帕金森病新版指南明確提出

1、帕金森病新版指南明確提出，對(duì)帕金森病的運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀采取全面綜合治 療的理念，同時(shí)強(qiáng)調(diào)了“早診斷、早治療”的用藥原則。陳生弟教授呼吁:“廣 大神經(jīng)科醫(yī)生須在臨床實(shí)踐中參考新指南，以控制帕金森病癥狀、延緩疾 病進(jìn)展為治療目標(biāo)，使患者獲得改善生活質(zhì)量的長(zhǎng)期獲益?！敝改险缦拢骸局委熢瓌t】一、綜合治療應(yīng)該對(duì)帕金森病的運(yùn)動(dòng)癥狀和汴運(yùn)動(dòng)癥狀采取全面綜合的治療。治療方法 和手段包括藥物治療、手術(shù)治療、運(yùn)動(dòng)療法、心理疏導(dǎo)及照料護(hù)理等。藥 物治療為首選，且是整個(gè)治療過(guò)程中的主要治療手段，手術(shù)治療則是藥物 治療的一種有效補(bǔ)充。目前應(yīng)用的治療手段，無(wú)論是藥物或手術(shù)治療，只 能改善患者的癥狀，并不能阻止病情

2、的發(fā)展，更無(wú)法治愈。因此，治療不 僅要立足當(dāng)前，并且需要長(zhǎng)期管理，以達(dá)到長(zhǎng)期獲益。二、用藥原則用藥原則應(yīng)該以達(dá)到有效改善癥狀、提高工作能力和生活質(zhì)量為目標(biāo)。提 倡早期診斷、早期治療，不僅可以更好地改善癥狀，而且可能會(huì)達(dá)到延緩 疾病進(jìn)展的效果。應(yīng)堅(jiān)持“劑量滴定”以避免產(chǎn)生藥物的急性副作川，力求實(shí) 現(xiàn)“盡可能以小劑量達(dá)到滿(mǎn)意臨床效果”的用藥原則，避免或降低運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥 尤其是異動(dòng)癥的發(fā)生率。治療應(yīng)遵循循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，也應(yīng)強(qiáng)調(diào)個(gè)體化特點(diǎn)，不同患者的用藥選擇 需要綜合考慮患者的疾病特點(diǎn)（是以震顫為主，還是以強(qiáng)直少動(dòng)為主）和疾病 嚴(yán)重程度、有無(wú)認(rèn)知障礙、發(fā)病年齡、就業(yè)狀況、有無(wú)共病、藥物可能的 副作用、患

3、者的意愿、經(jīng)濟(jì)承受能力等因素，盡可能避免、推遲或減少藥 物的副作用和運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥。進(jìn)行抗帕金森病藥物治療時(shí)，特別是使用左旋 多巴時(shí)不能突然停藥，以免發(fā)生撤藥惡性綜合征。【藥物治療】根據(jù)臨床癥狀嚴(yán)重度的不同，可以將帕金森病的病程分為早期和中晚期， 即將Hoehn-Yahr 1-2.5級(jí)定義為早期,Hoehn-Yahr 3-5級(jí)定義為中晚期。 以下我們分別對(duì)早期和中晚期帕金森病提出具體的治療意見(jiàn)。一、早期帕金森病的治療一旦早期診斷，即應(yīng)盡早開(kāi)始治療，爭(zhēng)取掌握疾病的修飾時(shí)機(jī)，對(duì)今后帕 金森病的整個(gè)治療成敗起關(guān)鍵性作用。早期治療可以分為非藥物治療（包括 認(rèn)識(shí)和了解疾病、補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)、加強(qiáng)鍛煉、堅(jiān)定戰(zhàn)勝疾病的

4、信心以及社會(huì)和 家人對(duì)患者的理解、關(guān)心與支持）和藥物治療。一般疾病初期多予單藥治療, 但也可采用優(yōu)化的小劑量多種藥物（體現(xiàn)多靶點(diǎn)）的聯(lián)合應(yīng)用，力求達(dá)到療效 最佳、維持時(shí)間更長(zhǎng)而運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生率最低的目標(biāo)。藥物治療包括疾病修飾治療藥物和癥狀性治療藥物。疾病修飾治療藥物除 了可能的疾病修飾作用外，也具有改善癥狀的作用;癥狀性治療藥物除了能 夠明顯改善疾病癥狀外，部分也兼有一定的疾病修飾作用。疾病修飾治療的目的是延緩疾病的進(jìn)展。目前.，臨床上可能有疾病修飾作 用的藥物主要包括單胺氧化酶B型(MAO-B)抑制劑和多巴胺受體(DR)激動(dòng) 劑等。MAO-B抑制劑中的司來(lái)吉蘭+維生素E(DATATOP)和雷

5、沙吉蘭 (ADAGIO)臨床試驗(yàn)可能具有延緩疾病進(jìn)展的作用;DR激動(dòng)劑中的普拉克索 CALM-PD研究和羅匹尼羅REAL-PET研究提示其可能具有疾病修飾的作 用。大劑量(1200mg/d)輔酶Q10的臨床試驗(yàn)也提示其可能具有疾病修飾的 作用。(一)首選藥物原貝IJ(圖1)1 .早發(fā)型患者，在不伴有智能減退的情況下，可有如下選擇：非麥角類(lèi)DR激動(dòng)劑；MAO-B抑制劑；金剛烷胺；復(fù)方左旋多巴；復(fù)方左旋多巴+兒茶酚-0-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑。首選藥物并非按照以上順序，需根據(jù)不同患者的具體情況而選擇不同方案。 若遵照美國(guó)、歐洲的治療指南應(yīng)首選方案、或;若患者由于經(jīng)濟(jì)原因 不能承受高價(jià)格的藥物

6、，則可首選方案;若因特殊工作之需，力求顯著改 善運(yùn)動(dòng)癥狀，或出現(xiàn)認(rèn)知功能減退，則可首選方案或;也可在小劑量應(yīng) 用方案、或時(shí)，同時(shí)小劑量聯(lián)合應(yīng)用方案。對(duì)于震顫明顯而其他 抗帕金森病藥物療效欠佳的情況下，可選用抗膽堿能藥，如苯海索。2 .晚發(fā)型或有伴智能減退的患者，一般首選復(fù)方左旋多巴治療。隨著癥狀的 加重，療效減退時(shí)可添加DR激動(dòng)劑、MAO-B抑制劑或COMT抑制劑治療。 盡量不應(yīng)用抗膽堿能藥物，尤其針對(duì)老年男性患者，因其具有較多的副作 用。(二)治療藥物1 .抗膽堿能藥：目前國(guó)內(nèi)主要應(yīng)用苯海索，劑量為12mg, 3次/d。主要適 用于伴有震顫的患者，而對(duì)無(wú)震顫的患者不推薦應(yīng)用。對(duì)60歲的患者，

7、 要告知長(zhǎng)期應(yīng)用本類(lèi)藥物可能會(huì)導(dǎo)致其認(rèn)知功能下降，所以要定期復(fù)查認(rèn) 知功能，一旦發(fā)現(xiàn)患者的認(rèn)知功能下降則應(yīng)立即停用;對(duì)兆0歲的患者最好 不應(yīng)用抗膽堿能藥。狹角型青光眼及前列腺肥大患者禁用。2 .金剛烷胺:劑量為50100mg, 23次/d,末次應(yīng)在下午4時(shí)前服用。對(duì)少 動(dòng)、強(qiáng)直、震顫均有改善作用，并且對(duì)改善異動(dòng)癥有幫助（C級(jí)證據(jù)）。腎功 能不全、癲癇、嚴(yán)重胃潰瘍、肝病患者慎用，哺乳期婦女禁用。3 .復(fù)方左旋多巴（茱絲明左旋多巴、卡比多巴左旋多巴）:初始用量為 62.5-125.0 mg, 23次/d,根據(jù)病情而逐漸增加劑量至療效滿(mǎn)意和不出現(xiàn) 副作用的適宜劑量維持，餐前l(fā)h或餐后1.5h服藥。以

8、往多主張盡可能推 遲應(yīng)用，因?yàn)樵缙趹?yīng)用會(huì)誘發(fā)異動(dòng)癥;現(xiàn)有證據(jù)提示早期應(yīng)用小劑量任400 mg/d）并不增加異動(dòng)癥的發(fā)生。復(fù)方左旋多巴常釋劑具有起效快的特點(diǎn)，而 控釋劑具有維持時(shí)間相對(duì)長(zhǎng)，但起效慢、生物利用度低，在使用時(shí)，尤其 是2種不同劑型轉(zhuǎn)換時(shí)需加以注意?；顒?dòng)性消化道潰瘍者慎用，狹角型青 光眼、精神病患者禁用。4 .DR激動(dòng)劑:目前大多推崇非麥角類(lèi)DR激動(dòng)劑為首選藥物，尤其適用于早 發(fā)型帕金森病患者的病程初期。因?yàn)椋@類(lèi)長(zhǎng)半衰期制劑能避免對(duì)紋狀體 突觸后膜的DR產(chǎn)生“脈沖”樣刺激，從而預(yù)防或減少運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生。激 動(dòng)劑均應(yīng)從小劑量開(kāi)始，逐漸增加劑量至獲得滿(mǎn)意療效而不出現(xiàn)副作用為 iho D

9、R激動(dòng)劑的副作用與復(fù)方左旋多巴相似，不同之處是它的癥狀波動(dòng)和 異動(dòng)癥發(fā)生率低，而體位性低血壓、腳踝水腫和精神異常（幻覺(jué)、食欲亢進(jìn)、 性欲亢進(jìn)等）的發(fā)生率較高。DR激動(dòng)劑有2種類(lèi)型，麥角類(lèi)包括溪隱亭、培高利特、d-二氫麥角隱亭、 卡麥角林和麥角乙服;非麥角類(lèi)包括普拉克索、羅匹尼羅、毗貝地爾、羅替 戈汀和阿樸嗎啡。麥角類(lèi)DR激動(dòng)劑可導(dǎo)致心臟瓣膜病變和肺胸膜纖維化， 因此，目前已不主張使用，其中培高利特在國(guó)內(nèi)已停用。目前國(guó)內(nèi)上市多年的非麥角類(lèi)DR激動(dòng)劑有：叱貝地爾緩釋劑:初始劑量為50mg,每日1次，易產(chǎn)生副反應(yīng)患者可改 為25 mg,每日2次，第2周增至50 mg,每日2次，有效劑量為150 mg

10、/d, 分3次口服，最大劑量不超過(guò)250 mg/d;普拉克索:有2種劑型:常釋劑和緩釋劑。常釋劑的用法:初始劑量為0.125 mg,每日3次（個(gè)別易產(chǎn)生副反應(yīng)患者則為12次），每周增加0.125 mg, 每日3次，一般有效劑量為0.500.75 mg,每日3次，最大劑量不超過(guò)4.5 mg/do緩釋劑的用法:每日的劑量與常釋劑相同，但為每日1次服用。即將上市的非麥角類(lèi)DR激動(dòng)劑有：羅匹尼羅:初始劑量為0.25 mg,每日3次，每周增加0. 75 mg至每日3 mg, 一般有效劑量為每日39mg,分3次服用，最大日劑量為24 mg;羅替戈汀:初始劑量2 mg,每日1次，每周增加2 mg, 一般有效

11、劑量早 期患者為每日68mg,中晚期患者為816 mg。國(guó)內(nèi)上市多年的麥角類(lèi)DR激動(dòng)劑有:漠隱亭:0.625 mg,每日1次，每隔5天增加0. 625 mg,有效劑量3.7515. 00 mg/d,分 3 次口服；a-二氫麥角隱亭25 mg,每日2次，每隔5天增加2.5mg,有效劑量30 50 mg/d,分3次口服。上述5種藥物之間的劑量轉(zhuǎn)換為毗貝地爾:普拉克 索啰匹尼羅:溟隱亭:d-二氫麥角隱亭=100:1:5:10:60）,因個(gè)體差異僅作為參 考。5 .MAO-B抑制劑:主要有司來(lái)吉蘭和雷沙吉蘭，其中司來(lái)吉蘭有常釋劑和口 腔黏膜崩解劑。司來(lái)吉蘭（常釋劑）的用法為2.55.0mg,每日2次，

12、在早 晨、中午服用，勿在傍晚或晚上應(yīng)用，以免引起失眠,，或與維生素E 2000 U 合用（DATATOP方案）;口腔黏膜崩解劑的吸收、作用、安全性均好于司來(lái)吉 蘭常釋劑，用量為1.252.50mg/d。雷沙吉蘭的用量為1 mg,每日1次, 早晨服用。胃潰瘍者慎用，禁與5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）合用。6 .COMT抑制劑:在疾病早期首選復(fù)方左旋多巴+COMT抑制劑如恩他卡朋 雙多巴片,（為恩他卡朋/左旋多巴/卡比多巴復(fù)合制劑，按左旋多巴劑量不同分 成4種劑型治療，不僅可以改善患者癥狀，而且有可能預(yù)防或延遲運(yùn)動(dòng)并 發(fā)癥的發(fā)生，但FIRST-STEP及STRIDE-PD研究提示恩他卡朋雙多巴

13、早 期應(yīng)用并不能推遲運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥且增加異動(dòng)癥發(fā)生的兒率，目前尚存爭(zhēng)議， 有待進(jìn)一步來(lái)驗(yàn)證;在疾病中晚期，應(yīng)用復(fù)方左旋多巴療效減退時(shí)可以添加 恩托卡朋或托卡朋治療而達(dá)到進(jìn)一步改善癥狀的作用。恩托卡朋用量為每 次100200mg,服用次數(shù)與復(fù)方左旋多巴相同，若每日服用復(fù)方左旋多巴 次數(shù)較多，也可少于復(fù)方左旋多巴次數(shù)，需與復(fù)方左旋多巴同服，單用無(wú) 效。托卡朋每次用量為100 mg,每日3次，第一劑與復(fù)方左旋多巴同服， 此后間隔6h服用，可以單用，每日最大劑量為600 mg。其藥物副作用有 腹瀉、頭痛、多汗、口干、轉(zhuǎn)氨酶升高、腹痛、尿色變黃等。托卡朋可能 會(huì)導(dǎo)致肝功能損害，需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能，尤其在用藥之

14、后的前3個(gè)月。二、中晚期帕金森病的治療中晚期帕金森病，尤其是晚期帕金森病的臨床表現(xiàn)極其復(fù)雜，其中有疾病 本身的進(jìn)展，也有藥物副作用或運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的因素參與其中。對(duì)中晚期帕 金森病患者的治療，一方面要繼續(xù)力求改善患者的運(yùn)動(dòng)癥狀;另一方面要妥 善處理一些運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥和非運(yùn)動(dòng)癥狀。（一）運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的治療運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥（癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥）是帕金森病中晚期常見(jiàn)的癥狀，調(diào)整藥物種 類(lèi)、劑量及服藥次數(shù)可以改善癥狀，手術(shù)治療如腦深部電刺激術(shù)（DBS）亦有 療效。1 ,癥狀波動(dòng)的治療（圖2）：癥狀波動(dòng)主要包括劑末惡化、開(kāi)-關(guān)現(xiàn)象。J Y嘿！看這里，免費(fèi)領(lǐng)取3只5G金股劑末惡化的處理方法為：不增加服用復(fù)方左旋多巴的每日總

15、劑量，而適當(dāng)增加每日服藥次數(shù)，減 少每次服藥劑量（以仍能有效改善運(yùn)動(dòng)癥狀為前提），或適當(dāng)增加每日總劑量 （原有劑量不大的情況下），每次服藥劑量不變，而增加服藥次數(shù)；由常釋劑換用控釋劑以延長(zhǎng)左旋多巴的作用時(shí)間，更適宜在早期出現(xiàn)劑 末惡化，尤其發(fā)生在夜間時(shí)為較佳選擇，劑量需增加20%30%（美國(guó)指南 認(rèn)為不能縮短“關(guān)”期，為C級(jí)證據(jù)，而英國(guó)NICE指南推薦可在晚期患者中 應(yīng)用，但不作為首選，為B級(jí)證據(jù)）；加用長(zhǎng)半衰期的DR激動(dòng)劑，其中普拉克索、羅匹尼羅為B級(jí)證據(jù)，卡 麥角林、阿樸嗎啡為C級(jí)證據(jù)，溟隱亭不能縮短“關(guān)”期，為C級(jí)證據(jù)，若 已用DR激動(dòng)劑而療效減退可嘗試換用另一種DR激動(dòng)劑；加用對(duì)紋狀體

16、產(chǎn)生持續(xù)性DA能刺激的COMT抑制劑，其中恩托卡朋為 A級(jí)證據(jù)，托卡朋為B級(jí)證據(jù)；加用MAO-B抑制劑，其中雷沙吉蘭為A級(jí)證據(jù)，司來(lái)吉蘭為C級(jí)證據(jù);避免飲食（含蛋白質(zhì)）對(duì)左旋多巴吸收及通過(guò)血腦屏障的影響，宜在餐前 1h或餐后1.5h服藥，調(diào)整蛋白飲食可能有效；手術(shù)治療主要為丘腦底核（STN）行DBS可獲裨益，為C級(jí)證據(jù)。對(duì)開(kāi)一 關(guān)現(xiàn)象的處理較為困難，可以選用口服DR激動(dòng)劑，或可采用微泵持續(xù)輸注 左旋多巴甲酯或乙酯或DR激動(dòng)齊IJ（如麥角乙胭等）。2.異動(dòng)癥的治療（圖3）:異動(dòng)癥（AIMS）乂稱(chēng)為運(yùn)動(dòng)障礙，包括劑峰異動(dòng)癥、雙 相異動(dòng)癥和肌張力障礙。對(duì)劑峰異動(dòng)癥的處理方法為：減少每次復(fù)方左旋多巴的

17、劑量；若患者是單用復(fù)方左旋多巴，可適當(dāng)減少劑量，同時(shí)加用DR激動(dòng)劑，或 加用COMT抑制劑；加用金剛烷胺（C級(jí)證據(jù)）；加用非典型抗精神病藥如氯氮平；若使用復(fù)方左旋多巴控釋劑，則應(yīng)換用常釋劑，避免控釋劑的累積效應(yīng)。對(duì)雙相異動(dòng)癥（包括劑初異動(dòng)癥和劑末異動(dòng)癥）的處理方法為：若在使用復(fù)方左旋多巴控釋劑應(yīng)換用常釋劑，最好換用水溶劑，可以有 效緩解劑初異動(dòng)癥；加用長(zhǎng)半衰期的DR激動(dòng)劑或延長(zhǎng)左旋多巴血漿清除半衰期的COMT抑 制劑，可以緩解劑末異動(dòng)癥，也可能有助于改善劑初異動(dòng)癥。微泵持續(xù)輸 注DR激動(dòng)劑或左旋多巴中酯或乙酯可以同時(shí)改善異動(dòng)癥和癥狀波動(dòng)，目前 正在試驗(yàn)口服制劑是否能達(dá)到同樣效果。其他治療異動(dòng)癥的藥物如作用于 基底節(jié)非DA能的腺昔A2A受體拮抗劑等治療效果的相關(guān)臨床試驗(yàn)正在開(kāi) 展。對(duì)晨起肌張力障礙的處理方法為:睡前加用復(fù)方左旋多巴控釋片或長(zhǎng)效 DR激動(dòng)劑，或在起床前服用復(fù)方左旋多巴常釋劑或水溶劑;對(duì)“開(kāi)”期肌張力 障礙的處理方法同劑峰異動(dòng)癥。手術(shù)治療方式主要為DBS,可獲裨益。（二）姿勢(shì)平衡障礙的治療姿勢(shì)平衡障礙是帕金森病患者摔跤的最常見(jiàn)原因，易在變換體位如轉(zhuǎn)身、 起身和彎腰時(shí)發(fā)生，目前缺乏有效的治療措施，調(diào)整藥物劑量或添加藥物 偶爾奏效。主動(dòng)調(diào)整身體重心、踏步走、大步走、聽(tīng)口令、聽(tīng)音樂(lè)或拍拍 子行走或