臨床研究和評價一般規(guī)律的主要要素

1、臨床研究和評價一般規(guī)律的主要要素    臨床研究和評價一般規(guī)律的主要要素 審評四部審評七室康彩練臨床研究的一般規(guī)律是在臨床研究過程中必須遵循的共同準(zhǔn)則，如何認(rèn)識和把握臨床研究的一般規(guī)律，在理論和實踐層面均具有十分重要的意義。筆者通過對此問題的思考和在藥品臨床評價中的體會，總結(jié)了以下臨床研究和評價一般規(guī)律的主要要素。 1、臨床研究在藥品整個研發(fā)過程中的地位 勿容置疑，臨床研究在藥品整個研發(fā)過程中處于核心和關(guān)鍵的階段。藥品上市許可的直接證據(jù)來自充分可靠的人體研究，因此臨床研究對于揭示藥品的特點，闡述其安全有效性，闡明病人的獲益和風(fēng)險有著不可替代的作用，對于藥

2、品的注冊上市有著決定性的意義。 2、臨床研究應(yīng)該處理好主觀與客觀的關(guān)系 臨床研究中一定要處理好主觀愿望和主觀推論與客觀數(shù)據(jù)之間的關(guān)系，加強(qiáng)對于試驗方法學(xué)的評價和試驗質(zhì)量的控制，以保證實事求是地得出客觀的結(jié)論。 （1）臨床試驗中要避免主觀愿望對于試驗設(shè)計和結(jié)論解釋中帶來的不客觀傾向。 不了解患者真正的治療需求，不通過探索和確證的研究過程，僅追求形式上滿足注冊最低要求的I、II、III期臨床試驗，主觀地希望藥品上市，是目前國內(nèi)臨床研究犯下主觀主義錯誤的思想基礎(chǔ)。 劑量選擇是臨床試驗中比較容易受主觀愿望影響的環(huán)節(jié)，有的企業(yè)主觀希望研究的新藥優(yōu)于目前已經(jīng)上市流通的藥品，因而他們可能在臨床試驗中通過不斷

3、提高劑量以到達(dá)優(yōu)效目的，而錯過了病人有效和安全之間到達(dá)最佳平衡的劑量，或混淆了對病人的最大化治療與最合適治療之間的界線，這種傾向在今天已經(jīng)有諸多藥品選擇的情況下越來越突出，使得藥品的劑量不斷地加大。在一些已經(jīng)上市的藥品中經(jīng)過多年使用后，均發(fā)現(xiàn)存在劑量過大的問題（利尿劑在高血壓中多年的高劑量使用，近年才發(fā)現(xiàn)，利尿劑的使用應(yīng)該遵循低劑量原則），一定要避免主觀的愿望左右了對于客觀事實的判斷，錯過了本應(yīng)該淘汰的藥品或錯過藥品的最佳劑量。 （2）臨床試驗中要避免主觀推論對于試驗設(shè)計和結(jié)論解釋中帶來的不客觀傾向。 藥品的研究是一個不斷尋求客觀證據(jù)，證明安全有效的過程，任何的主觀推論均需要十分慎重。在藥品研

4、究和評價中，重客觀證據(jù)，輕主觀推論的思想應(yīng)該貫穿于整個過程中。臨床試驗中，觀察指標(biāo)的選擇，結(jié)果分析解釋等環(huán)節(jié)容易出現(xiàn)主觀推論的傾向，在替代終點與臨床終點之間的關(guān)系尚未明確建立時，從替代終點推導(dǎo)臨床獲益進(jìn)行過多解釋就是主觀推論典型的表現(xiàn)。許多的臨床試驗中（CAST試驗，正性肌力藥在心衰中的試驗等）證實了這種解釋的有害性。 （3）保證試驗結(jié)果客觀的重要手段是要加強(qiáng)對于試驗方法學(xué)的評價。 試驗結(jié)果的客觀性首先要求研究者對于每一次試驗數(shù)據(jù)的采集均為真實和客觀的，這需要研究者本人自律、獨立的臨床監(jiān)察參與、管理部門監(jiān)管共同保證。而對于試驗系統(tǒng)本身，研究者和評價者均需要著重對方法學(xué)進(jìn)行仔細(xì)評價，以避免系統(tǒng)誤

5、差的產(chǎn)生，保證數(shù)據(jù)的客觀性。許多的試驗方法如：隨機(jī)化，盲法設(shè)置、采用對照、觀察指標(biāo)的客觀化、指標(biāo)測量的標(biāo)準(zhǔn)化等均為保證試驗結(jié)果客觀的重要手段，在評價中則需要對申辦者宣稱的客觀的方法學(xué)進(jìn)行詳細(xì)的評價，所宣稱的隨機(jī)化是否真正地隨機(jī)，盲法的設(shè)置是否確實執(zhí)行了盲法操作等等。 3、臨床研究應(yīng)該處理好部分與整體的關(guān)系 置身于藥品的整個研究過程中觀察臨床研究在其中的作用和地位，置身于藥品系列臨床研究開發(fā)過程中設(shè)計和理解單個臨床試驗在其中的位置，置身于單個試驗的全過程中觀察試驗各個階段在其中的相互關(guān)系，均需要處理好部分與整體的關(guān)系。 （1）臨床研究與整個藥品研究的關(guān)系 臨床研究與整個藥品研究的關(guān)系是部分與整體

6、的關(guān)系。藥品的研究包括了化學(xué)合成、制劑學(xué)、質(zhì)量控制、作用機(jī)制、藥效藥理學(xué)、毒理學(xué)、藥動學(xué)、臨床研究等諸多學(xué)科的全面和整體研究，臨床研究在其中雖然有著十分重要的地位，但不注意處理好臨床研究與其他非臨床研究的關(guān)系，忽略非臨床研究對于臨床研究的支持作用，則容易產(chǎn)生冒進(jìn)和增加患者和臨床研究失敗的風(fēng)險。 根據(jù)開發(fā)過程中不同制劑間生物利用度的比較來確定不同制劑間臨床研究安全有效性的關(guān)系，根據(jù)動物安全性暴露的程度和結(jié)果決定支持何種程度的臨床研究，根據(jù)動物與人體藥代的差異結(jié)果解釋動物對人體反應(yīng)的推測作用，根據(jù)不同批次樣品臨床不同的安全性反應(yīng)確定藥品質(zhì)量控制中對于安全性指標(biāo)的設(shè)置和限度等等均說明臨床研究與藥品開

7、發(fā)的其他方面的研究具有非常密切的聯(lián)系，割裂這種聯(lián)系是混淆部分與整體在藥品開發(fā)中的具體體現(xiàn)。 （2）單個臨床試驗與臨床研究開發(fā)總過程的關(guān)系 臨床研究總的開發(fā)計劃旨在通過系列的臨床研究不斷揭示產(chǎn)品的安全、有效、藥代、依從性等方面的特點，而具體的單個臨床試驗作為其中的一部分為整體服務(wù)。單個臨床試驗的設(shè)計很大程度上依賴與已經(jīng)完成的研究結(jié)果和總的計劃目標(biāo)，對單個臨床試驗結(jié)果的解釋不能僅居于試驗本身，要結(jié)合整體臨床試驗中其他試驗的結(jié)果，對藥品臨床研究的總體解釋必須匯集不同試驗的結(jié)果，特別要注意不同試驗之間的差別及差別產(chǎn)生的原因。 （3）臨床試驗各階段與試驗整體之間的關(guān)系 單個臨床試驗由設(shè)計、執(zhí)行、分析、結(jié)

8、論、報告等諸多環(huán)節(jié)組成，各環(huán)節(jié)之間密切聯(lián)系，不可分割。不重視彼此之間的聯(lián)系，可能使得一個設(shè)計良好的試驗由于實施中的問題而不能得出結(jié)論，設(shè)計、執(zhí)行良好的試驗可能由于分析方法錯誤而得出錯誤的結(jié)論，或者由于報告質(zhì)量不好而不能給讀者形成整體的試驗印象。 （4）臨床試驗中需要避免以部分替代整體的錯誤 臨床試驗中部分替代整體的錯誤在抽樣誤差的控制和結(jié)果的解釋中容易發(fā)生。 臨床試驗中抽樣誤差的控制實際是盡可能地減少部分代替整體錯誤的發(fā)生。由于病人總體的不可獲得性，因此以抽樣部分病人的治療結(jié)果以反應(yīng)藥物在總體病人中的作用導(dǎo)致的抽樣誤差在臨床試驗中客觀存在，但統(tǒng)計學(xué)原理的合理使用、試驗嚴(yán)格按照計劃執(zhí)行、同時采用

9、多個試驗互相支持等方法的使用，可以最大限度地控制這種錯誤的發(fā)生。相反不注意仔細(xì)地控制抽樣誤差，則容易犯下部分代替總體的錯誤。 臨床試驗結(jié)果解釋中經(jīng)常犯下的“以點代面”其實是以部分替代整體在結(jié)果判斷中的典型錯誤，這在研究者和評價者中均具有相當(dāng)大的危害。對于適應(yīng)癥內(nèi)的某些人群建立的有效性輕易地推及整個適應(yīng)癥人群是在有效性判斷上部分替代整體的典型表現(xiàn)（如對非小細(xì)胞肺癌的有效性推論為對肺癌有效，對急性冠脈綜合癥病人的有效性推論為對冠心病人有效，對II型糖尿病人有效推論為對于整個糖尿病人有效等等），僅根據(jù)有限的安全性資料較早地作出的安全性結(jié)論也容易犯下部分替代整體的錯誤。（僅在一般人群建立的安全性資料，

10、由于缺乏特殊人群的安全性信息而推論為所有人群；僅在某一種族建立的安全性信息沒有充分的橋接研究輕易推廣到另一種族；僅根據(jù)短期幾周的安全性資料推廣到長期用藥的安全性；僅根據(jù)上市前的有限的安全性信息，不重視上市后安全性的監(jiān)測而下出的安全性結(jié)論）。 4、臨床研究應(yīng)該遵循事物發(fā)展的一般規(guī)律 事物的發(fā)展是一個螺旋式上升，階段性的過程，不會是一蹴而就，直線的發(fā)展軌跡，藥物的臨床研究應(yīng)該遵循這一規(guī)律。臨床研究理論上是一個有邏輯、有步驟、分階段、逐步展開的過程，在這一過程中，早期小規(guī)模研究的信息用于支持規(guī)模更大、目的性更強(qiáng)的后續(xù)研究。創(chuàng)新藥由于沒有上市的經(jīng)驗和數(shù)據(jù)，對于適應(yīng)癥、用法用量、安全性、有效性等各方面均需進(jìn)行仔細(xì)的探索，進(jìn)入臨床研究的藥物，大部分在臨床研究期間因為安全性、有效性或者藥代特征等原因被淘汰，此決定了其本身具有很高的風(fēng)險性，有步驟、分階段、逐步展開地開展創(chuàng)新藥物的臨床研究，可以最大程度地規(guī)避風(fēng)險和獲得最大的研究效率。 5、臨床研究應(yīng)該遵循矛盾論的一般原理 矛盾論要求對于事物要分清楚主要矛盾和次要矛盾，臨床研究和評價過