《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(2022年修訂)附錄

1、關(guān)于發(fā)布?藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)2022年修訂?無菌藥品等5個(gè)附錄的公告2022年02月24日 發(fā)布國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局公告2022年第16號(hào)關(guān)于發(fā)布?藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)2022年修訂?無菌藥品等5個(gè)附錄的公告有關(guān)管理事宜的公告根據(jù)衛(wèi)生部令第79號(hào)?藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)2022年修訂?第三百一十條規(guī)定，現(xiàn)發(fā)布無菌藥品、原料藥、生物制品、血液制品及中藥制劑等5個(gè)附錄，作為?藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)2022年修訂?配套文件，自2022年3月1日起施行。特此公告。附件：1無菌藥品2原料藥3生物制品4血液制品5中藥制劑國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局二一一年二月二十四日附錄1：無菌藥品第一章 范圍第一條 無菌藥品

2、是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無菌檢查工程的制劑和原料藥，包括無菌制劑和無菌原料藥。第二條 本附錄適用于無菌制劑生產(chǎn)全過程以及無菌原料藥的滅菌和無菌生產(chǎn)過程。 第二章 原那么第三條 無菌藥品的生產(chǎn)須滿足其質(zhì)量和預(yù)定用途的要求，應(yīng)當(dāng)最大限度降卑微生物、各種微粒和熱原的污染。生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓(xùn)及其工作態(tài)度是到達(dá)上述目標(biāo)的關(guān)鍵因素，無菌藥品的生產(chǎn)必須嚴(yán)格按照精心設(shè)計(jì)并經(jīng)驗(yàn)證的方法及規(guī)程進(jìn)行，產(chǎn)品的無菌或其它質(zhì)量特性絕不能只依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗(yàn)包括無菌檢查。第四條 無菌藥品按生產(chǎn)工藝可分為兩類：采用最終滅菌工藝的為最終滅菌產(chǎn)品；局部或全部工序采用無菌生產(chǎn)工藝的為非最終滅菌產(chǎn)品。第五條

3、無菌藥品生產(chǎn)的人員、設(shè)備和物料應(yīng)通過氣鎖間進(jìn)入潔凈區(qū)，采用機(jī)械連續(xù)傳輸物料的，應(yīng)當(dāng)用正壓氣流保護(hù)并監(jiān)測(cè)壓差。第六條 物料準(zhǔn)備、產(chǎn)品配制和灌裝或分裝等操作必須在潔凈區(qū)內(nèi)分區(qū)域室進(jìn)行。第七條 應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品特性、工藝和設(shè)備等因素，確定無菌藥品生產(chǎn)用潔凈區(qū)的級(jí)別。每一步生產(chǎn)操作的環(huán)境都應(yīng)當(dāng)?shù)竭_(dá)適當(dāng)?shù)膭?dòng)態(tài)潔凈度標(biāo)準(zhǔn)，盡可能降低產(chǎn)品或所處理的物料被微粒或微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)。第三章 潔凈度級(jí)別及監(jiān)測(cè)第八條 潔凈區(qū)的設(shè)計(jì)必須符合相應(yīng)的潔凈度要求，包括到達(dá)“靜態(tài)和“動(dòng)態(tài)的標(biāo)準(zhǔn)。第九條 無菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可分為以下4個(gè)級(jí)別：A級(jí)：高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無菌

4、裝配或連接操作的區(qū)域，應(yīng)當(dāng)用單向流操作臺(tái)罩維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.36-0.54m/s指導(dǎo)值。應(yīng)當(dāng)有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并經(jīng)過驗(yàn)證。在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用較低的風(fēng)速。B級(jí)：指無菌配制和灌裝等高風(fēng)險(xiǎn)操作A級(jí)潔凈區(qū)所處的背景區(qū)域。C級(jí)和D級(jí)：指無菌藥品生產(chǎn)過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū)。以上各級(jí)別空氣懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定如下表：潔凈度級(jí)別懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米靜態(tài)動(dòng)態(tài)(3)0.5m5.0m(2)0.5m5.0mA級(jí)(1)352020352020 B級(jí)3520293520002900C級(jí)3520002900352000029000D級(jí)35

5、2000029000不作規(guī)定不作規(guī)定注：1為確認(rèn)A級(jí)潔凈區(qū)的級(jí)別，每個(gè)采樣點(diǎn)的采樣量不得少于1立方米。A級(jí)潔凈區(qū)空氣懸浮粒子的級(jí)別為ISO 4.8，以5.0m的懸浮粒子為限度標(biāo)準(zhǔn)。B級(jí)潔凈區(qū)靜態(tài)的空氣懸浮粒子的級(jí)別為ISO 5，同時(shí)包括表中兩種粒徑的懸浮粒子。對(duì)于C級(jí)潔凈區(qū)靜態(tài)和動(dòng)態(tài)而言，空氣懸浮粒子的級(jí)別分別為ISO 7和ISO 8。對(duì)于D級(jí)潔凈區(qū)靜態(tài)空氣懸浮粒子的級(jí)別為ISO 8。測(cè)試方法可參照ISO14644-1。2在確認(rèn)級(jí)別時(shí)，應(yīng)當(dāng)使用采樣管較短的便攜式塵埃粒子計(jì)數(shù)器，防止5.0m懸浮粒子在遠(yuǎn)程采樣系統(tǒng)的長(zhǎng)采樣管中沉降。在單向流系統(tǒng)中，應(yīng)當(dāng)采用等動(dòng)力學(xué)的取樣頭。3動(dòng)態(tài)測(cè)試可在常規(guī)操作、

6、培養(yǎng)基模擬灌裝過程中進(jìn)行，證明到達(dá)動(dòng)態(tài)的潔凈度級(jí)別，但培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)要求在“最差狀況下進(jìn)行動(dòng)態(tài)測(cè)試。 第十條 應(yīng)當(dāng)按以下要求對(duì)潔凈區(qū)的懸浮粒子進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)：一根據(jù)潔凈度級(jí)別和空氣凈化系統(tǒng)確認(rèn)的結(jié)果及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，確定取樣點(diǎn)的位置并進(jìn)行日常動(dòng)態(tài)監(jiān)控。二在關(guān)鍵操作的全過程中，包括設(shè)備組裝操作，應(yīng)當(dāng)對(duì)A級(jí)潔凈區(qū)進(jìn)行懸浮粒子監(jiān)測(cè)。生產(chǎn)過程中的污染如活生物、放射危害可能損壞塵埃粒子計(jì)數(shù)器時(shí)，應(yīng)當(dāng)在設(shè)備調(diào)試操作和模擬操作期間進(jìn)行測(cè)試。A級(jí)潔凈區(qū)監(jiān)測(cè)的頻率及取樣量，應(yīng)能及時(shí)發(fā)現(xiàn)所有人為干預(yù)、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。灌裝或分裝時(shí)，由于產(chǎn)品本身產(chǎn)生粒子或液滴，允許灌裝點(diǎn)5.0m的懸浮粒子出現(xiàn)不符合標(biāo)準(zhǔn)的情況。

7、三在B級(jí)潔凈區(qū)可采用與A級(jí)潔凈區(qū)相似的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)?？筛鶕?jù)B級(jí)潔凈區(qū)對(duì)相鄰A級(jí)潔凈區(qū)的影響程度，調(diào)整采樣頻率和采樣量。四懸浮粒子的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)考慮采樣管的長(zhǎng)度和彎管的半徑對(duì)測(cè)試結(jié)果的影響。 五日常監(jiān)測(cè)的采樣量可與潔凈度級(jí)別和空氣凈化系統(tǒng)確認(rèn)時(shí)的空氣采樣量不同。 六在A級(jí)潔凈區(qū)和B級(jí)潔凈區(qū)，連續(xù)或有規(guī)律地出現(xiàn)少量5.0 m的懸浮粒子時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查。七生產(chǎn)操作全部結(jié)束、操作人員撤出生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)并經(jīng)1520分鐘指導(dǎo)值自凈后，潔凈區(qū)的懸浮粒子應(yīng)當(dāng)?shù)竭_(dá)表中的“靜態(tài)標(biāo)準(zhǔn)。八應(yīng)當(dāng)按照質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的原那么對(duì)C級(jí)潔凈區(qū)和D級(jí)潔凈區(qū)必要時(shí)進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。監(jiān)控要求以及警戒限度和糾偏限度可根據(jù)操作的性質(zhì)確定，但自凈時(shí)間應(yīng)當(dāng)?shù)?/p>

8、達(dá)規(guī)定要求。九應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品及操作的性質(zhì)制定溫度、相對(duì)濕度等參數(shù)，這些參數(shù)不應(yīng)對(duì)規(guī)定的潔凈度造成不良影響。第十一條 應(yīng)當(dāng)對(duì)微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，評(píng)估無菌生產(chǎn)的微生物狀況。監(jiān)測(cè)方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和外表取樣法如棉簽擦拭法和接觸碟法等。動(dòng)態(tài)取樣應(yīng)當(dāng)防止對(duì)潔凈區(qū)造成不良影響。成品批記錄的審核應(yīng)當(dāng)包括環(huán)境監(jiān)測(cè)的結(jié)果。對(duì)外表和操作人員的監(jiān)測(cè)，應(yīng)當(dāng)在關(guān)鍵操作完成后進(jìn)行。在正常的生產(chǎn)操作監(jiān)測(cè)外，可在系統(tǒng)驗(yàn)證、清潔或消毒等操作完成后增加微生物監(jiān)測(cè)。 潔凈區(qū)微生物監(jiān)測(cè)的動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)(1)如下：潔凈度級(jí)別浮游菌cfu/m3沉降菌f90mmcfu /4小時(shí)(2)外表微生物接觸f55mmcfu /碟5指手套c

9、fu /手套A級(jí)1111B級(jí)10555C級(jí)1005025D級(jí)20010050注：1表中各數(shù)值均為平均值。2單個(gè)沉降碟的暴露時(shí)間可以少于4小時(shí)，同一位置可使用多個(gè)沉降碟連續(xù)進(jìn)行監(jiān)測(cè)并累積計(jì)數(shù)。第十二條 應(yīng)當(dāng)制定適當(dāng)?shù)膽腋×Ｗ雍臀⑸锉O(jiān)測(cè)警戒限度和糾偏限度。操作規(guī)程中應(yīng)當(dāng)詳細(xì)說明結(jié)果超標(biāo)時(shí)需采取的糾偏措施。第十三條 無菌藥品的生產(chǎn)操作環(huán)境可參照表格中的例如進(jìn)行選擇。潔凈度級(jí)別最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)操作例如C級(jí)背景下的局部A級(jí)高污染風(fēng)險(xiǎn)(1)的產(chǎn)品灌裝或灌封C級(jí)1.產(chǎn)品灌裝或灌封；2.高污染風(fēng)險(xiǎn)(2)產(chǎn)品的配制和過濾；3.眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等的配制、灌裝或灌封；4.直接接觸藥品的包裝材料和器

10、具最終清洗后的處理。D級(jí)1.軋蓋；2.灌裝前物料的準(zhǔn)備；3.產(chǎn)品配制指濃配或采用密閉系統(tǒng)的配制和過濾直接接觸藥品的包裝材料和器具的最終清洗。注：1此處的高污染風(fēng)險(xiǎn)是指產(chǎn)品容易長(zhǎng)菌、灌裝速度慢、灌裝用容器為廣口瓶、容器須暴露數(shù)秒前方可密封等狀況；2此處的高污染風(fēng)險(xiǎn)是指產(chǎn)品容易長(zhǎng)菌、配制后需等待較長(zhǎng)時(shí)間方可滅菌或不在密閉系統(tǒng)中配制等狀況。潔凈度級(jí)別非最終滅菌產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)操作例如B級(jí)背景下的A級(jí)1.處于未完全密封(1)狀態(tài)下產(chǎn)品的操作和轉(zhuǎn)運(yùn)，如產(chǎn)品灌裝或灌封、分裝、壓塞、軋蓋(2)等；2.灌裝前無法除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制；3.直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀態(tài)下的轉(zhuǎn)

11、運(yùn)和存放；4.無菌原料藥的粉碎、過篩、混合、分裝。B級(jí)1.處于未完全密封(1)狀態(tài)下的產(chǎn)品置于完全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)；2直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于密閉容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和存放。C級(jí)1.灌裝前可除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制；2.產(chǎn)品的過濾。D級(jí)直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌。注：1軋蓋前產(chǎn)品視為處于未完全密封狀態(tài)。2根據(jù)已壓塞產(chǎn)品的密封性、軋蓋設(shè)備的設(shè)計(jì)、鋁蓋的特性等因素，軋蓋操作可選擇在C級(jí)或D級(jí)背景下的A級(jí)送風(fēng)環(huán)境中進(jìn)行。A級(jí)送風(fēng)環(huán)境應(yīng)當(dāng)至少符合A級(jí)區(qū)的靜態(tài)要求。第四章 隔離操作技術(shù)第十四條 高污染風(fēng)險(xiǎn)的操作宜在隔離操作器中完成。隔離操作器及其所處環(huán)境的設(shè)計(jì)，應(yīng)當(dāng)

12、能夠保證相應(yīng)區(qū)域空氣的質(zhì)量到達(dá)設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)。傳輸裝置可設(shè)計(jì)成單門或雙門，也可是同滅菌設(shè)備相連的全密封系統(tǒng)。物品進(jìn)出隔離操作器應(yīng)當(dāng)特別注意防止污染。隔離操作器所處環(huán)境取決于其設(shè)計(jì)及應(yīng)用，無菌生產(chǎn)的隔離操作器所處的環(huán)境至少應(yīng)為D級(jí)潔凈區(qū)。第十五條 隔離操作器只有經(jīng)過適當(dāng)確實(shí)認(rèn)前方可投入使用。確認(rèn)時(shí)應(yīng)當(dāng)考慮隔離技術(shù)的所有關(guān)鍵因素，如隔離系統(tǒng)內(nèi)部和外部所處環(huán)境的空氣質(zhì)量、隔離操作器的消毒、傳遞操作以及隔離系統(tǒng)的完整性。第十六條 隔離操作器和隔離用袖管或手套系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè)，包括經(jīng)常進(jìn)行必要的檢漏試驗(yàn)。第五章 吹灌封技術(shù)第十七條 用于生產(chǎn)非最終滅菌產(chǎn)品的吹灌封設(shè)備自身應(yīng)裝有A級(jí)空氣風(fēng)淋裝置，人員著裝應(yīng)當(dāng)

13、符合A/B級(jí)潔凈區(qū)的式樣，該設(shè)備至少應(yīng)當(dāng)安裝在C級(jí)潔凈區(qū)環(huán)境中。在靜態(tài)條件下，此環(huán)境的懸浮粒子和微生物均應(yīng)當(dāng)?shù)竭_(dá)標(biāo)準(zhǔn)，在動(dòng)態(tài)條件下，此環(huán)境的微生物應(yīng)當(dāng)?shù)竭_(dá)標(biāo)準(zhǔn)。用于生產(chǎn)最終滅菌產(chǎn)品的吹灌封設(shè)備至少應(yīng)當(dāng)安裝在D級(jí)潔凈區(qū)環(huán)境中。第十八條 因吹灌封技術(shù)的特殊性，應(yīng)當(dāng)特別注意設(shè)備的設(shè)計(jì)和確認(rèn)、在線清潔和在線滅菌的驗(yàn)證及結(jié)果的重現(xiàn)性、設(shè)備所處的潔凈區(qū)環(huán)境、操作人員的培訓(xùn)和著裝，以及設(shè)備關(guān)鍵區(qū)域內(nèi)的操作，包括灌裝開始前設(shè)備的無菌裝配。第六章 人員第十九條 潔凈區(qū)內(nèi)的人數(shù)應(yīng)當(dāng)嚴(yán)加控制，檢查和監(jiān)督應(yīng)當(dāng)盡可能在無菌生產(chǎn)的潔凈區(qū)外進(jìn)行。第二十條 凡在潔凈區(qū)工作的人員包括清潔工和設(shè)備維修工應(yīng)當(dāng)定期培訓(xùn)，使無菌藥品的

14、操作符合要求。培訓(xùn)的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括衛(wèi)生和微生物方面的根底知識(shí)。未受培訓(xùn)的外部人員如外部施工人員或維修人員在生產(chǎn)期間需進(jìn)入潔凈區(qū)時(shí)，應(yīng)當(dāng)對(duì)他們進(jìn)行特別詳細(xì)的指導(dǎo)和監(jiān)督。第二十一條 從事動(dòng)物組織加工處理的人員或者從事與當(dāng)前生產(chǎn)無關(guān)的微生物培養(yǎng)的工作人員通常不得進(jìn)入無菌藥品生產(chǎn)區(qū)，不可防止時(shí)，應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行相關(guān)的人員凈化操作規(guī)程。第二十二條 從事無菌藥品生產(chǎn)的員工應(yīng)當(dāng)隨時(shí)報(bào)告任何可能導(dǎo)致污染的異常情況，包括污染的類型和程度。當(dāng)員工由于健康狀況可能導(dǎo)致微生物污染風(fēng)險(xiǎn)增大時(shí)，應(yīng)當(dāng)由指定的人員采取適當(dāng)?shù)拇胧?。第二十三條 應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程更衣和洗手，盡可能減少對(duì)潔凈區(qū)的污染或?qū)⑽廴疚飵霛崈魠^(qū)。第二十四條 工作

15、服及其質(zhì)量應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)操作的要求及操作區(qū)的潔凈度級(jí)別相適應(yīng)，其式樣和穿著方式應(yīng)當(dāng)能夠滿足保護(hù)產(chǎn)品和人員的要求。各潔凈區(qū)的著裝要求規(guī)定如下：D級(jí)潔凈區(qū)：應(yīng)當(dāng)將頭發(fā)、胡須等相關(guān)部位遮蓋。應(yīng)當(dāng)穿適宜的工作服和鞋子或鞋套。應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)措施，以防止帶入潔凈區(qū)外的污染物。C級(jí)潔凈區(qū)：應(yīng)當(dāng)將頭發(fā)、胡須等相關(guān)部位遮蓋，應(yīng)當(dāng)戴口罩。應(yīng)當(dāng)穿手腕處可收緊的連體服或衣褲分開的工作服，并穿適當(dāng)?shù)男踊蛐?。工作服?yīng)當(dāng)不脫落纖維或微粒。A/B級(jí)潔凈區(qū)：應(yīng)當(dāng)用頭罩將所有頭發(fā)以及胡須等相關(guān)部位全部遮蓋，頭罩應(yīng)當(dāng)塞進(jìn)衣領(lǐng)內(nèi)，應(yīng)當(dāng)戴口罩以防散發(fā)飛沫，必要時(shí)戴防護(hù)目鏡。應(yīng)當(dāng)戴經(jīng)滅菌且無顆粒物如滑石粉散發(fā)的橡膠或塑料手套，穿經(jīng)滅菌或消

16、毒的腳套，褲腿應(yīng)當(dāng)塞進(jìn)腳套內(nèi)，袖口應(yīng)當(dāng)塞進(jìn)手套內(nèi)。工作服應(yīng)為滅菌的連體工作服，不脫落纖維或微粒，并能滯留身體散發(fā)的微粒。第二十五條 個(gè)人外衣不得帶入通向B級(jí)或C級(jí)潔凈區(qū)的更衣室。每位員工每次進(jìn)入A/B級(jí)潔凈區(qū)，應(yīng)當(dāng)更換無菌工作服；或每班至少更換一次，但應(yīng)當(dāng)用監(jiān)測(cè)結(jié)果證明這種方法的可行性。操作期間應(yīng)當(dāng)經(jīng)常消毒手套，并在必要時(shí)更換口罩和手套。第二十六條 潔凈區(qū)所用工作服的清洗和處理方式應(yīng)當(dāng)能夠保證其不攜帶有污染物，不會(huì)污染潔凈區(qū)。應(yīng)當(dāng)按照相關(guān)操作規(guī)程進(jìn)行工作服的清洗、滅菌，洗衣間最好單獨(dú)設(shè)置。第七章 廠房第二十七條 潔凈廠房的設(shè)計(jì)，應(yīng)當(dāng)盡可能防止管理或監(jiān)控人員不必要的進(jìn)入。B級(jí)潔凈區(qū)的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)能夠

17、使管理或監(jiān)控人員從外部觀察到內(nèi)部的操作。第二十八條 為減少塵埃積聚并便于清潔，潔凈區(qū)內(nèi)貨架、柜子、設(shè)備等不得有難清潔的部位。門的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)便于清潔。第二十九條 無菌生產(chǎn)的A/B級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)禁止設(shè)置水池和地漏。在其它潔凈區(qū)內(nèi)，水池或地漏應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)脑O(shè)計(jì)、布局和維護(hù)，并安裝易于清潔且?guī)в锌諝庾钄喙δ艿难b置以防倒灌。同外部排水系統(tǒng)的連接方式應(yīng)當(dāng)能夠防止微生物的侵入。第三十條 應(yīng)當(dāng)按照氣鎖方式設(shè)計(jì)更衣室，使更衣的不同階段分開，盡可能防止工作服被微生物和微粒污染。更衣室應(yīng)當(dāng)有足夠的換氣次數(shù)。更衣室后段的靜態(tài)級(jí)別應(yīng)當(dāng)與其相應(yīng)潔凈區(qū)的級(jí)別相同。必要時(shí)，可將進(jìn)入和離開潔凈區(qū)的更衣間分開設(shè)置。一般情況下，洗手設(shè)施只

18、能安裝在更衣的第一階段。第三十一條 氣鎖間兩側(cè)的門不得同時(shí)翻開?？刹捎眠B鎖系統(tǒng)或光學(xué)或和聲學(xué)的報(bào)警系統(tǒng)防止兩側(cè)的門同時(shí)翻開。第三十二條 在任何運(yùn)行狀態(tài)下，潔凈區(qū)通過適當(dāng)?shù)乃惋L(fēng)應(yīng)當(dāng)能夠確保對(duì)周圍低級(jí)別區(qū)域的正壓，維持良好的氣流方向，保證有效的凈化能力。應(yīng)當(dāng)特別保護(hù)已清潔的與產(chǎn)品直接接觸的包裝材料和器具及產(chǎn)品直接暴露的操作區(qū)域。當(dāng)使用或生產(chǎn)某些致病性、劇毒、放射性或活病毒、活細(xì)菌的物料與產(chǎn)品時(shí)，空氣凈化系統(tǒng)的送風(fēng)和壓差應(yīng)當(dāng)適當(dāng)調(diào)整，防止有害物質(zhì)外溢。必要時(shí)，生產(chǎn)操作的設(shè)備及該區(qū)域的排風(fēng)應(yīng)當(dāng)作去污染處理如排風(fēng)口安裝過濾器。第三十三條 應(yīng)當(dāng)能夠證明所用氣流方式不會(huì)導(dǎo)致污染風(fēng)險(xiǎn)并有記錄如煙霧試驗(yàn)的錄像。

19、第三十四條 應(yīng)設(shè)送風(fēng)機(jī)組故障的報(bào)警系統(tǒng)。應(yīng)當(dāng)在壓差十分重要的相鄰級(jí)別區(qū)之間安裝壓差表。壓差數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)定期記錄或者歸入有關(guān)文擋中。第三十五條 軋蓋會(huì)產(chǎn)生大量微粒，應(yīng)當(dāng)設(shè)置單獨(dú)的軋蓋區(qū)域并設(shè)置適當(dāng)?shù)某轱L(fēng)裝置。不單獨(dú)設(shè)置軋蓋區(qū)域的，應(yīng)當(dāng)能夠證明軋蓋操作對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量沒有不利影響。第八章 設(shè)備第三十六條 除傳送帶本身能連續(xù)滅菌如隧道式滅菌設(shè)備外，傳送帶不得在A/B級(jí)潔凈區(qū)與低級(jí)別潔凈區(qū)之間穿越。第三十七條 生產(chǎn)設(shè)備及輔助裝置的設(shè)計(jì)和安裝，應(yīng)當(dāng)盡可能便于在潔凈區(qū)外進(jìn)行操作、保養(yǎng)和維修。需滅菌的設(shè)備應(yīng)當(dāng)盡可能在完全裝配后進(jìn)行滅菌。第三十八條 無菌藥品生產(chǎn)的潔凈區(qū)空氣凈化系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)保持連續(xù)運(yùn)行，維持相應(yīng)的潔凈度級(jí)別

20、。因故停機(jī)再次開啟空氣凈化系統(tǒng)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行必要的測(cè)試以確認(rèn)仍能到達(dá)規(guī)定的潔凈度級(jí)別要求。第三十九條 在潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行設(shè)備維修時(shí)，如潔凈度或無菌狀態(tài)遭到破壞，應(yīng)當(dāng)對(duì)該區(qū)域進(jìn)行必要的清潔、消毒或滅菌，待監(jiān)測(cè)合格方可重新開始生產(chǎn)操作。第四十條 關(guān)鍵設(shè)備，如滅菌柜、空氣凈化系統(tǒng)和工藝用水系統(tǒng)等，應(yīng)當(dāng)經(jīng)過確認(rèn)，并進(jìn)行方案性維護(hù)，經(jīng)批準(zhǔn)方可使用。第四十一條 過濾器應(yīng)當(dāng)盡可能不脫落纖維。嚴(yán)禁使用含石棉的過濾器。過濾器不得因與產(chǎn)品發(fā)生反響、釋放物質(zhì)或吸附作用而對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成不利影響。第四十二條 進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)的生產(chǎn)用氣體如壓縮空氣、氮?dú)?，但不包括可燃性氣體均應(yīng)經(jīng)過除菌過濾，應(yīng)當(dāng)定期檢查除菌過濾器和呼吸過濾器的完整

21、性。第九章 消毒第四十三條 應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程對(duì)潔凈區(qū)進(jìn)行清潔和消毒。一般情況下，所采用消毒劑的種類應(yīng)當(dāng)多于一種。不得用紫外線消毒替代化學(xué)消毒。應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)耐受菌株及污染情況。 第四十四條 應(yīng)當(dāng)監(jiān)測(cè)消毒劑和清潔劑的微生物污染狀況，配制后的消毒劑和清潔劑應(yīng)當(dāng)存放在清潔容器內(nèi)，存放期不得超過規(guī)定時(shí)限。A/B級(jí)潔凈區(qū)應(yīng)當(dāng)使用無菌的或經(jīng)無菌處理的消毒劑和清潔劑。第四十五條 必要時(shí)，可采用熏蒸的方法降低潔凈區(qū)內(nèi)衛(wèi)生死角的微生物污染，應(yīng)當(dāng)驗(yàn)證熏蒸劑的殘留水平。第十章 生產(chǎn)管理第四十六條 生產(chǎn)的每個(gè)階段包括滅菌前的各階段應(yīng)當(dāng)采取措施降低污染。第四十七條 無菌生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)包括培養(yǎng)基模擬灌

22、裝試驗(yàn)。應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品的劑型、培養(yǎng)基的選擇性、澄清度、濃度和滅菌的適用性選擇培養(yǎng)基。應(yīng)當(dāng)盡可能模擬常規(guī)的無菌生產(chǎn)工藝，包括所有對(duì)無菌結(jié)果有影響的關(guān)鍵操作，及生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的各種干預(yù)和最差條件。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)的首次驗(yàn)證，每班次應(yīng)當(dāng)連續(xù)進(jìn)行3次合格試驗(yàn)。空氣凈化系統(tǒng)、設(shè)備、生產(chǎn)工藝及人員重大變更后，應(yīng)當(dāng)重復(fù)進(jìn)行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)通常應(yīng)當(dāng)按照生產(chǎn)工藝每班次半年進(jìn)行1次，每次至少一批。培養(yǎng)基灌裝容器的數(shù)量應(yīng)當(dāng)足以保證評(píng)價(jià)的有效性。批量較小的產(chǎn)品，培養(yǎng)基灌裝的數(shù)量應(yīng)當(dāng)至少等于產(chǎn)品的批量。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)的目標(biāo)是零污染，應(yīng)當(dāng)遵循以下要求：一灌裝數(shù)量少于5000支時(shí)，不得檢出污染品。

23、二灌裝數(shù)量在5000至10000支時(shí)：1.有1支污染，需調(diào)查，可考慮重復(fù)試驗(yàn)；2.有2支污染，需調(diào)查后，進(jìn)行再驗(yàn)證。三灌裝數(shù)量超過10000支時(shí)：1.有1支污染，需調(diào)查；2.有2支污染，需調(diào)查后，進(jìn)行再驗(yàn)證。四發(fā)生任何微生物污染時(shí)，均應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查。第四十八條 應(yīng)當(dāng)采取措施保證驗(yàn)證不能對(duì)生產(chǎn)造成不良影響。第四十九條 無菌原料藥精制、無菌藥品配制、直接接觸藥品的包裝材料和器具等最終清洗、A/B級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)消毒劑和清潔劑配制的用水應(yīng)當(dāng)符合注射用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。第五十條 必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)定期監(jiān)測(cè)制藥用水的細(xì)菌內(nèi)毒素，保存監(jiān)測(cè)結(jié)果及所采取糾偏措施的相關(guān)記錄。第五十一條 當(dāng)無菌生產(chǎn)正在進(jìn)行時(shí)，應(yīng)當(dāng)特別注意減少潔凈

24、區(qū)內(nèi)的各種活動(dòng)。應(yīng)當(dāng)減少人員走動(dòng)，防止劇烈活動(dòng)散發(fā)過多的微粒和微生物。由于所穿工作服的特性，環(huán)境的溫濕度應(yīng)當(dāng)保證操作人員的舒適性。第五十二條 應(yīng)當(dāng)盡可能減少物料的微生物污染程度。必要時(shí)，物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)當(dāng)包括微生物限度、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原檢查工程。第五十三條 潔凈區(qū)內(nèi)應(yīng)當(dāng)防止使用易脫落纖維的容器和物料；在無菌生產(chǎn)的過程中，不得使用此類容器和物料。第五十四條 應(yīng)當(dāng)采取各種措施減少最終產(chǎn)品的微粒污染。第五十五條 最終清洗后包裝材料、容器和設(shè)備的處理應(yīng)當(dāng)防止被再次污染。第五十六條 應(yīng)當(dāng)盡可能縮短包裝材料、容器和設(shè)備的清洗、枯燥和滅菌的間隔時(shí)間以及滅菌至使用的間隔時(shí)間。應(yīng)當(dāng)建立規(guī)定貯存條件下的間隔時(shí)間

25、控制標(biāo)準(zhǔn)。第五十七條 應(yīng)當(dāng)盡可能縮短藥液從開始配制到滅菌或除菌過濾的間隔時(shí)間。應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品的特性及貯存條件建立相應(yīng)的間隔時(shí)間控制標(biāo)準(zhǔn)。第五十八條 應(yīng)當(dāng)根據(jù)所用滅菌方法的效果確定滅菌前產(chǎn)品微生物污染水平的監(jiān)控標(biāo)準(zhǔn)，并定期監(jiān)控。必要時(shí)，還應(yīng)當(dāng)監(jiān)控?zé)嵩蚣?xì)菌內(nèi)毒素。第五十九條 無菌生產(chǎn)所用的包裝材料、容器、設(shè)備和任何其它物品都應(yīng)當(dāng)滅菌，并通過雙扉滅菌柜進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)，或以其它方式進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)，但應(yīng)當(dāng)防止引入污染。第六十條 除另有規(guī)定外，無菌藥品批次劃分的原那么：一大小容量注射劑以同一配液罐最終一次配制的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批；同一批產(chǎn)品如用不同的滅菌設(shè)備或同一滅菌設(shè)備分次滅菌的，應(yīng)當(dāng)可以追溯；

26、二粉針劑以一批無菌原料藥在同一連續(xù)生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均 質(zhì)產(chǎn)品為一批；三凍干產(chǎn)品以同一批配制的藥液使用同一臺(tái)凍干設(shè)備在同一生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批；四眼用制劑、軟膏劑、乳劑和混懸劑等以同一配制罐最終一次配制所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。第十一章 滅菌工藝第六十一條 無菌藥品應(yīng)當(dāng)盡可能采用加熱方式進(jìn)行最終滅菌，最終滅菌產(chǎn)品中的微生物存活概率即無菌保證水平，SAL不得高于10-6。采用濕熱滅菌方法進(jìn)行最終滅菌的，通常標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間F0值應(yīng)當(dāng)大于8分鐘，流通蒸汽處理不屬于最終滅菌。對(duì)熱不穩(wěn)定的產(chǎn)品，可采用無菌生產(chǎn)操作或過濾除菌的替代方法。第六十二條 可采用濕熱、干熱、離子輻射、環(huán)氧乙烷或過濾除菌的方式進(jìn)

27、行滅菌。每一種滅菌方式都有其特定的適用范圍，滅菌工藝必須與注冊(cè)批準(zhǔn)的要求相一致，且應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證。第六十三條 任何滅菌工藝在投入使用前，必須采用物理檢測(cè)手段和生物指示劑，驗(yàn)證其對(duì)產(chǎn)品或物品的適用性及所有部位到達(dá)了滅菌效果。第六十四條 應(yīng)當(dāng)定期對(duì)滅菌工藝的有效性進(jìn)行再驗(yàn)證每年至少一次。設(shè)備重大變更后，須進(jìn)行再驗(yàn)證。應(yīng)當(dāng)保存再驗(yàn)證記錄。第六十五條 所有的待滅菌物品均須按規(guī)定的要求處理，以獲得良好的滅菌效果，滅菌工藝的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)保證符合滅菌要求。第六十六條 應(yīng)當(dāng)通過驗(yàn)證確認(rèn)滅菌設(shè)備腔室內(nèi)待滅菌產(chǎn)品和物品的裝載方式。第六十七條 應(yīng)當(dāng)按照供給商的要求保存和使用生物指示劑，并通過陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)確認(rèn)其質(zhì)量。使用生

28、物指示劑時(shí)，應(yīng)當(dāng)采取嚴(yán)格管理措施，防止由此所致的微生物污染。第六十八條 應(yīng)當(dāng)有明確區(qū)分已滅菌產(chǎn)品和待滅菌產(chǎn)品的方法。每一車盤或其它裝載設(shè)備產(chǎn)品或物料均應(yīng)貼簽，清晰地注明品名、批號(hào)并標(biāo)明是否已經(jīng)滅菌。必要時(shí)，可用濕熱滅菌指示帶加以區(qū)分。第六十九條 每一次滅菌操作應(yīng)當(dāng)有滅菌記錄，并作為產(chǎn)品放行的依據(jù)之一。第十二章 滅菌方法第七十條 熱力滅菌通常有濕熱滅菌和干熱滅菌，應(yīng)當(dāng)符合以下要求：一在驗(yàn)證和生產(chǎn)過程中，用于監(jiān)測(cè)或記錄的溫度探頭與用于控制的溫度探頭應(yīng)當(dāng)分別設(shè)置，設(shè)置的位置應(yīng)當(dāng)通過驗(yàn)證確定。每次滅菌均應(yīng)記錄滅菌過程的時(shí)間-溫度曲線。 采用自控和監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的，應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證，保證符合關(guān)鍵工藝的要求。自控和

29、監(jiān)測(cè)系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)能夠記錄系統(tǒng)以及工藝運(yùn)行過程中出現(xiàn)的故障，并有操作人員監(jiān)控。應(yīng)當(dāng)定期將獨(dú)立的溫度顯示器的讀數(shù)與滅菌過程中記錄獲得的圖譜進(jìn)行對(duì)照。二可使用化學(xué)或生物指示劑監(jiān)控滅菌工藝，但不得替代物理測(cè)試。三應(yīng)當(dāng)監(jiān)測(cè)每種裝載方式所需升溫時(shí)間，且從所有被滅菌產(chǎn)品或物品到達(dá)設(shè)定的滅菌溫度后開始計(jì)算滅菌時(shí)間。四應(yīng)當(dāng)有措施防止已滅菌產(chǎn)品或物品在冷卻過程中被污染。除非能證明生產(chǎn)過程中可剔除任何滲漏的產(chǎn)品或物品，任何與產(chǎn)品或物品相接觸的冷卻用介質(zhì)液體或氣體應(yīng)當(dāng)經(jīng)過滅菌或除菌處理。第七十一條 濕熱滅菌應(yīng)當(dāng)符合以下要求：一濕熱滅菌工藝監(jiān)測(cè)的參數(shù)應(yīng)當(dāng)包括滅菌時(shí)間、溫度或壓力。腔室底部裝有排水口的滅菌柜，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)測(cè)定并

30、記錄該點(diǎn)在滅菌全過程中的溫度數(shù)據(jù)。滅菌工藝中包括抽真空操作的，應(yīng)當(dāng)定期對(duì)腔室作檢漏測(cè)試。二除已密封的產(chǎn)品外，被滅菌物品應(yīng)當(dāng)用適宜的材料適當(dāng)包扎，所用材料及包扎方式應(yīng)當(dāng)有利于空氣排放、蒸汽穿透并在滅菌后能防止污染。在規(guī)定的溫度和時(shí)間內(nèi)，被滅菌物品所有部位均應(yīng)與滅菌介質(zhì)充分接觸。第七十二條 干熱滅菌符合以下要求：一干熱滅菌時(shí)，滅菌柜腔室內(nèi)的空氣應(yīng)當(dāng)循環(huán)并保持正壓，阻止非無菌空氣進(jìn)入。進(jìn)入腔室的空氣應(yīng)當(dāng)經(jīng)過高效過濾器過濾，高效過濾器應(yīng)當(dāng)經(jīng)過完整性測(cè)試。二干熱滅菌用于去除熱原時(shí)，驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)包括細(xì)菌內(nèi)毒素挑戰(zhàn)試驗(yàn)。三干熱滅菌過程中的溫度、時(shí)間和腔室內(nèi)、外壓差應(yīng)當(dāng)有記錄。第七十三條 輻射滅菌應(yīng)當(dāng)符合以下要求

31、：一經(jīng)證明對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量沒有不利影響的，方可采用輻射滅菌。輻射滅菌應(yīng)當(dāng)符合?中華人民共和國(guó)藥典?和注冊(cè)批準(zhǔn)的相關(guān)要求。二輻射滅菌工藝應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證。驗(yàn)證方案應(yīng)當(dāng)包括輻射劑量、輻射時(shí)間、包裝材質(zhì)、裝載方式，并考察包裝密度變化對(duì)滅菌效果的影響。三輻射滅菌過程中，應(yīng)當(dāng)采用劑量指示劑測(cè)定輻射劑量。四生物指示劑可作為一種附加的監(jiān)控手段。五應(yīng)當(dāng)有措施防止已輻射物品與未輻射物品的混淆。在每個(gè)包裝上均應(yīng)有輻射后能產(chǎn)生顏色變化的輻射指示片。六應(yīng)當(dāng)在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)到達(dá)總輻射劑量標(biāo)準(zhǔn)。七輻射滅菌應(yīng)當(dāng)有記錄。第七十四條 環(huán)氧乙烷滅菌應(yīng)當(dāng)符合以下要求：一環(huán)氧乙烷滅菌應(yīng)當(dāng)符合?中華人民共和國(guó)藥典?和注冊(cè)批準(zhǔn)的相關(guān)要求。二滅菌工藝

32、驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)能夠證明環(huán)氧乙烷對(duì)產(chǎn)品不會(huì)造成破壞性影響，且針對(duì)不同產(chǎn)品或物料所設(shè)定的排氣條件和時(shí)間，能夠保證所有殘留氣體及反響產(chǎn)物降至設(shè)定的合格限度。三應(yīng)當(dāng)采取措施防止微生物被包藏在晶體或枯燥的蛋白質(zhì)內(nèi)，保證滅菌氣體與微生物直接接觸。應(yīng)當(dāng)確認(rèn)被滅菌物品的包裝材料的性質(zhì)和數(shù)量對(duì)滅菌效果的影響。四被滅菌物品到達(dá)滅菌工藝所規(guī)定的溫、濕度條件后，應(yīng)當(dāng)盡快通入滅菌氣體，保證滅菌效果。五每次滅菌時(shí)，應(yīng)當(dāng)將適當(dāng)?shù)摹⒁欢〝?shù)量的生物指示劑放置在被滅菌物品的不同部位，監(jiān)測(cè)滅菌效果，監(jiān)測(cè)結(jié)果應(yīng)當(dāng)納入相應(yīng)的批記錄。六每次滅菌記錄的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括完成整個(gè)滅菌過程的時(shí)間、滅菌過程中腔室的壓力、溫度和濕度、環(huán)氧乙烷的濃度及總消耗量

33、。應(yīng)當(dāng)記錄整個(gè)滅菌過程的壓力和溫度，滅菌曲線應(yīng)當(dāng)納入相應(yīng)的批記錄。七滅菌后的物品應(yīng)當(dāng)存放在受控的通風(fēng)環(huán)境中，以便將殘留的氣體及反響產(chǎn)物降至規(guī)定的限度內(nèi)。第七十五條 非最終滅菌產(chǎn)品的過濾除菌應(yīng)當(dāng)符合以下要求：一可最終滅菌的產(chǎn)品不得以過濾除菌工藝替代最終滅菌工藝。如果藥品不能在其最終包裝容器中滅菌，可用0.22m更小或相同過濾效力的除菌過濾器將藥液濾入預(yù)先滅菌的容器內(nèi)。由于除菌過濾器不能將病毒或支原體全部濾除，可采用熱處理方法來彌補(bǔ)除菌過濾的缺乏。二應(yīng)當(dāng)采取措施降低過濾除菌的風(fēng)險(xiǎn)。宜安裝第二只已滅菌的除菌過濾器再次過濾藥液，最終的除菌過濾濾器應(yīng)當(dāng)盡可能接近灌裝點(diǎn)。三除菌過濾器使用后，必須采用適當(dāng)?shù)?/p>

34、方法立即對(duì)其完整性進(jìn)行檢查并記錄。常用的方法有起泡點(diǎn)試驗(yàn)、擴(kuò)散流試驗(yàn)或壓力保持試驗(yàn)。四過濾除菌工藝應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證，驗(yàn)證中應(yīng)當(dāng)確定過濾一定量藥液所需時(shí)間及過濾器二側(cè)的壓力。任何明顯偏離正常時(shí)間或壓力的情況應(yīng)當(dāng)有記錄并進(jìn)行調(diào)查，調(diào)查結(jié)果應(yīng)當(dāng)歸入批記錄。五同一規(guī)格和型號(hào)的除菌過濾器使用時(shí)限應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證，一般不得超過一個(gè)工作日。第十三章 無菌藥品的最終處理第七十六條 小瓶壓塞后應(yīng)當(dāng)盡快完成軋蓋，軋蓋前離開無菌操作區(qū)或房間的，應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)措施防止產(chǎn)品受到污染。第七十七條 無菌藥品包裝容器的密封性應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證，防止產(chǎn)品遭受污染。熔封的產(chǎn)品如玻璃安瓿或塑料安瓿應(yīng)當(dāng)作100%的檢漏試驗(yàn)，其它包裝容器的密封性應(yīng)當(dāng)

35、根據(jù)操作規(guī)程進(jìn)行抽樣檢查。第七十八條 在抽真空狀態(tài)下密封的產(chǎn)品包裝容器，應(yīng)當(dāng)在預(yù)先確定的適當(dāng)時(shí)間后，檢查其真空度。第七十九條 應(yīng)當(dāng)逐一對(duì)無菌藥品的外部污染或其它缺陷進(jìn)行檢查。如采用燈檢法，應(yīng)當(dāng)在符合要求的條件下進(jìn)行檢查，燈檢人員連續(xù)燈檢時(shí)間不宜過長(zhǎng)。應(yīng)當(dāng)定期檢查燈檢人員的視力。如果采用其它檢查方法，該方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證，定期檢查設(shè)備的性能并記錄。第十四章 質(zhì)量控制第八十條 無菌檢查的取樣方案應(yīng)當(dāng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果制定，樣品應(yīng)當(dāng)包括微生物污染風(fēng)險(xiǎn)最大的產(chǎn)品。無菌檢查樣品的取樣至少應(yīng)當(dāng)符合以下要求：一無菌灌裝產(chǎn)品的樣品必須包括最初、最終灌裝的產(chǎn)品以及灌裝過程中發(fā)生較大偏差后的產(chǎn)品；二最終滅菌產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)從

36、可能的滅菌冷點(diǎn)處取樣；三同一批產(chǎn)品經(jīng)多個(gè)滅菌設(shè)備或同一滅菌設(shè)備分次滅菌的，樣品應(yīng)當(dāng)從各個(gè)/次滅菌設(shè)備中抽取。第十五章 術(shù)語第八十一條 以下術(shù)語含義是：一吹灌封設(shè)備指將熱塑性材料吹制成容器并完成灌裝和密封的全自動(dòng)機(jī)器，可連續(xù)進(jìn)行吹塑、灌裝、密封簡(jiǎn)稱吹灌封操作。二動(dòng)態(tài)指生產(chǎn)設(shè)備按預(yù)定的工藝模式運(yùn)行并有規(guī)定數(shù)量的操作人員在現(xiàn)場(chǎng)操作的狀態(tài)。三單向流指空氣朝著同一個(gè)方向，以穩(wěn)定均勻的方式和足夠的速率流動(dòng)。單向流能持續(xù)去除關(guān)鍵操作區(qū)域的顆粒。四隔離操作器指配備B級(jí)ISO 5級(jí)或更高潔凈度級(jí)別的空氣凈化裝置，并能使其內(nèi)部環(huán)境始終與外界環(huán)境如其所在潔凈室和操作人員完全隔離的裝置或系統(tǒng)。五靜態(tài)指所有生產(chǎn)設(shè)備均已

37、安裝就緒，但沒有生產(chǎn)活動(dòng)且無操作人員在場(chǎng)的狀態(tài)。六密封指將容器或器具用適宜的方式封閉，以防止外部微生物侵入。附錄3： 生物制品第一章 范圍第一條 生物制品的制備方法是控制產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素。采用以下制備方法的生物制品屬本附錄適用的范圍：一微生物和細(xì)胞培養(yǎng)，包括DNA重組或雜交瘤技術(shù)；二生物組織提取；三通過胚胎或動(dòng)物體內(nèi)的活生物體繁殖。第二條 本附錄所指生物制品包括：細(xì)菌類疫苗含類毒素、病毒類疫苗、抗毒素及抗血清、血液制品、細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、酶、按藥品管理的體內(nèi)及體外診斷制品，以及其它生物活性制劑，如毒素、抗原、變態(tài)反響當(dāng)原、單克隆抗體、抗原抗體復(fù)合物、免疫調(diào)節(jié)劑及微生態(tài)制劑等。第三條 生物制

38、品的生產(chǎn)和質(zhì)量控制應(yīng)當(dāng)符合本附錄要求和國(guó)家相關(guān)規(guī)定。第二章 原那么第四條 生物制品具有以下特殊性，應(yīng)當(dāng)對(duì)生物制品的生產(chǎn)過程和中間產(chǎn)品的檢驗(yàn)進(jìn)行特殊控制：一生物制品的生產(chǎn)涉及生物過程和生物材料，如細(xì)胞培養(yǎng)、活生物體材料提取等。這些生產(chǎn)過程存在固有的可變性，因而其副產(chǎn)物的范圍和特性也存在可變性，甚至培養(yǎng)過程中所用的物料也是污染微生物生長(zhǎng)的良好培養(yǎng)基。二生物制品質(zhì)量控制所使用的生物學(xué)分析技術(shù)通常比理化測(cè)定具有更大的可變性。三為提高產(chǎn)品效價(jià)免疫原性或維持生物活性，常需在成品中參加佐劑或保護(hù)劑，致使局部檢驗(yàn)工程不能在制成成品后進(jìn)行。 第三章 人員第五條 從事生物制品生產(chǎn)、質(zhì)量保證、質(zhì)量控制及其他相關(guān)人員

39、包括清潔、維修人員均應(yīng)根據(jù)其生產(chǎn)的制品和所從事的生產(chǎn)操作進(jìn)行專業(yè)知識(shí)和平安防護(hù)要求的培訓(xùn)。第六條 生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)當(dāng)具有相應(yīng)的專業(yè)知識(shí)微生物學(xué)、生物學(xué)、免疫學(xué)、生物化學(xué)、生物制品學(xué)等，并能夠在生產(chǎn)、質(zhì)量管理中履行職責(zé)。第七條 應(yīng)當(dāng)對(duì)所生產(chǎn)品種的生物平安進(jìn)行評(píng)估，根據(jù)評(píng)估結(jié)果，對(duì)生產(chǎn)、維修、檢驗(yàn)、動(dòng)物飼養(yǎng)的操作人員、管理人員接種相應(yīng)的疫苗，并定期體檢。第八條 患有傳染病、皮膚病以及皮膚有傷口者、對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和平安性有潛在不利影響的人員，均不得進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)進(jìn)行操作或質(zhì)量檢驗(yàn)。未經(jīng)批準(zhǔn)的人員不得進(jìn)入生產(chǎn)操作區(qū)。第九條 從事卡介苗或結(jié)核菌素生產(chǎn)的人員應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行肺部X光透視或其

40、它相關(guān)工程健康狀況檢查。第十條 生產(chǎn)期間，未采用規(guī)定的去污染措施，員工不得從接觸活有機(jī)體或動(dòng)物體的區(qū)域穿越到生產(chǎn)其它產(chǎn)品或處理不同有機(jī)體的區(qū)域中去。第十一條 從事生產(chǎn)操作的人員應(yīng)當(dāng)與動(dòng)物飼養(yǎng)人員分開，不得兼任。第四章 廠房與設(shè)備第十二條 生物制品生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度級(jí)別應(yīng)當(dāng)與產(chǎn)品和生產(chǎn)操作相適應(yīng)，廠房與設(shè)施不應(yīng)對(duì)原料、中間體和成品造成污染。第十三條 生產(chǎn)過程中涉及高危因子的操作，其空氣凈化系統(tǒng)等設(shè)施還應(yīng)當(dāng)符合特殊要求。第十四條 生物制品的生產(chǎn)操作應(yīng)當(dāng)在符合下表中規(guī)定的相應(yīng)級(jí)別的潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行，未列出的操作可參照下表在適當(dāng)級(jí)別的潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行：潔凈度級(jí)別生物制品生產(chǎn)操作例如B級(jí)背景下的局部A級(jí)附錄一

41、無菌藥品中非最終滅菌產(chǎn)品規(guī)定的各工序灌裝前不經(jīng)除菌過濾的制品其配制、合并等C級(jí)體外免疫診斷試劑的陽(yáng)性血清的分裝、抗原與抗體的分裝D級(jí)原料血漿的合并、組分別離、分裝前的巴氏消毒口服制劑其發(fā)酵培養(yǎng)密閉系統(tǒng)環(huán)境暴露局部需無菌操作酶聯(lián)免疫吸附試劑等體外免疫試劑的配液、分裝、枯燥、內(nèi)包裝第十五條 在生產(chǎn)過程中使用某些特定活生物體的階段，應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品特性和設(shè)備情況，采取相應(yīng)的預(yù)防交叉污染措施，如使用專用廠房和設(shè)備、階段性生產(chǎn)方式、使用密閉系統(tǒng)等。第十六條 滅活疫苗包括基因重組疫苗、類毒素和細(xì)菌提取物等產(chǎn)品滅活后，可交替使用同一灌裝間和灌裝、凍干設(shè)施。每次分裝后，應(yīng)當(dāng)采取充分的去污染措施，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行滅菌

42、和清洗。第十七條 卡介苗和結(jié)核菌素生產(chǎn)廠房必須與其它制品生產(chǎn)廠房嚴(yán)格分開，生產(chǎn)中涉及活生物的生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當(dāng)專用。第十八條 致病性芽胞菌操作直至滅活過程完成前應(yīng)當(dāng)使用專用設(shè)施。炭疽桿菌、肉毒梭狀芽胞桿菌和破傷風(fēng)梭狀芽胞桿菌制品須在相應(yīng)專用設(shè)施內(nèi)生產(chǎn)。第十九條 其它種類芽孢菌產(chǎn)品，在某一設(shè)施或一套設(shè)施中分期輪換生產(chǎn)芽胞菌制品時(shí)，在任何時(shí)間只能生產(chǎn)一種產(chǎn)品。第二十條 使用密閉系統(tǒng)進(jìn)行生物發(fā)酵的可以在同一區(qū)域同時(shí)生產(chǎn)，如單克隆抗體和重組DNA制品。第二十一條 無菌制劑生產(chǎn)加工區(qū)域應(yīng)當(dāng)符合潔凈度級(jí)別要求，并保持相對(duì)正壓；操作有致病作用的微生物應(yīng)當(dāng)在專門的區(qū)域內(nèi)進(jìn)行，并保持相對(duì)負(fù)壓；采用無菌工藝處理病原體的

43、負(fù)壓區(qū)或生物平安柜，其周圍環(huán)境應(yīng)當(dāng)是相對(duì)正壓的潔凈區(qū)。第二十二條 有菌毒操作區(qū)應(yīng)當(dāng)有獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)。來自病原體操作區(qū)的空氣不得循環(huán)使用；來自危險(xiǎn)度為二類以上病原體操作區(qū)的空氣應(yīng)當(dāng)通過除菌過濾器排放，濾器的性能應(yīng)當(dāng)定期檢查。 第二十三條 用于加工處理活生物體的生產(chǎn)操作區(qū)和設(shè)備應(yīng)當(dāng)便于清潔和去污染，清潔和去污染的有效性應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證。第二十四條 用于活生物體培養(yǎng)的設(shè)備應(yīng)當(dāng)能夠防止培養(yǎng)物受到外源污染。第二十五條 管道系統(tǒng)、閥門和呼吸過濾器應(yīng)當(dāng)便于清潔和滅菌。宜采用在線清潔、在線滅菌系統(tǒng)。密閉容器如發(fā)酵罐的閥門應(yīng)當(dāng)能用蒸汽滅菌。呼吸過濾器應(yīng)為疏水性材質(zhì)，且使用效期應(yīng)當(dāng)經(jīng)驗(yàn)證。第二十六條 應(yīng)當(dāng)定期確認(rèn)

44、涉及菌毒種或產(chǎn)品直接暴露的隔離、封閉系統(tǒng)無泄漏風(fēng)險(xiǎn)。第二十七條 生產(chǎn)過程中被病原體污染的物品和設(shè)備應(yīng)當(dāng)與未使用的滅菌物品和設(shè)備分開，并有明顯標(biāo)志。第二十八條 在生產(chǎn)過程中，如需要稱量某些添加劑或成分如緩沖液，生產(chǎn)區(qū)域可存放少量物料。第二十九條 潔凈區(qū)內(nèi)設(shè)置的冷庫(kù)和恒溫室，應(yīng)當(dāng)采取有效的隔離和防止污染的措施，防止對(duì)生產(chǎn)區(qū)造成污染。第五章 動(dòng)物房及相關(guān)事項(xiàng)第三十條 用于生物制品生產(chǎn)的動(dòng)物房、質(zhì)量檢定動(dòng)物房、生產(chǎn)區(qū)應(yīng)當(dāng)各自分開。動(dòng)物房的設(shè)計(jì)、建造及動(dòng)物飼養(yǎng)管理要求等，應(yīng)當(dāng)符合實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理的相關(guān)規(guī)定。第三十一條 應(yīng)當(dāng)對(duì)生產(chǎn)及檢驗(yàn)用動(dòng)物的健康狀況進(jìn)行監(jiān)控并有相應(yīng)詳細(xì)記錄，內(nèi)容至少包括動(dòng)物來源、動(dòng)物繁殖和

45、飼養(yǎng)條件、動(dòng)物健康情況等。第三十二條 生產(chǎn)和檢定用動(dòng)物應(yīng)當(dāng)符合?中華人民共和國(guó)藥典?的要求。第六章 生產(chǎn)管理第三十三條 當(dāng)原輔料的檢驗(yàn)周期較長(zhǎng)時(shí)，允許檢驗(yàn)完成前投入使用，但只有全部檢驗(yàn)結(jié)果符合標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，成品才能放行。第三十四條 生產(chǎn)和檢定用細(xì)胞需建立完善的細(xì)胞庫(kù)系統(tǒng)原始細(xì)胞庫(kù)、主代細(xì)胞庫(kù)和工作細(xì)胞庫(kù)。細(xì)胞庫(kù)系統(tǒng)的建立、維護(hù)和檢定應(yīng)當(dāng)符合?中華人民共和國(guó)藥典?的要求。第三十五條 生產(chǎn)和檢定用菌毒種應(yīng)當(dāng)建立完善的種子批系統(tǒng)原始種子批、主代種子批和工作種子批。菌毒種種子批系統(tǒng)的建立、維護(hù)、保存和檢定應(yīng)當(dāng)符合?中華人民共和國(guó)藥典?的要求。第三十六條 應(yīng)當(dāng)通過連續(xù)批次產(chǎn)品的一致性確認(rèn)種子批、細(xì)胞庫(kù)的適用性

46、。種子批和細(xì)胞庫(kù)建立、保存和使用的方式，應(yīng)當(dāng)能夠防止污染或變異的風(fēng)險(xiǎn)。第三十七條 種子批或細(xì)胞庫(kù)和成品之間的傳代數(shù)目倍增次數(shù)、傳代次數(shù)應(yīng)當(dāng)與已批準(zhǔn)注冊(cè)資料中的規(guī)定一致，不應(yīng)隨生產(chǎn)規(guī)模變化而改變。第三十八條 應(yīng)當(dāng)在適當(dāng)受控環(huán)境下建立種子批和細(xì)胞庫(kù)，以保護(hù)種子批、細(xì)胞庫(kù)以及操作人員。在建立種子批和細(xì)胞庫(kù)的過程中，操作人員不得在同一區(qū)域同時(shí)處理不同活性或具有傳染性的物料如病毒、細(xì)胞系或細(xì)胞株。第三十九條 在指定人員的監(jiān)督下，經(jīng)批準(zhǔn)的人員才能進(jìn)行種子批和細(xì)胞庫(kù)操作。未經(jīng)批準(zhǔn)不得接觸種子批和細(xì)胞庫(kù)。第四十條 種子批與細(xì)胞庫(kù)的來源、制備、貯存及其穩(wěn)定性和復(fù)蘇情況應(yīng)當(dāng)有記錄。儲(chǔ)藏容器應(yīng)當(dāng)在適當(dāng)溫度下保存，并

47、有明確的標(biāo)簽。冷藏庫(kù)的溫度應(yīng)當(dāng)有連續(xù)記錄，液氮貯存條件應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(cè)。任何偏離貯存條件的情況及糾正措施都應(yīng)記錄。庫(kù)存臺(tái)帳應(yīng)當(dāng)長(zhǎng)期保存。第四十一條 不同種子批或細(xì)胞庫(kù)的貯存方式應(yīng)當(dāng)能夠防止過失、混淆或交叉污染。生產(chǎn)用種子批、細(xì)胞庫(kù)應(yīng)當(dāng)在規(guī)定的貯存條件下在不同地點(diǎn)分別保存，防止喪失。第四十二條 在貯存期間，主代種子批和工作種子批儲(chǔ)存條件應(yīng)當(dāng)一致；主代細(xì)胞庫(kù)和工作細(xì)胞庫(kù)的儲(chǔ)存條件應(yīng)當(dāng)一致。一旦取出使用，不得再返回庫(kù)內(nèi)貯存。第四十三條 應(yīng)當(dāng)按照?中華人民共和國(guó)藥典?中的“生物制品分批規(guī)程對(duì)生物制品分批并編制批號(hào)。第四十四條 應(yīng)當(dāng)進(jìn)行培養(yǎng)基適用性檢查試驗(yàn)。培養(yǎng)基中不得添加未經(jīng)批準(zhǔn)的物質(zhì)。第四十五條 向

48、發(fā)酵罐或其它容器中加料或從中取樣時(shí)，應(yīng)當(dāng)檢查并確保管路連接正確，并在嚴(yán)格控制的條件下進(jìn)行，確保不發(fā)生污染和過失。第四十六條 應(yīng)當(dāng)對(duì)產(chǎn)品的離心或混合操作采取隔離措施，防止操作過程中產(chǎn)生的懸浮微粒導(dǎo)致的活性微生物擴(kuò)散。第四十七條 培養(yǎng)基宜在線滅菌。向發(fā)酵罐或反響罐中通氣以及添加培養(yǎng)基、酸、堿、消泡劑等成分所使用的過濾器宜在線滅菌。第四十八條 應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)過驗(yàn)證的工藝進(jìn)行病毒去除或滅活處理，操作過程中應(yīng)當(dāng)采取措施防止已處理的產(chǎn)品被再次污染。第四十九條 使用二類以上病原體進(jìn)行生產(chǎn)時(shí)，對(duì)產(chǎn)生的污物和可疑污染物品應(yīng)當(dāng)在原位消毒，完全滅活前方可移出工作區(qū)。第五十條 不同產(chǎn)品的純化應(yīng)當(dāng)分別使用專用的層析別離柱。

49、不同批次之間，應(yīng)當(dāng)對(duì)層析別離柱進(jìn)行清潔或滅菌。不得將同一層析別離柱用于生產(chǎn)的不同階段。應(yīng)當(dāng)明確規(guī)定層析別離柱的合格標(biāo)準(zhǔn)、清潔或滅菌方法及使用壽命。層析別離柱的保存和再生應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證。第五十一條 對(duì)用于實(shí)驗(yàn)取樣、檢測(cè)或日常監(jiān)測(cè)如空氣采樣器的用具和設(shè)備，應(yīng)當(dāng)制定嚴(yán)格的清潔和消毒操作規(guī)程，防止交叉污染。應(yīng)當(dāng)根據(jù)生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)程度對(duì)用具或設(shè)備進(jìn)行評(píng)估，必要時(shí)做到專物專區(qū)專用。第七章 質(zhì)量管理第五十二條 應(yīng)當(dāng)按照?中華人民共和國(guó)藥典?或國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)生物制品原輔料、中間產(chǎn)品、原液及成品進(jìn)行檢定。第五十三條 中間產(chǎn)品的檢驗(yàn)應(yīng)當(dāng)在適當(dāng)?shù)纳a(chǎn)階段完成，當(dāng)檢驗(yàn)周期較長(zhǎng)時(shí)，可先進(jìn)行后續(xù)工藝生產(chǎn)，待檢驗(yàn)合格前方可放行成品。第五十四條 必要時(shí)，中間產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)留樣，以滿足復(fù)試或?qū)χ虚g控制確認(rèn)的需要，留樣數(shù)量應(yīng)當(dāng)充足，并在適宜條件下貯存。第五十五條 應(yīng)當(dāng)對(duì)生產(chǎn)過程中某些工藝如發(fā)酵工藝的相關(guān)參數(shù)進(jìn)行連續(xù)監(jiān)控，連續(xù)監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)納入批記錄。第五十六條 采用連續(xù)培養(yǎng)工藝如微載體培養(yǎng)生產(chǎn)的，應(yīng)當(dāng)根據(jù)工藝特點(diǎn)制定相應(yīng)的質(zhì)量控制要求。第八章 術(shù)語第五十七條 以下術(shù)語含義是：(一)原料指生物制品生產(chǎn)過程中