茚地普隆的合成工藝改進(jìn)

1、茚地普隆的合成工藝改進(jìn)    【摘要】  目的  探討合成茚地普隆的方法。方法  以2-乙酰噻吩為原料，經(jīng)過DMFDMA縮合反應(yīng)，羥胺鹽酸鹽及氨基胍硝酸鹽參與的環(huán)合反應(yīng)及N-甲基化反應(yīng)，乙酸條件回流的環(huán)合等共七步反應(yīng)，合成了目標(biāo)化合物Indiplon，并對原工藝進(jìn)行了改進(jìn)。結(jié)果及結(jié)論  目標(biāo)化合物的總收率為40.6%，結(jié)構(gòu)經(jīng)質(zhì)譜、核磁共振氫譜及元素分析等確正，本路線反應(yīng)條件溫和，原料來源方便，成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。    【關(guān)鍵詞】  藥物化學(xué);制備;化學(xué)合成  

2、     An improved synthesis method of indilplon    【Abstract】    Objective  To synthesis indiplon.Methods  The synthesis started from commercially available of 2-acetylthiophene and dimethylformamide dimethyl acetal by a sequence of reaction

3、s including condensation,cyclization, N-methylation.Rusults and Conclusion  The overall yield of the synthesis is 40.6%.This approach is industrially applicable for the production of indiplon characterized by its commercially available starting materials, easy purification processes for the syn

4、thetic intermediates and highly overall yield of the final product.     【Key words】  medicine chemistry;preparation;chemical synthesis    1  合成路線    茚地普隆是由美國Neurocrine Bioscience公司研發(fā)的治療失眠的藥物，有望于2006年10月份通過美國FDA的批準(zhǔn)。目前國內(nèi)尚無廠家生產(chǎn)。茚地普隆的合成路線有多種，筆者參考文獻(xiàn)1

5、-6，通過分析比較，選取了一條適合工業(yè)化生產(chǎn)的路線，并對其進(jìn)行了改進(jìn)，使路線具有反應(yīng)原料簡單易得，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率高，中間體易純化，產(chǎn)率高等優(yōu)點(diǎn)。所有的中間體經(jīng)過過濾和溶劑洗后，其純度可達(dá)到直接進(jìn)行下一步的反應(yīng)的要求，七步總產(chǎn)率高達(dá)40.6%。所得產(chǎn)品結(jié)構(gòu)經(jīng)液質(zhì)聯(lián)機(jī)、核磁共振氫譜及元素分析等確正。合成路線見圖1。    圖1  合成線路        2  實(shí)驗(yàn)部分    熔點(diǎn)用XT5顯微熔點(diǎn)測定儀，溫度計(jì)未經(jīng)校正，arian 600

6、MHz核磁共振儀，Agilent 1100 series型液質(zhì)聯(lián)機(jī)。    2.1  -二甲氨基-1-(2-噻吩基)-2-丙烯-1-酮(2)的制備  1L三口瓶，機(jī)械攪拌，加入110ml(1mol)二乙?；绶?，267ml(2mol)DMFDMAM,N2保護(hù)下回流3hr(油浴113)，變?yōu)槌赛S色    溶液，反應(yīng)液慢慢變?yōu)樽睾谏?，并有黃色固體析出，TLC監(jiān)測反應(yīng)完全。Rf=0.41(乙酸乙酯：正己烷=5:1)將固體濾出，并將反應(yīng)液倒入1200ml正己烷中，有橙黃色固體析出，得粗產(chǎn)品170g,研碎，用400ml乙醚：

7、二氯甲烷10:1的溶液洗2次，得桔黃色固體168.7g，產(chǎn)率93%mp:115.0116.4，LC-MS（ESI）: m/z 182.2(M+H)+。1H NMR 2.93(s, 3H), 3.16(s, 3H), 5.63(d, J=12.6Hz，2H), 7.08(q, 1H), 7.48(q, 1H) ,7.64 (q, 1H), 7.85(d, J=12.0Hz，1H)。    2.2  5-(2-噻吩基)異?f唑(3)的制備  2L三口瓶中，加入156.6g化合物-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-2-丙烯-1-酮(2)(918mmol)

8、，70.2 g羥胺鹽酸鹽（1010mmol），  1000ml甲醇，N2保護(hù)下,回流?；亓?h后，TLC監(jiān)測反應(yīng)完全，Rf=0.42(正已烷:乙酸乙酯=1:1)。減壓蒸去甲醇，加入400ml水和400ml二氯甲烷。將水相再用100ml二氯甲烷再萃取一次。二氯甲烷相用50ml×2飽和食鹽水洗。蒸去二氯甲烷，得128g油狀物。干凈。產(chǎn)率：92%。LC-MS（ESI）: m/z 152.1(M+H)+。  1H NMR 6.38 (d, J=1.5Hz,1H) , 7.11 (q, 1H)7.44 (q, 1H),7.51(q,1H) ,8.25 (d, J=1.8Hz

9、，1H)。    2.3  -(二甲氨基)亞甲基-酮基-2-噻吩丙晴(4)的制備  1L三口瓶，機(jī)械攪拌，加入128g化合物5-(2-噻吩基)異?f唑(3)(846mmol)，和238ml(1.78mmol)DMFDMA, N2保護(hù)下回流。回流過夜，有固體析出。用250ml×2正已烷洗。250ml×2二氯甲烷：乙醚20:1洗。得土黃色固體160.9g固體。產(chǎn)率：92.3%。mp:153.7-155.2.LC-MS（ESI）: m/z 207.1(M+H)+。1HNMR 3.16(s,3H),3.31(s,3H), 3.49(

10、s,3H), 7.11(t,1H) , 7.58(d,J=4.8Hz，1H), 8.04 (s, 1H) , 8.20(d ,J=3.6Hz，1H)。 百事通     2.4  ( 3-氨基-1H-吡唑-4-基) -2-噻吩基甲酮(5)的制備  2L三口瓶中，加入150g化合物-(二甲氨基)亞甲基-酮基-2-噻吩丙晴(4) (727mmol)，137.1 g氨基胍硝酸鹽(909mmol)，800ml乙醇，及36.4g NaOH/60ml水?；亓?，溶液由紅變黃，變?yōu)闈{狀，3min后變清，N2保護(hù)下回流過夜。TLC監(jiān)測反應(yīng)完全，Rf=0.45(正已

11、烷:乙酸乙酯=1:5)。蒸去乙醇，有白色固體，濾出。將蒸去乙醇的油狀物倒入1750ml水中，有黃色固體析出，濾出，55放入烘箱中干燥2天，得117.3g化合物，產(chǎn)率：83%。    2.5  N -3-3-(二甲氨基)-1-氧基-2-丙烯基-苯基?C乙酰胺(7)的制備  1L三口瓶，機(jī)械攪拌，加入66.2g間乙酰基苯乙酮(373mol)，100ml(746mmol)DMFDMA,N2保護(hù)下回流3h(油浴113)，變?yōu)槌赛S色溶液，反應(yīng)液慢慢變?yōu)樽睾谏?，并有黃色固體析出，TLC監(jiān)測反應(yīng)完全，Rf=0.5(乙酸乙酯:正己烷:甲醇=40:4:5)。將固

12、體濾出，并將反應(yīng)液倒入1000ml正已烷中，有橙黃色固體析出，用400ml乙醚：乙酸乙酯20:1的溶液洗2次，得紅桔色固體79.4g，產(chǎn)率91.4%。mp:177.7-180.5.LC-MS（ESI）: m/z 233.2(M+H)+。1HNMR 2.20(s,3H), 2.93 (s,3H) ,3.16(s,3H), 5.69(d,J=12.0Hz，1H) , 7.33(t, 1H) ,7.54 (d, J=7.2Hz，1H),7.86 (d, J=11.4Hz，1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.94 (d, J=8.4Hz，1H),8.58 (s，1H)。  

13、0;  2.6  N -3-3-(二甲氨基)-1-氧基-2-丙烯基-苯基?CN-甲基乙酰胺  （8） 的制備  1L三口瓶中，加入92.9g化合物N -3-3-(二甲氨基)-1-氧基-2-丙烯基-苯基?C乙酰胺(7) (400mmol)，溶于450ml無水DMF，N2保護(hù)，冰浴，加入21 gNaH(500 mmol),攪拌15min后在無氣泡的情況下，加入25ml（56.8g）碘甲烷，此時(shí)溶液變?yōu)榧t棕色。TLC監(jiān)測反應(yīng)完全,Rf=0.63(二氯甲烷:甲醇=10:1)。加入400ml正已烷，因?yàn)橛写罅砍恋聿缓梅忠?，用正已烷萃取一次后，傾入1000ml冰中，

14、此時(shí)黃色沉淀溶于水并有大量氣泡產(chǎn)生。用二氯甲烷500m×3萃取3次。蒸去二氯甲烷，放入冰箱中，第一批得沉淀64g(65%),第二次得沉淀7.7g(11.2%)?？偖a(chǎn)率：76.2%。mp:143.8-144.5。1HNMR1.88(s,3H),2.98(s,3H),3.21(s,3H),3.29(s,3H), 5.69(d,J=12.0Hz，1H) , 7.28 (d, J=10.2Hz，1H) , 7.46(t, 1H) ,7.73(s，1H), 7.86 (d, J=7.8Hz 1H),7.96 (d, J=10.8Hz，1H)。     2.7

15、60; N-甲基-N -3-3-(2-噻吩基羰基) ?C吡唑1,5-a-嘧啶-7-基-苯基乙酰胺(1)的制備  2L三口瓶中，加入50.2g化合物( 3-氨基-1H-吡唑-4-基) -2-噻吩基甲酮(5) (260mmol)，50.2g化合物N -3-3-(二甲氨基)-1-氧基-2-丙烯基-苯基?CN-甲基乙酰胺  (8)(260mmol)，1000ml乙酸，攪拌8h后，TLC監(jiān)測反應(yīng)完全, Rf=0.52(二氯甲烷:甲醇=20:1)。蒸去乙酸，加入500ml飽和碳酸氫鈉和500ml二氯甲烷，后加入250ml×2二氯甲烷萃取。蒸去二氯甲烷，此時(shí)為油狀物，加入500

16、ml正已烷，變?yōu)辄S褐色固體，約90g，加入4500ml甲醇做重結(jié)晶得黃色針狀物固體87g，產(chǎn)率:89。mp:174.5176.4。    總產(chǎn)率：40.6。    LC-MS（ESI）: m/z 377.1(M+H)+。    1H NMR 2.01 (s, 3H) ,3.35 (s, 3H) , 7.17 (d, J=4.2Hz，1H), 7.21(t, 1H) , 7.27 (s, 1H) ,7.47 (d, J=7.8Hz，1H) ,7.68 (s，1H) , 7.72 (d, J=4.8Hz 1H

17、) , 7.99 (s, 1H) , 8.10 (d, J=3.6Hz，1H) ,8.72 (s,1H), 8.84(d，J=4.2Hz，1H)。     【參考文獻(xiàn)】    1  John P Dusza,Nanuet NY.Patent No:US 6,399,621,2002-06-04.    2  John P Dusza,Nanuet NY.Patent No:US 4,521,422,1985-06-04.    3  Raymond S,Gross San Diego,CA Keith M.Patent No:6,472,528,20