喘患兒身高、體重年增長率的影響，結(jié)果表明與對照組無顯著差異。2004年，Bwchame 總結(jié)了63例兒童輕-中度哮喘吸入布地奈德每天400ug。連續(xù)吸入3年，在哮喘癥狀持續(xù)緩解的情況下，并未發(fā)現(xiàn)對下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸的抑制和對兒童生長發(fā)育的影響，提示正確的系統(tǒng)治療并不會形成藥物依賴，副作用較少，對改善兒童哮喘的預(yù)后是有裨益的。國內(nèi)官茹明等的研究也證實(shí)哮喘兒童吸入常規(guī)劑量的二丙酸倍氯米松對身高和骨骼發(fā)

11、育沒有明顯影響，上述研究證實(shí)長期適量的吸入糖皮質(zhì)激素治療兒童哮喘是安全的，不會影響兒童的生長發(fā)育。目前關(guān)于氟替卡松在抑制兒童下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸方面尚缺乏資料。   從整體上綜合考慮，讓哮喘兒童適當(dāng)吸入糖皮質(zhì)激素治療后使其發(fā)育成為具有正常肺功能的成年人，要比擔(dān)心身高矮幾公分而肺功能惡化、或缺氧導(dǎo)致生長發(fā)育不良或胸廓畸形要好得多。況且目前尚無吸入糖皮質(zhì)激素可以影響哮喘兒童身高發(fā)育的報告。 根據(jù)目前的研究和檢測水平，無論成人還是兒童，用常規(guī)推薦劑量吸入性糖皮質(zhì)激素并不會產(chǎn)生對下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸的抑制，即使在病情嚴(yán)重而需要大劑量吸入時（如吸入二丙酸倍氯米松1.6-2

12、mg/日），也比相同情況下全身所需要的糖皮質(zhì)激素對下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸的抑制作用要小得多。吸入糖皮質(zhì)激素后及時漱口可以進(jìn)一步減輕或避免全身副作用，特別是在沒有配合儲霧裝置僅用定量撳壓吸入器吸入糖皮質(zhì)激素時，及時漱口顯得更為重要。由于單純采用定量撳壓吸入器吸入糖皮質(zhì)激素時，約占吸入總量80%的糖皮質(zhì)激素存留在口腔內(nèi)和咽喉部，并可隨著吞咽動作進(jìn)入消化道吸收或被口腔咽喉部粘膜吸收入血，而在吸入糖皮質(zhì)激素后及時漱口，約占吸入總量的42%糖皮質(zhì)激素可隨漱口液排出體外，提示及時漱口可以有效地避免吸入性糖皮質(zhì)激素時的氣道外吸收，從而大大減輕或避免全身副作用。總之，絕大多數(shù)研究結(jié)果認(rèn)為糖皮質(zhì)激素吸入療法

13、是一種安全的、全身副作用少的過敏性哮喘和過敏性鼻炎哮喘綜合癥防治措施。    二、局部副作用  (一)念珠菌性口腔炎和咽喉炎    念珠菌性口腔炎和咽喉炎等局部霉菌感染等副作用的發(fā)生率報道不一，在1-20%之間，該并發(fā)癥的發(fā)生與以下因素密切相關(guān)：    1.吸入糖皮質(zhì)激素后不漱口或漱口不及時；    2.沒有配合儲霧裝置吸入。近年來發(fā)現(xiàn)配合具有口腔保護(hù)管的壓舌霧化吸入裝置可以大大減少念珠菌性口腔炎的發(fā)生率；    3.吸入技術(shù)掌握不當(dāng)使

14、藥物在口腔內(nèi)或咽喉部的沉積量增加；    4.療程的長短和吸入劑量大小也與念珠菌性口腔炎的發(fā)生率呈正相關(guān)；  5.病人和患兒本身的體質(zhì)，如病人和患兒體質(zhì)較弱或腺樣體或扁桃體已切除均可使該并發(fā)癥增加。    針對念珠菌性口腔炎的發(fā)生原因，預(yù)防措施包括吸入糖皮質(zhì)激素后及時漱口，配合有口腔保護(hù)管的壓舌霧化吸入裝置吸入、掌握正確的吸入技術(shù)等。一旦發(fā)生該并發(fā)癥，通常停藥數(shù)天即可自愈。對于過敏性哮喘和過敏性鼻炎哮喘綜合癥情嚴(yán)重難以停藥時，可以考慮繼續(xù)吸入糖皮質(zhì)激素的同時口服抗真菌藥物如氟康唑等配合治療。  (二)聲嘶 

15、; 聲嘶是吸入性糖皮質(zhì)激素的另一重要局部并發(fā)癥，其發(fā)生率為30%左右，與吸入糖皮質(zhì)激素時導(dǎo)致聲帶的收縮功能異常有關(guān)，該并發(fā)癥可以嚴(yán)重影響歌唱家、口技演員和教師的工作而導(dǎo)致這些病人對吸入性糖皮質(zhì)激素的依從性較差，所以經(jīng)常自行停止吸入糖皮質(zhì)激素而使病情拖延或加重。目前該并發(fā)癥尚無較好的防治措施，咽喉部漱口法有時可預(yù)防或減輕該并發(fā)癥，但效果并不太理想，研究發(fā)現(xiàn)從鼻部吸入糖皮質(zhì)激素可以大大減少聲嘶的發(fā)生率，因此合并過敏性鼻炎的過敏性哮喘和過敏性鼻炎哮喘綜合癥病人和患兒應(yīng)首先考慮從鼻腔吸入，即可在控制氣道炎癥的同時控制鼻部的炎癥，也可以減少聲嘶的副作用。  (三)口腔內(nèi)小血腫  少數(shù)病人和患兒在長期吸入糖皮質(zhì)激素后可以引起口腔和咽喉部的粘膜下的毛細(xì)血管充血，嚴(yán)重者可導(dǎo)致毛細(xì)血管出血并引起口腔或咽喉部的小血腫，