貝諾酯的合成

1、貝諾酯的合成引言貝諾酯(Benorylate),又名苯樂萊、撲炎痛、解熱安，化學(xué)名：2-乙酰氧基苯甲酸對(duì)乙酰氨基苯酯，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為它是利用阿司匹林、撲熱息痛經(jīng)化學(xué)法拼合法制備而成。本品是非番體類抗風(fēng)濕、解熱鎮(zhèn)痛藥，環(huán)氧酶抑制劑。本品既有阿司匹林的解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用，又保持了撲熱息痛的解熱作用。由于本品體內(nèi)分解不在胃腸道，因而克服了阿司匹林對(duì)胃腸道的刺激，克服了阿司匹林用于抗炎引起胃痛、胃出血、胃潰瘍等缺點(diǎn)。臨床上主要用于治療風(fēng)濕及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、 神經(jīng)痛、頭痛、感冒引起的中度鈍痛等。本文研究了貝諾酯的合成工藝。、目的要求1 .通過本實(shí)驗(yàn)了解拼合原理在化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾方面的應(yīng)用。2 .通過

2、本實(shí)驗(yàn)，熟悉酯化反應(yīng)的方法，掌握無(wú)水操作的技能。3 .通過本實(shí)驗(yàn)了解Schotten-Baumann酯化反應(yīng)原理。、實(shí)驗(yàn)原理?yè)溲淄礊榘咨Y(jié)晶性粉末，無(wú)臭無(wú)味。178C,不溶于水，微溶于乙醇，溶于氯仿、丙酮。合成路線如下:COOH+ SOC2OCOCHsOHNaOHNHCOCHONaICOCl + HCl + SO2OCOCH30NHCOCH3COClOCOCH+OCOCHCOO Q NHCOCH在制備乙酰水楊酰氯時(shí)，加入催化劑DMF后,可明顯降低酰氯的反應(yīng)溫度，且 所得酰氯質(zhì)量好；酯化反應(yīng)以相轉(zhuǎn)移催化劑催化，可縮短反應(yīng)時(shí)間，收率高。三、主要實(shí)驗(yàn)儀器與試劑1 .實(shí)驗(yàn)儀器圓底燒瓶、三口燒瓶、包壓滴

3、液漏斗、溫度計(jì)、球形冷凝管、石棉網(wǎng)、鐵環(huán)、鐵架臺(tái)、調(diào)壓器、加熱套、磁力攪拌器。2 .試劑阿司匹林，撲熱息痛，二氯亞碉，N,N-二甲基甲酰胺（DMF）,氫氧化鈉，醋酸 正丁酯，PEG600聯(lián)儲(chǔ)水。四、原料規(guī)格及配比原料名稱規(guī)格用量摩爾數(shù)摩爾比阿司匹林藥用9g1氯化業(yè)碉5 ml1叱噬CP1滴撲熱息痛藥用g氫氧化鈉CPg丙酮AR 6 ml五、實(shí)驗(yàn)方法1 .乙酰水楊酰氯的制備（1）在裝有攪拌器的250ml三頸燒瓶中加入9g阿司匹林，在05c下滴加 二氯亞碉和3滴N,N-二甲基甲酰胺（DMF），約在30min滴加完畢，然后在25 30 c保溫反應(yīng)3h ;（ 2）然后減壓除去未反應(yīng)完的二氯亞砜，得淡黃色透

4、明乙酰水楊酰氯，收率為 %。（ 3）加入10ml 醋酸正丁酯將其溶解，移入滴液漏斗待用。2 .貝諾酯的合成（ 1）在裝有攪拌器的250ml 三頸燒瓶中加入30ml 水和 撲熱息痛，在劇烈攪拌下05c滴加5%的氫氧化鈉30ml,使撲熱息痛全部溶解后，再加入40ml醋酸正丁酯和PEG6000攪拌數(shù)分鐘后（2）緩慢滴加乙酰水楊酰氯的醋酸正丁酯溶液，約30min 滴完。繼續(xù)攪拌30min，分出有機(jī)層，水層用醋酸正丁酯萃?。?5ml X 3次），合并有機(jī)層，水洗至中性。（3）有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，過濾，減壓回收醋酸正丁酯，殘余物用95% 的乙醇重結(jié)晶，抽濾，干燥，得白色結(jié)晶，收率為 唯（mp： 179

5、180C）六、結(jié)構(gòu)確證1 .紅外吸收光譜法、標(biāo)準(zhǔn)物TLC對(duì)照法。2 . 核磁共振光譜法。七、實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論1 . 本反應(yīng)是無(wú)水操作，所用儀器必須事先干燥，這是關(guān)系到本實(shí)驗(yàn)?zāi)芊癯晒Φ年P(guān)鍵。在酰氯化反應(yīng)中，氯化亞砜作用后，放出氯化氫和二氧化硫氣體，有刺激性、腐蝕性較強(qiáng)，若不吸收，污染空氣，損害健康，應(yīng)用堿液吸收。2 .該路線具有以下優(yōu)點(diǎn):在制備中間體乙酰水楊酰氯時(shí),加入DMF 后 ,可明顯降低酰氯的反應(yīng)溫度，且產(chǎn)品純度高。酯化一步加入 PEG600O乍為相轉(zhuǎn)移催化劑，其操作簡(jiǎn)單、后處理方便,縮短了反應(yīng)時(shí)間,能顯著提高反應(yīng)的選擇性和收率。得到質(zhì)量和收率都很高的貝諾酯。3二氯亞砜是由羧酸制備酰氯最常用的氯化試劑，不僅價(jià)格便宜而且沸點(diǎn)低，生成的副產(chǎn)物均為揮發(fā)性氣體，故所得酰氯產(chǎn)品易于純化。二氯亞砜遇水可分解為二氧化硫和氯化氫，因此所用儀器均需干燥；加熱時(shí)不能用水浴。反應(yīng)用阿司匹林需在60干燥4 h。 吡啶作為催化劑，用量不宜過多，否則影響產(chǎn)品的質(zhì)量。制得的酰氯不應(yīng)久置。4.撲炎痛制備采用Schotten-Baumann方法酯化，即乙酰水楊酰氯與對(duì)乙酰氨基酚鈉縮合酯化。由于撲熱息痛酚羥基與苯環(huán)共軛，加之苯環(huán)上又有吸電子的乙酰胺基， 因此酚羥基上電子云密度較低，親核反應(yīng)性較弱；成鹽后酚羥基氧原子電子云密度增高，有利于親核反應(yīng)；此外，酚鈉成酯，還可避免生成氯化氫，使生成的酯鍵水解。