1特異性修復(fù)濾過膜快速降低尿蛋白降蛋白解除狀態(tài)new

1、特異性修復(fù)濾過膜特異性修復(fù)濾過膜 快速降低尿蛋白快速降低尿蛋白組成成份組成成份提取提取類類 肝肝 素素提取提取IGS (偉素偉素80%組份組份)其他組份其他組份提取提取 DS (偉素偉素20%組份組份)與肝素與肝素/ /低分子肝素低分子肝素同源同源從豬小腸、肺提取從豬小腸、肺提取IGS:硫酸艾杜糖葡糖胺聚糖硫酸艾杜糖葡糖胺聚糖DS:硫酸皮膚素硫酸皮膚素抗凝抗凝附附壁壁重建重建內(nèi)皮內(nèi)皮功能功能快速修復(fù)濾過膜機理快速修復(fù)濾過膜機理補充補充原料原料抑制降解抑制降解蛋白多糖蛋白多糖的酶的酶去除去除危險因素危險因素血管內(nèi)皮血管內(nèi)皮的屏障的屏障80% 硫酸艾杜糖葡糖胺硫酸艾杜糖葡糖胺(IGS)20% 硫酸

2、皮膚素硫酸皮膚素(DS)快速重建內(nèi)皮屏障快速重建內(nèi)皮屏障 去除危險因素去除危險因素藥物藥物( (熒光標記熒光標記) )附著于血管壁附著于血管壁去除危險因素去除危險因素A.Ruggeri et al., Drug Res., 1985,35():1517-1519Vink H et al., Eur J Physiol 2007; 454: 345-359抑制乙酰肝素酶抑制乙酰肝素酶 修復(fù)全層負電荷修復(fù)全層負電荷任一組份均可修復(fù)濾過膜任一組份均可修復(fù)濾過膜ControlDiabetes Diab+DSDiab+IGSG. Gambaro, Kidney Int 1992DS:硫酸皮膚素，舒洛地特

3、硫酸皮膚素，舒洛地特20%的組成成份的組成成份IGS:硫酸艾杜糖葡糖胺聚糖，舒洛地特硫酸艾杜糖葡糖胺聚糖，舒洛地特80%的組成成份的組成成份修復(fù)基底膜糖負電荷屏障修復(fù)基底膜糖負電荷屏障糖腎基線基線對照組對照組偉素組偉素組1212周周Susan Yung et al., PLoS One. 2013;8(1):e54501 注：基底膜負電荷屏障由糖胺聚糖硫酸根所帶負電荷構(gòu)成注：基底膜負電荷屏障由糖胺聚糖硫酸根所帶負電荷構(gòu)成偉素組與對照組治療糖腎大鼠偉素組與對照組治療糖腎大鼠12周周 基底膜基底膜GAG含量比較含量比較抑制基底膜膠原過度表達抑制基底膜膠原過度表達Susan Yung et al.,

4、 PLoS One. 2013;8(1):e54501 降低內(nèi)皮細胞脫落降低內(nèi)皮細胞脫落 促進內(nèi)皮細胞生長促進內(nèi)皮細胞生長系列系列 1, 對照對照組組, 1.88系列系列 1, DM, 3.88系列系列 1, DM+SLX, 2.25vs DM組組P 0.02游游離離的的內(nèi)內(nèi)皮皮細細胞胞數(shù)數(shù)量量(EC/10l)V. KRISTOV et al., Physiol. Res. 2008, 57: 491-49442%MARTA CISZEWICZ, et al.,Translational Research 153(3), 118-123修復(fù)內(nèi)皮細胞糖萼屏障修復(fù)內(nèi)皮細胞糖萼屏障Broekhuiz

5、en Diabetologia 2010P0.05降低足細胞損傷降低足細胞損傷糖腎組糖腎組n=12偉素組偉素組n=12兩組電鏡下足細胞的形態(tài)學變化比較兩組電鏡下足細胞的形態(tài)學變化比較Shan CHEN et al., 2009, 29 (6):715-719 降低糖尿病大鼠尿蛋白降低糖尿病大鼠尿蛋白Albuminuria(mg/24 hr)200150100500CC/SDXD/SDXDP 0.001P 0.001 P 0.001P 200 g/min (macroalbuminuric), 年齡年齡:18-65 years2.24h尿蛋白定量尿蛋白定量 3.5 g3.血肌酐血肌酐 150 m

6、ol/l4.血壓血壓 160/90 mmHg(包括藥物干預(yù)后血壓和自身血壓包括藥物干預(yù)后血壓和自身血壓),入組前入組前6個月內(nèi)平穩(wěn)個月內(nèi)平穩(wěn) 5.入組前入組前3個月內(nèi)代謝得到穩(wěn)定控制個月內(nèi)代謝得到穩(wěn)定控制Di.N.A.S 試驗結(jié)果試驗結(jié)果- -顯著降低尿蛋白顯著降低尿蛋白 %AER reductionmonths020406080100% AER reduction: time-course (all patients)快速降低快速降低2型型DKD尿蛋白尿蛋白AER 100-200g/minAER 200g/min(g/min)蛋蛋白白排排泄泄率率(周)n=29n=12#*#vs基線基線 P

7、0.02*vs基線基線 P 0.001使用偉素使用偉素針劑針劑(600LSU/d) 2周、周、3周周2型型DKD患者蛋白尿變化情況患者蛋白尿變化情況J.Skrha et al, Diabetic reseach and clinic practice,1997(38),25-31ACEI/ARB基礎(chǔ)上仍顯著降低基礎(chǔ)上仍顯著降低2型型DKD尿蛋白尿蛋白24h尿蛋白定量, 基線, 0.6324h尿蛋白定量, 4周, 0.5224h尿蛋白定量, 8周, 0.4624h尿蛋白定量, 12周, 0.424h尿蛋白定量, 4個月, 0.3624h尿蛋白定量, 基線, 4.8624h尿蛋白定量, 4周, 4

8、.2524h尿蛋白定量, 8周, 3.8824h尿蛋白定量, 12周, 3.0224h尿蛋白定量, 4個月, 2.7324h尿蛋白定量24h尿蛋白定量尿蛋白定量600LSU, IV qd, 10d500LSU, PO bid,110d微量蛋白尿患者微量蛋白尿患者(n=32) 蛋白尿變化蛋白尿變化大量蛋白尿患者大量蛋白尿患者(n=60) 蛋白尿變化蛋白尿變化入組前至少服用一種入組前至少服用一種ACEI/ARB 6個月以上，研個月以上，研究期間糖尿病的治療和合并用藥基本保持不變究期間糖尿病的治療和合并用藥基本保持不變汪年松等，中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，汪年松等，中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2012,13

9、(10):883-886P0.01P0.05P0.01P0.0542.86%43.83%降低糖腎患者尿蛋白降低糖腎患者尿蛋白-Meta分析分析2015.4月前在月前在PubMed、MEDLINE及及Science、Scopus和和EMBASE網(wǎng)站進行關(guān)鍵詞搜索：糖尿病腎網(wǎng)站進行關(guān)鍵詞搜索：糖尿病腎病、蛋白尿、白蛋白尿、舒洛地特病、蛋白尿、白蛋白尿、舒洛地特入選標準：研究設(shè)計為比較舒洛地特與安慰劑的入選標準：研究設(shè)計為比較舒洛地特與安慰劑的隨機對照試驗；所有參加者均為糖尿病伴蛋白尿隨機對照試驗；所有參加者均為糖尿病伴蛋白尿患者；研究報告了尿蛋白排泄較基線變化；研究患者；研究報告了尿蛋白排泄較基線

10、變化；研究時間超過時間超過3周周排除標準：文獻無蛋白尿信息或不能通過給定信排除標準：文獻無蛋白尿信息或不能通過給定信息中的白蛋白排泄率（息中的白蛋白排泄率（AER）計算蛋白尿；病例）計算蛋白尿；病例報告、信件、綜述、專家觀點、會議摘要、社論報告、信件、綜述、專家觀點、會議摘要、社論以及非英文和非中文論文；使用細胞系、人異種以及非英文和非中文論文；使用細胞系、人異種移植物和體外移植物和體外/離體研究的文獻。離體研究的文獻。根據(jù)標題和摘要排除的記錄根據(jù)標題和摘要排除的記錄(n=51)3篇全文文獻因缺失對照組篇全文文獻因缺失對照組(安安慰劑組慰劑組)而被排除而被排除通過搜索數(shù)據(jù)庫所得到的數(shù)據(jù)通過搜索

11、數(shù)據(jù)庫所得到的數(shù)據(jù) （n=64）通過其他來源得到的額外記錄通過其他來源得到的額外記錄(n=o)剔除重復(fù)后的記錄剔除重復(fù)后的記錄(n=64)納入定量分析納入定量分析(薈萃分析薈萃分析)的研究的研究(n=10)篩選的記錄篩選的記錄(n=64)評估合格性的全文文獻評估合格性的全文文獻(n=13)納入定性分析的研究納入定性分析的研究(n=10)META分析：篩選結(jié)果分析：篩選結(jié)果入選入選2005-2013年間發(fā)表的年間發(fā)表的10項研究，共項研究，共2,770例例1型和型和2型型DM患者，來自患者，來自中國、澳大利亞、新西蘭、荷蘭、波蘭、西班牙、英國、加拿大和美國中國、澳大利亞、新西蘭、荷蘭、波蘭、西班

12、牙、英國、加拿大和美國薈萃分析結(jié)果薈萃分析結(jié)果- -降蛋白尿降蛋白尿薈萃分析顯示，舒洛地特治療可顯著降低糖尿病腎病患者的尿白蛋白排泄率薈萃分析顯示，舒洛地特治療可顯著降低糖尿病腎病患者的尿白蛋白排泄率圖：舒洛地特降蛋白尿作用，圖：舒洛地特降蛋白尿作用，AER（白蛋白排泄率）下降（白蛋白排泄率）下降快速降低腎小球腎炎蛋白尿快速降低腎小球腎炎蛋白尿病理類型病理類型例數(shù)例數(shù)系膜毛細血管性腎小球腎炎系膜毛細血管性腎小球腎炎8系膜增生性腎小球腎炎系膜增生性腎小球腎炎4膜性增生性腎小球腎炎膜性增生性腎小球腎炎3局灶性腎小球硬化和透明變性局灶性腎小球硬化和透明變性1急性彌漫性腎小球腎炎急性彌漫性腎小球腎炎1

13、腎淀粉樣變性腎淀粉樣變性1 相關(guān)疾?。合嚓P(guān)疾?。?肝硬化肝硬化 類風濕性關(guān)節(jié)炎類風濕性關(guān)節(jié)炎11注：研究期間所有患者均未使用注：研究期間所有患者均未使用ARB/ACEI、類固醇和非甾體抗炎藥、類固醇和非甾體抗炎藥使用偉素使用偉素針劑針劑(600LSU/d) 30d腎小球腎炎患者蛋白尿變化情況腎小球腎炎患者蛋白尿變化情況Gheorghe Gluhovschi et al., Medicine and Biology, 2001,.8(1), pp.26-3030天停藥天停藥第第40天檢測天檢測尿蛋白繼續(xù)下降尿蛋白繼續(xù)下降快速降低老年快速降低老年CKD蛋白尿蛋白尿24h proteinuria（g

14、） 治療前治療前治療后治療后* * P 0.01程慶礫等，中華保健醫(yī)學雜志程慶礫等，中華保健醫(yī)學雜志,2013,15:92輕度蛋白尿組，輕度蛋白尿組，54例例（A組，組，0.3g24Hpro1.5g）中度蛋白尿組，中度蛋白尿組，40例例（B組，組，1.5g24Hpro3.5g） 大量蛋白尿組，大量蛋白尿組，28例例（C組，組，24Hpro3.5g）122例老年CKD(平均年齡平均年齡: 80.2歲歲)使用偉素使用偉素針劑針劑(600LSU/d) 20d 老年老年CKD蛋白尿變化情況蛋白尿變化情況快速降低快速降低 IgA腎病蛋白尿腎病蛋白尿使用偉素使用偉素針劑針劑(600LSU/d) 1個月序貫

15、口服個月序貫口服(500LSU/d) IgA腎病患者蛋白尿變化情況腎病患者蛋白尿變化情況(n=28)(n=26)甘華等，第三軍醫(yī)大學學報，甘華等，第三軍醫(yī)大學學報，2010,32(18): 2025-28快速降低膜性腎病蛋白尿快速降低膜性腎病蛋白尿張文軍等張文軍等, Proceeding of Clinical Medicine, 2014, 23(2):108-109解除高凝狀態(tài)解除高凝狀態(tài)機理機理1-抗凝抗凝:與依諾肝素鈉相同抗與依諾肝素鈉相同抗Xa作用作用Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis, 2009,15(5): 501-511, Ca

16、fer Adiguzel,et al. 舒洛地特靜脈給藥與依諾肝素鈉具有相同的抑制舒洛地特靜脈給藥與依諾肝素鈉具有相同的抑制Xa作用作用機理：與機理：與LMWH相同相同通過激活通過激活A(yù)T-,抑制抑制a機理機理2-促進內(nèi)皮恢復(fù)生理纖溶作用促進內(nèi)皮恢復(fù)生理纖溶作用舒洛地特促內(nèi)皮細胞釋放舒洛地特促內(nèi)皮細胞釋放tPAG.L.Messa et al., Clin.Drug Invest, 1995, 10(3):165-171舒洛地特抑制纖溶酶原激活物抑制物舒洛地特抑制纖溶酶原激活物抑制物恢復(fù)內(nèi)皮細胞生理纖溶作用恢復(fù)內(nèi)皮細胞生理纖溶作用Poubiska A et al., Advances in Me

17、dical Science, 2013,58(2):pp304-310n=10, 安慰劑安慰劑15天天洗脫洗脫7天天舒洛地特舒洛地特15天天n=10, 舒洛地特舒洛地特15天天洗洗脫脫7天天安慰劑安慰劑15天天(mg/dl)血栓后患者給予舒洛地特和安慰劑交叉對照試驗血栓后患者給予舒洛地特和安慰劑交叉對照試驗 纖維蛋白原變化纖維蛋白原變化解除高凝狀態(tài)解除高凝狀態(tài)纖纖維維蛋蛋白白原原* P 0.05*G. Fiore et al., J. Drug Dev, 1991, 3(4):173-178使用方法使用方法用量用量給藥途徑給藥途徑1支支 (600LSU)/次次1-2次次/d 肌肉注射肌肉注射 靜脈滴注靜脈滴注 腎綜高凝患者腎綜高凝患者-解除高凝狀態(tài)：首選靜脈緩慢滴注解除高凝狀態(tài)：首選靜脈緩慢滴注 凝血功能障礙：首選肌肉注射凝血功能障礙：首選肌肉注射 水腫患者：推薦肌肉注射水腫患者：推薦肌肉注射 門診：門診：只能只能肌肉注射肌肉注射(肌注不明顯影響凝血參數(shù)，安全肌注不明顯影響凝血參數(shù)，安全)藥代動力學藥代動力學血漿血漿半衰期半衰期達峰達峰時間時間達峰達峰濃度濃度表觀分表觀分布容積布容積消除時間消除時間代謝代謝舒洛地特舒洛地特靜推靜推(100mg)IGS:1hDS:1.6h(即刻達峰即刻達峰)IGS:20mg/LDS:8mg/L30-70L15-16h肝臟代謝肝臟代