罕見(jiàn)病的遺傳

1、罕見(jiàn)病的遺傳罕見(jiàn)病的定義：罕見(jiàn)病是指那些發(fā)病率極低的疾病。罕見(jiàn)疾病又稱孤兒病”。罕見(jiàn)病是指盛行率低、少見(jiàn)的疾病在中國(guó)沒(méi)有明確的定義。遺傳?。河蛇z傳物質(zhì)發(fā)生改變而引起的或者是由致病基因所控制的疾病。罕見(jiàn)病的界定標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHo）的定義，罕見(jiàn)病為患病人數(shù)占總?cè)丝诘?. 65 %。-1%。的疾病。世界各國(guó)根據(jù)自己國(guó)家的具體情況，對(duì)罕見(jiàn)病的認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)存在一定的差異。例如，美 國(guó)將罕見(jiàn)病定義為每年患病人數(shù)少于20萬(wàn)人（或發(fā)病人口比例小于1/1500）的疾病；日本規(guī)定，罕見(jiàn)病為患病人數(shù)少于5萬(wàn)（或發(fā)病人口比例為1/2500 ）的疾病，中國(guó)臺(tái)灣則以萬(wàn)分之一以下的發(fā)病率作為罕見(jiàn)病的標(biāo)準(zhǔn)。不同時(shí)間和

2、地區(qū)，罕見(jiàn)病的界定標(biāo)準(zhǔn)會(huì)有所變化。例如，艾滋病一度被定為罕見(jiàn)病。又如，地中海貧血 病，在北歐地區(qū)也曾被定為罕見(jiàn)病?，F(xiàn)在，這兩種疾病都已是常見(jiàn)病。國(guó)際罕見(jiàn)病日：2月29日世界已發(fā)現(xiàn)罕見(jiàn)病種類：根據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院的統(tǒng)計(jì)，目前已有6500種疾病被確定為罕見(jiàn)病。對(duì)于罕見(jiàn)病，目前我國(guó)尚無(wú)官方的權(quán)威定義，因?yàn)橹袊?guó)對(duì)罕見(jiàn)病的發(fā)病情況尚不十分清楚，而國(guó)外數(shù)據(jù)不一定適合中國(guó)國(guó)情，這也是目前中國(guó)罕見(jiàn)病政策制定的困難和瓶頸。國(guó)際確認(rèn)的罕見(jiàn)病有五六千種，約占人類疾病的1096。按此比例，我國(guó)各類罕見(jiàn)病患者總數(shù)應(yīng)有千萬(wàn)人之多。罕見(jiàn)病分類（按臨床表現(xiàn)）：不正常細(xì)胞增生（瘤）先天性代謝異常腦部或神經(jīng)系統(tǒng)病變呼吸循環(huán)系統(tǒng)病變

3、消化系統(tǒng)病變腎臟泌 尿系統(tǒng)病變皮膚病變肌肉病變骨及軟骨病變結(jié)締組織病變血液疾病免疫疾病內(nèi)分泌疾病先天畸形綜 合征染色體異常其他未分類或不明原因罕見(jiàn)病分類（按遺傳因素分類）：遺傳病類型：1 . 染色體病或染色體綜合征指由于染色體的數(shù)目或形態(tài)、結(jié)構(gòu)異常引起的疾?。篈.結(jié)構(gòu)異常：貓叫綜合癥（5號(hào)染色體部分缺失）B.數(shù)目異常常染色體：21三體綜合征（0. 092% ）性染色體：脆性X染色體綜合征（男性1/4000，女性1/8000 ）2 .基因異常A.單基因：同源染色體中來(lái)自父親或母親的一對(duì)染色體上基因的異常所引起的遺傳病。肝豆?fàn)詈俗冃訠.多基因：與兩對(duì)以上基因有關(guān)的遺傳病。每對(duì)基因之間沒(méi)有顯性或隱性

4、的關(guān)系，每 種病由多對(duì)基因 和環(huán)境因素共同作用。國(guó)內(nèi)較為人熟知的罕見(jiàn)疾病包括：苯丙酮尿癥、地中海貧血、成骨不成癥（俗稱玻璃娃娃）、高血氨癥、有機(jī)酸血癥、威爾森氏癥等。簡(jiǎn)單介紹幾種可遺傳的罕見(jiàn)病：貓叫綜合征（染色體結(jié)構(gòu)變異）病癥：病兒出生時(shí)體重低，平均體重低于2500g ,身長(zhǎng)低于正常兒，平均頭圍31cm。生長(zhǎng)障礙，最顯著的特征為嬰兒期有微弱的、悲哀的、咪咪似貓叫的哭聲。1/3病例可有先天性心血管畸形。腎及各種骨骼畸形（如脊柱側(cè)彎，并指、趾和肋骨畸形等）亦可見(jiàn)。四肢肌張力低，隨年齡增長(zhǎng)肌張力增高，反射增強(qiáng)。發(fā)育明顯落后，2歲時(shí)才會(huì)坐，4歲時(shí)才會(huì)走，出現(xiàn)一種痊攣 性步態(tài)。有些病兒似嬰兒樣臥床不起，

5、不會(huì)說(shuō)話或只能簡(jiǎn)單說(shuō)幾個(gè)字，智能低下，智商多低于20。 發(fā)病原因： 貓叫綜合征（CatS Cry Syndrome ）是由于第5號(hào)染色體短臂缺失（5p缺失）所引起的染色體缺失綜 合征，又稱5號(hào)染色體短臂缺失綜合征，為最典型的染色體缺失綜合征之一。 貓叫綜合征是由一條早復(fù)制的B組第5號(hào)染色體短臂缺失所引起的，而且多數(shù)缺失是兩次斷裂的結(jié)果，如果這種斷裂分別發(fā)生在短臂和長(zhǎng)臂上，將形成環(huán)狀的染色體，尚有第5號(hào)染色體易位到C、D或G組染色體上，嵌合體及臂間倒位等。從理論上染色體部分缺失的原因至少有4種： 末端缺失、中間缺失、易位和短臂內(nèi)的不等互換，有人發(fā)現(xiàn)缺失部分均有5P14，因此5P14被認(rèn)為是貓叫綜

6、 合征的特征區(qū)。有人報(bào)告，短臂缺失部分的長(zhǎng)度短者為短臂的30%,長(zhǎng)者為85%，一般為50%,亦有報(bào)告缺失 10%也可引起輕型癥狀。從染色體的變化來(lái)看，第5號(hào)染色體的短臂上有發(fā)音的遺傳基因，當(dāng)此處缺失時(shí)， 可發(fā)生發(fā)音音調(diào)的變異。檢查：1.外周血細(xì)胞染色體核型分析 該病患兒第5對(duì)染色體中的一條發(fā)生短臂缺失，但 缺失區(qū)域大小 不等。起始部位為5P14-5pl5，造成第5號(hào)染色體短臂為單體核型：46 , XX （XY） , 5p-。該綜合征患兒的 缺失類型包括簡(jiǎn)單的末端缺失、中間缺失、易位型缺失以及其他類型 的缺失。偶有嵌合體或環(huán)狀染色體核 型發(fā)生。2 .羊水細(xì)胞染色體檢查在孕婦妊娠中期抽取羊水，經(jīng)細(xì)

7、胞培養(yǎng)后作胎兒染色體核型分析，一旦發(fā)現(xiàn)異常核型便可及時(shí)終止妊娠。3 .熒光原位雜交根據(jù)貓叫綜合征的關(guān)鍵區(qū)域特異序列選擇探針，并經(jīng)生物素或地高辛標(biāo)記后與被檢查淋巴細(xì)胞或羊水細(xì)胞進(jìn)行雜交，通過(guò)帶有熒光素的親和素顯示信號(hào)進(jìn)行定位，能有效地發(fā)現(xiàn)有 無(wú)5P缺失及缺失斷裂部位。正常人細(xì)胞中可見(jiàn)探針雜交部位顯示特異的熒光信號(hào)。若無(wú)熒光信號(hào)，說(shuō)明該部 位缺失，是診斷該綜合征的可靠依據(jù)。21三體綜合征（唐氏綜合征、先天愚型）（染色體數(shù)目異常）30 %患兒伴病癥：智能低下、體格發(fā)育遲緩和特殊而容。且常呈現(xiàn)嗜題和喂養(yǎng)困難。約 有先天性心臟病等其他畸形。因免疫功能低下，易患各種感染，白血病的發(fā)生率也增高10- 30倍

8、。病因：典型的唐納氏綜合癥幾乎都是新發(fā)生的，與父母的核型無(wú)關(guān)，它是減數(shù)分裂時(shí)不分離的結(jié)果。不 分離可以發(fā)生在第一次減數(shù)分裂，也可以發(fā)生在第二次減數(shù)分裂。典型的21三體只有極少一部分是遺傳的， 即由于母親是三體征的患者。除此以外，不能排除某些表型正常的母親實(shí)際是嵌合體，只是異常的細(xì)胞比例很少，如僅見(jiàn)于某些組織或卵巢。而卵 巢中的三體細(xì)胞可能導(dǎo)致出生三體患兒。檢查：產(chǎn)前篩查，超聲檢查，育標(biāo)選擇 脆性X染色體綜合征（性染色體數(shù)目異常）（Martin-Bell綜合 征）病癥：主要表現(xiàn)為中度到重度的智力低下，其它常見(jiàn)的特征尚有身長(zhǎng)和體重超過(guò)正常兒，發(fā)育快，前額突出，面中部發(fā)育不全，下頜大而前突，大耳，高

9、腭弓，唇厚，下唇突出，另一個(gè)重要的表現(xiàn) 是大睪丸癥。一些患者還有多動(dòng)癥，攻擊性行為或孤癖癥，中、重度智力低下，語(yǔ)言行為障礙。20%患者有癲癇發(fā)作。過(guò)去曾認(rèn)為由于女性有兩條X染色體，因此女性攜帶者不會(huì)發(fā)病，但由于兩條X染色體中有一條失活，女性雜合子中約1/3可有輕度智力低下。 病因：現(xiàn)今在X脆性部們己發(fā)現(xiàn)了致病基因FMR-1 ,它含有（CGG） n三核甘酸重復(fù)序列，后者在正常人約為30拷貝，而在正常男性傳遞者和女性攜帶者增多到150'500bp ,稱為小插入，相鄰的CPg島未被甲基化，這種前突變（PremUtatiOn ）無(wú)或只有輕微癥狀。女性攜帶 者的CGG區(qū) 不穩(wěn)定，在向受累后代傳遞

10、過(guò)程中擴(kuò)增，以致在男性患者和脆性部位高表達(dá)的女性達(dá)到10003000bp ,相鄰 的CPG島也被甲基化。這種全突變（full mutation）可關(guān)閉相鄰 基因的表達(dá)，從而出現(xiàn)臨床癥狀。由前突 變轉(zhuǎn)化為完全突變只發(fā)生母親向后代傳遞過(guò)程中。檢查：可用RFLP連鎖分析、DNA雜交分析、PCR擴(kuò)增等方法來(lái)檢出致病基因唇裂 基本療法： 表現(xiàn)型治療（治標(biāo)）1飲食治療：某些遺傳病可通過(guò)控制飲食達(dá)到阻止疾病發(fā)生的目的，從而收到治療效果。如苯丙酮尿癥的發(fā)病機(jī)理是苯丙氨酸羥化酶缺陷，使苯丙氨酸和苯丙酮酸在體內(nèi)堆積而致病，可出現(xiàn)患兒智力低下或成為白癡?？墒侨绻\斷準(zhǔn)確，在早期最好在出生后7-10天開(kāi)始著手防治，在

11、出生后3個(gè)月內(nèi)，給患兒低苯丙氨酸飲食，如大米、大白菜、菠菜、馬鈴薯、羊肉等，貝U 可促使嬰兒正常生長(zhǎng)發(fā)育。等到孩子長(zhǎng)大上學(xué)時(shí)，再適當(dāng)放寬對(duì)飲食的限制。2.藥物治療藥物在遺傳病的治療中往往起一定的輔助作用，從而改善患者的病情，減少痛苦。主要是對(duì)癥治療，如服止痛劑以減輕病員疼痛。還可以改善機(jī)體代謝，如肝豆?fàn)詈俗冃裕饕求w內(nèi)銅代謝 障礙，使血內(nèi)銅的水平升高，導(dǎo)致胎兒畸形。可以服用促進(jìn)銅排泄的藥物，同時(shí)限制食用含銅的食物，以 保持體內(nèi)銅的正常水平，而達(dá)到良好的治療效果。還有些病如先天性低免疫球蛋白血癥，可以注射免疫球蛋白制劑，以達(dá)到治療的目的。3手術(shù)治療手術(shù)矯治指采用手術(shù)切除某些器官或?qū)δ承┚哂行螒B(tài)

12、缺陷的器官進(jìn)行手術(shù)修補(bǔ)的方法。如：兔 唇。根本性治療（治本）手術(shù)矯治指采用手術(shù)切除某些器官或?qū)δ承┚哂行螒B(tài)缺陷的器官進(jìn)行手術(shù)修補(bǔ)的方法肝 豆?fàn)詈俗冃裕阂环N常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙性疾病，以銅代謝障礙引起的肝硬化、基底節(jié)損害為主的 腦變性疾病為特點(diǎn)。苯丙酮尿癥：病癥：1典型PKU病例出生時(shí)多表現(xiàn)正常，在16個(gè)月后嬰兒逐步出現(xiàn)智商（IQ）降低，并出現(xiàn)易激 惹，嘔吐，過(guò)度活動(dòng)或焦躁不安，有些嬰兒出現(xiàn)濕疹。身體或衣服可聞到特殊的氣味，如霉味或“鼠 味”，是該病患兒的特征性表現(xiàn)。智力低下是本病最常見(jiàn)的癥狀，約90%以上的患兒可有中至重度智力 低下，6個(gè)月以后IQ迅速下降，至1歲時(shí)降至50;3歲時(shí)降到

13、40左右；5s6歲時(shí)測(cè)定IQ評(píng)分通常V 20,偶爾為2050,很少50。 2.患兒1歲后運(yùn)動(dòng)發(fā)育也明顯落后，語(yǔ)言障礙最突出，可有步態(tài)笨拙、雙手細(xì)震顫、協(xié)調(diào)障礙、姿勢(shì) 怪異及重復(fù)性手指作態(tài)等。行為異常表現(xiàn)為多動(dòng)、易激惹、激越行為和情緒不穩(wěn)等,見(jiàn)于約6096以上的患 兒。3 .癲癇發(fā)作是本病的又一特征，常在1歲左右發(fā)病，約25%的嚴(yán)重智力遲鈍患兒可有癲癇發(fā)作。臨床表現(xiàn)最常見(jiàn)為屈肌痙攣（flexor SPaSm），其次為失神性發(fā)作和全面性強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作,也可見(jiàn)嬰兒痙攣癥。隨年齡長(zhǎng)大,嬰兒痙攣發(fā)作減少,轉(zhuǎn)變?yōu)樾“l(fā)作或大發(fā) 作。4 .神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查異常發(fā)現(xiàn)不多，1/3患兒正常；1/3有輕微多動(dòng)、震顫

14、、腱反射亢進(jìn)、踝陣攣等；錐體束征較常見(jiàn)；不自主運(yùn)動(dòng)如扭轉(zhuǎn)痙攣、手足徐動(dòng)、肌張力障礙等以及明顯小腦性共濟(jì)失調(diào) 也有過(guò)報(bào)道，但很少見(jiàn)。嚴(yán)重者可出現(xiàn)腦性癱瘓。5 . 一般體態(tài)、生長(zhǎng)發(fā)育多數(shù)正常；90%的患兒有黑色素缺乏，皮膚特別白，但又不是白化病，頭發(fā)淡黃或棕色,虹膜色素淡呈棕黃色，白種人呈藍(lán)色。此外，小孩的前牙稀疏、駢指、脊柱裂等亦可常 見(jiàn)。6腦電圖檢查80%可見(jiàn)異常。CT可見(jiàn)腦萎縮。苯丙酮尿癥的癥狀和體征除智能低下外大部分是可逆的。當(dāng)PA濃度控制后癥狀可以消失，癲癇可以控制，腦電圖異?？梢曰謴?fù),毛發(fā)色素可以加深,身體氣味可以消失。病因：隨著年齡的增大，攝入的苯丙氨酸用于合成蛋白的量逐漸減少。出生

15、以后，每天攝入的苯丙氨酸約 為0. 5g ,兒童和成人增加到4go其中較大部分被氧化成酪氨酸，這一過(guò)程主要依賴于苯丙氨酸羥化酶 （PAH），但也需要輔因子參與。如果這一氧化過(guò)程發(fā)生障礙，則有苯丙氨酸在體內(nèi)堆積，在此情況下，苯 丙氨酸則通過(guò)其他途徑進(jìn)行代謝而產(chǎn)生苯丙酮酸有害物質(zhì)。苯丙酮尿（PKU）就是因?yàn)镻AH活性減低或缺 如而引起的一種遺傳性疾病。PAH活性減低還可使酪氨酸受抑而使黑色素生成減少，羥苯丙酮酸酶受抑而使羥苯酮酸在體內(nèi)堆積。 本病為常染色體隱性遺傳，突變基因位于12號(hào)染色體長(zhǎng)臂（12q24. 1 ），該基因的微小變異即可引起發(fā)病，并非由于基因缺失。系由兩個(gè)雜合子的婚配而導(dǎo)致的遺傳性疾病，以近親結(jié)婚的子代為 多見(jiàn)，患兒同胞約40%患病。由于苯丙氨酸羥化酶（Phe nylalanine hydroxylase）基因突變，導(dǎo)致肝臟中苯丙氨酸羥化酶缺乏，是本病基本的生化異常。如果發(fā)生變異的堿 基對(duì)不同，引起臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度有很大差異，可表現(xiàn)為典型PKU或輕度高苯丙氨酸血癥。檢杳：1.尿苯內(nèi)酮酸試驗(yàn)由于患兒尿中排出苯內(nèi)酮酸增多，可作定性試驗(yàn)。2.血苯丙氨酸測(cè)定正常人血中苯丙氨酸為60180 U mol/L,PKU患者可圖達(dá)60