乳腺癌個(gè)體化化療研究進(jìn)展

1、乳腺癌個(gè)體化化療研究進(jìn)展1HER-2 HER2基因位于染色體17q21，編碼分子量為185kD的跨膜糖蛋白，該糖蛋白具有細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶樣活性，激活后可傳導(dǎo)分裂信號(hào)，在胚胎發(fā)育形成及上皮分化中有一定作用，在人類組織的上皮細(xì)胞中有廣泛表達(dá)。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)HER2相對(duì)于正常組織的高水平表達(dá)有致癌性，癌基因的激活僅是數(shù)量上的擴(kuò)增并無(wú)基因的突變。VanPoznak C等回顧性研究了144名轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，指出HER2不是紫杉醇化療敏感性的標(biāo)記物。Sjostrom J等也證實(shí)HER2的表達(dá)不能預(yù)測(cè)紫杉醇化療敏感性。Learn PA等指出HER2可能是紫杉醇化療敏感性的預(yù)測(cè)因子。Moliterni A等

2、前瞻性的觀察了506名乳腺癌患者指出HER2陽(yáng)性者對(duì)阿霉素化療敏感。Chen SC等對(duì)63名晚期乳腺癌患者研究指出紫杉醇和表柔比星對(duì)HER2過(guò)表達(dá)的患者療效好。Love RR等指出在雌激素受體陽(yáng)性的乳腺癌患者三苯氧胺對(duì)HER2過(guò)表達(dá)者療效好。Nieto Y等指出，HER2過(guò)表達(dá)者對(duì)卡莫司汀、環(huán)磷酰胺、順鉑不敏感。Hayes DF等指出紫杉醇對(duì)HER2陽(yáng)性乳腺癌患者有效，HER2陰性患者則療效不佳。Bartseh R等指出曲妥單抗是HER2陽(yáng)性乳腺癌患者化療最佳選擇。 2p53 p53是一種抑癌基因，位于染色體17p13，編碼p53蛋白，p53蛋白主要通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯或凋亡。提高DNA的修復(fù)

3、能力和抑制新生血管形成，發(fā)揮其抑制增殖的作用。p53可分為野生型和突變型。野生型p53編碼的p53蛋白作為細(xì)胞周期轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子可使基因受損的細(xì)胞停滯在G1期，并在修復(fù)失敗后啟動(dòng)凋亡程序；變異型p53則喪失了此功能，反而促進(jìn)細(xì)胞惡變。Anelli A等證實(shí)晚期乳腺癌患者p53陰性者，紫杉醇和阿霉素聯(lián)合用藥化療效果好。MalamouMitsi V等指出p53陽(yáng)性者預(yù)后差，p53不是紫杉醇化療敏感的生物標(biāo)記物。Geisler s等指出TP53突變的乳腺癌患者對(duì)阿霉素耐藥。Di Leo A等指出p53突變的乳腺癌晚期患者紫杉醇比阿霉素敏感。Geisler s等證實(shí)p53突變者對(duì)氟尿嘧啶和絲裂霉素不敏感

4、。 3 Tubulin 微管為管狀結(jié)構(gòu)，由異二聚體首尾相連的13根原絲平行連接而成。這種管狀結(jié)構(gòu)不斷以不對(duì)稱的方式在其一端生長(zhǎng)，而在另一端解聚。細(xì)胞內(nèi)，微管以胞質(zhì)微管和紡錘體微管兩種形式存在，主要參與細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、細(xì)胞器的定位、胞內(nèi)物質(zhì)的運(yùn)輸及真核細(xì)胞的有絲分裂過(guò)程。細(xì)胞進(jìn)入分裂期，其胞質(zhì)微管解聚成微管蛋白后再組裝成紡錘體微管。在分裂后期，紡錘體微管牽引著姊妹染色單體從赤道面移向紡錘體的兩極。在有絲分裂結(jié)束后，紡錘體微管解聚再組裝成胞質(zhì)微管。因此，這種微管蛋白微管之間的動(dòng)態(tài)循環(huán)(聚合和解聚)，為細(xì)胞正常有絲分裂所必需。若破壞此循環(huán)將致使進(jìn)入有絲分裂期的細(xì)胞停止分裂，進(jìn)而延長(zhǎng)細(xì)胞周期或誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

5、腫瘤細(xì)胞具有快速增殖能力，其有絲分裂過(guò)程頻繁且細(xì)胞周期明顯短于正常細(xì)胞。因此，若破壞上述的動(dòng)態(tài)循環(huán)，必將影響到腫瘤細(xì)胞的有絲分裂過(guò)程，使其生長(zhǎng)受到抑制或者誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。紫杉醇通過(guò)與微管蛋白結(jié)合，增加組成微管的13根原絲的相互作用，穩(wěn)定微管蛋白構(gòu)象，從而抑制微管解聚，使細(xì)胞復(fù)制中止在M期，進(jìn)而引起細(xì)胞凋亡。近來(lái)的研究主要集中于微管蛋白同型在耐藥性中的作用。微管蛋白根據(jù)C末端的1015個(gè)氨基酸殘基不同將分為7種同型(、a、b、V、)。Tommasi S等用MCF7、MDAMB435、SKBR3、MCF10A 4種細(xì)胞通過(guò)體外試驗(yàn)指出對(duì)紫杉醇不敏感的細(xì)胞(SKBR3 and MCF10A)tu

6、bulin 的表達(dá)遠(yuǎn)高于對(duì)紫杉醇敏感的細(xì)胞(MDAMB-435和MCF7)，同時(shí)，他們通過(guò)對(duì)92位乳腺癌晚期患者的研究得出 Tubulin有可能是紫杉醇耐藥的生物標(biāo)記物。Paradiso A等運(yùn)用免疫組化對(duì)70位乳腺癌晚期患者的病理切片進(jìn)行分析證實(shí)Tubulin可能是紫杉醇耐藥的生物標(biāo)記物。 4Survivin Survivin定位于人類染色體17q25，靠近端粒。全長(zhǎng)14.7kb，由3個(gè)內(nèi)含子和4個(gè)外顯子組成，編碼Survivin蛋白。Survivin蛋白是凋亡抑制蛋白(inhibitor of apoptsis protein，IAP)家族中分子量最小的一個(gè)成員。它不僅可以調(diào)控細(xì)胞凋亡，而

7、且和細(xì)胞增殖有關(guān)。作為凋亡抑制蛋白的成員之一，可以通過(guò)直接抑制終末效應(yīng)蛋白Caspase3和Caspase7的作用而抗凋亡。Survivin和其他IAPs(凋亡抑制蛋白)不同，它還和細(xì)胞周期調(diào)控有關(guān)，在G2M期它的表達(dá)增加約40倍。它定位于有絲分裂微器官，和有絲分裂紡錘體的微管功能有關(guān)。另一個(gè)突出特點(diǎn)是Survivin在多種類型的腫瘤中均有表達(dá)，在癌組織明顯增高，而正常組織很少表達(dá)。在胚胎組織有強(qiáng)表達(dá)，但是在正常成人組織很少。Span PN等證實(shí)Survivin高水平者對(duì)內(nèi)分泌治療不敏感，對(duì)氨甲喋呤、環(huán)磷酰胺、五氟尿嘧啶或阿霉素、環(huán)磷酰胺、五氟尿嘧啶的化療敏感。Fuzhong T等證實(shí)surv

8、ivin低表達(dá)者對(duì)阿霉素和紫杉醇化療敏感。5Bcl-2 Bcl2是B淋巴細(xì)胞白血病2基因(Bcell lyrephomaleukemia2 gene)的縮寫，定位于18q21，長(zhǎng)度為230kb，含2個(gè)外顯子。當(dāng)染色體發(fā)生易位時(shí)，Bcl2基因從染色體18q21易位到染色體14q32，與編碼免疫球蛋白重鏈的基因JH片斷形成Bcl2JH融合基因，引起B(yǎng)cl2基因表達(dá)失調(diào)。Bcl2基因是調(diào)節(jié)凋亡過(guò)程的重要基因，具有抑制細(xì)胞凋亡的能力，可阻止許多不同類型細(xì)胞中不同刺激引起的凋亡，它本身無(wú)促進(jìn)增殖作用，也無(wú)促進(jìn)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化作用，但它可以在無(wú)生長(zhǎng)因子或神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子存在的條 件下通過(guò)抑制凋亡延長(zhǎng)細(xì)胞存活時(shí)間，

9、增加細(xì)胞染色體畸變和病毒感染機(jī)會(huì)，導(dǎo)致細(xì)胞的惡變和促進(jìn)腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。Ferlini C等指出Bcl2下調(diào)與紫杉醇耐藥相關(guān)。MalamouMitsi V等指出Bcl2不是紫杉醇化療敏感性指標(biāo)，Yang QF等指出Bcl2與細(xì)胞毒性化療藥物(如絲裂霉素C、5氟尿嘧啶、5氟尿嘧啶、順鉑、環(huán)磷酰胺)耐藥性相關(guān)。Lee KH等對(duì)151名期乳腺癌行阿霉素、環(huán)磷酰胺、紫杉醇新輔助化療得出Bcl2是乳腺癌的預(yù)后因子，不是預(yù)測(cè)因子。 6BRCAI BRCA1是抑癌基因，位于人染色體17q12，全基因DNA長(zhǎng)約100kb，含有22個(gè)編碼外顯子和2個(gè)非編碼外顯子，轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物7.8 kbmRNA，編碼一個(gè)含1863

10、個(gè)氨基酸殘基多功能區(qū)核蛋白，其參與細(xì)胞周期調(diào)控，中心體復(fù)制，DNA損傷修復(fù)，轉(zhuǎn)錄調(diào)控，細(xì)胞凋亡。BRCAl突變與家族性乳腺癌發(fā)生密切相關(guān)，其突變導(dǎo)致基因產(chǎn)物的改變，使其腫瘤抑制作用降低或消失，導(dǎo)致細(xì)胞惡變和腫瘤的發(fā)生。BRCAl缺失不但可以直接導(dǎo)致基因組的異常，還可以造成損傷DNA修復(fù)障礙以及中心粒的擴(kuò)增和所有重要的細(xì)胞檢測(cè)點(diǎn)的異常，而這些正是BRCAI突變細(xì)胞遺傳不穩(wěn)定性的原因所在。Egawa C等指出BRCAl mRNA的表達(dá)可能是環(huán)磷酰胺和阿霉素化療敏感性的預(yù)測(cè)指標(biāo)。Quinn JE等在體外試驗(yàn)證實(shí)BRCA1過(guò)表達(dá)的細(xì)胞對(duì)依托泊苷、博來(lái)霉素耐藥，對(duì)紡錘體抑制劑(如紫杉醇、長(zhǎng)春瑞濱)的敏感性增加。Fedier A等發(fā)現(xiàn)BRCA1基因缺失的小鼠胚胎成纖維細(xì)胞對(duì)喜樹(shù)堿、托泊替康、阿霉素、米托蒽醌、依托泊苷、卡鉑、奧沙利鉑敏感，而對(duì)5氟尿嘧啶、吉西他濱、紫杉烷類藥物不敏感。 個(gè)體化化療已經(jīng)成為乳腺癌化療的發(fā)展方向，充分的研究證明根據(jù)化療敏感性因子選擇抗腫瘤藥物有較好的治療效果，但是各種化療敏感性因子指導(dǎo)下的個(gè)體化化療對(duì)生存影響的研究仍感不足。另外，乳腺癌的發(fā)生