藥品注冊生產現場檢查的準備

1、藥品注冊生產現場檢查的準備各位參會代表，大家上午好！很高興在新年開始之初有機會和大家就藥品注冊生產現場檢查的相關問題進行面對面的溝通。接下來我想介紹兩個方面的內容：1.藥品注冊生產現場檢查程序2.企業(yè)如何準備現場檢查從以下三個方面來介紹。一、認證管理中心如何開展現場檢查藥品注冊生產現場檢查是藥品注冊的一項新措施，主要是為了查清藥品注冊管理辦法第63條規(guī)定的藥品申請人申報并經審評中心核定的生產處方和工藝批量生產的可行性，并保證藥品注冊生產現場的活動符合GMP及其它相關法律法規(guī)的規(guī)定。剛才劉主任的講話中已經對此進行了詳細的闡述，此處就不再贅述了。二、檢查具體要求及企業(yè)如何準備檢查1、生產現場檢查所

2、涉及活動與資料的真實性真實性問題是一個整體的感覺，在檢查過程中會對企業(yè)的整體真實性做出判斷。其真實與否的判定依據也就是通過收集證據來證明的。取證是證明藥品申請人申報并經審評中心核定的生產處方和工藝在批量生產中可行性的重要手段，同時也是證明檢查組和認證中心的檢查結論是否正確的重要手段，這在藥品申請人對檢查結論有嚴重意見分歧和藥品上市后出現重大藥害事件，特別是在需要追溯現場檢查實況，需要證明檢查組和認證中心的結論是否正確時十分必要。因此，我們規(guī)定了有關的影像取證程序。主要通過對生產現場檢查的具體場所、具體設備的圖像和錄像資料來比對檢查時的情況與出現糾紛或責任追究時的現況，用以證明檢查是否存在問題。

3、除拍攝圖像和錄影資料外，還可以采用多種方式、方法結合來獲得對檢查品種的真實性信息。例如：從樣品的穩(wěn)定性試驗入手來對藥品的研制工作的真實性進行復核。加速試驗六個月，長期試驗一年，進行的工作基本是成峰值出現，檢察員可以通過查看涉及穩(wěn)定性試驗的人員是否固定，前后時間是否吻合。來證明工作的真實性。檢查還可以結合現場設備、儀器的購買及安裝時間來幫助核對一些信息的真實性及可靠性?？傊?，現場檢查是一項十分嚴肅的工作，我們會在工作中承擔起應負的責任。所以，申請企業(yè)在準備相關研究活動和資料的真實性的問題上，一定要配合提供產品在研發(fā)過程中所使用的設備、儀器，參與的人員信息等詳細的可追述的記錄，但千萬不要為了應付檢

4、查抄寫、補寫假記錄，要實事求是，切不要弄虛作假、弄巧成拙。2、生產批量與其實際生產條件和能力的匹配性此處我想強調一下生產批量。生產批量應盡可能是一個或幾個具體的值，如表述為批量：XX KG或XX瓶或袋?？赡苡腥艘獑?，為什么要這么要求呢？實際上批量可以說是產品質量、可控的核心和根本。沒有固定的批量要求，就沒法從根本上保證質量。有些企業(yè)在根據市場需求來隨意的調整批量，實際上這是對產品不負責任的做法。企業(yè)所作的驗證等支持工作都應是圍繞著固定的且是日常生產所用的批量進行的，才能保證生產過程的重現性和穩(wěn)定性，同時所作的驗證等工作才真的有意義。因為批量不固定，每次的生產過程就不固定，不利于管理。沒有固定的

5、控制參數，發(fā)生了偏差也無法及時發(fā)現。舉個簡單例子：生產葡萄糖注射液，批量是2噸和5噸所面對的問題能完全一樣嗎？首先配料量就不同，配液時的溶解相關的參數，如：加水時間，攪拌參數等可能會有小的差別；在溶液過濾、灌裝階段產品本身所面對的過程和所需時間就更不一樣了；到滅菌環(huán)節(jié)，溶液在等待滅菌所花費的時間也不會一樣。所以本來看似一樣的生產工藝，一樣的生產設備，產品批量的變化，產品所面對的質量風險是不同的。所以我們的驗證等相關的支持工作，就是要圍繞著實際生產的批量來進行，才能幫我們證明產品的均一性、穩(wěn)定性和安全性。當企業(yè)要提供一個范圍值時，一定要有合理的解釋和整體分析來闡述原因。檢查會圍繞范圍值進行仔細的

6、檢查和評估其可行性和匹配性。同時企業(yè)的相關驗證工作及設備的可操作范圍的設計也要滿足要求。匹配性，顧名思義就是考察申報工藝與現有的設備、人員等實際情況的相符性。例如：設定的批量要與配液罐本身的容積及操作范圍相匹配，配液罐的工作范圍是500L-2500L的話，批量就不可能選擇300L-3000L。另一方面如果在設備確認資料中只對1000L-2500L進行了確認的話，那么批量的選擇范圍也要與之關聯、匹配起來。批量生產的整體連續(xù)生產操作的可行性與匹配程度。例如：易染菌的注射液品種，經驗證證實最大的灌裝制程時間是24小時，那么如果配液的范圍與灌裝機的速度與滅菌設備結合起來就一定要合理，反之就是不匹配。總

7、之，對于生產企業(yè)來說批量的設定是一個十分嚴肅的問題，批量的改變直接影響到產品的安全性和有效性。故企業(yè)在生產批量的選擇及說明上一定要認真地、并從產品的質量風險角度進行合理的評估。切不可流于形式隨意切換生產批量。從事藥品注冊現場檢查批的生產和檢驗人員是否都有相應的培訓和考核與生產或檢驗的工作相匹配，可以抽查一些工作人員的培訓記錄，并當面進行部分項目的問答考核來判斷。實驗室要有相適應的分析設備與所監(jiān)測的項目相匹配。特別注意：實驗室從事穩(wěn)定性試驗或檢查批檢驗人員的培訓考核機制，如果從事分析方法驗證的實驗室和從事穩(wěn)定性試驗工作/日常檢驗工作的實驗室不同，則需要檢查分析方法的轉移和確認工作。從事生產的人員

8、也要有相應的培訓和考核，以證明人員能夠從事藥品注冊現場檢查批的生產工作。現場檢查還需要核對生產工藝規(guī)程與批生產記錄的一致性，特別是規(guī)程和批生產記錄之間的語言、數字方面的相互轉化。在檢查批生產記錄時應該更加關注的是正在生產批的參數設定與已經完成生產批的參數之間的對比，如果不同，是否有相關的評估。否則容易只注重字面意義上的簡單核對，忽略了真正重要的信息和問題。關于人員和批生產記錄的匹配性問題，企業(yè)最好提前把所有的涉及文件找好、理清，以幫助檢查員更順利地開展工作。3、批量生產和質量控制過程與核定的處方、工藝、原輔料和直接接觸藥品的包裝材料來源、質量標準的一致性；這里重在考察物料與申報物料的一致性，眾

9、所周知物料的變化會直接影響產品的質量。有的企業(yè)可能會在等待批準過程中更換物料供應商，這需要企業(yè)作相關的評估和驗證工作以證明變更對產品質量的影響。評估的關鍵在于評估變更后產品和臨床實驗樣品相比的質量差異，是否具有生物等效性。這里應注意的是關于物料來源、物料級別、質量標準的變化，企業(yè)一定要報給審評中心并得到核準，否則會影響現場檢查工作的順利進行。4、設備、工藝驗證數據對關鍵工藝參數的支持性；這里重在考察使用設備與申報設備的一致性，設備的變化會直接影響產品的質量。有的企業(yè)可能會在等待批準過程中更換設備，這需要企業(yè)作相關的評估和驗證工作以證明該變更對產品質量有無不良影響。需要通過企業(yè)自身的變更體系來進

10、行。國外的企業(yè)會在變更關鍵設備時根據具體情況來評估需要進行的驗證工作，有的關鍵變更會導致重新進行生產驗證。在檢查中也需要觀察企業(yè)對改變的控制的評估是否全面，產品質量是否真的在變更前后有區(qū)別。還需要特別說明的是設備要適應所生產的產品特點，例如：光敏性的產品，要在能避光的容器和操作環(huán)境校進行，膠囊灌裝等對濕度較敏感的操作過程要有相應的環(huán)境控制。5、避免交叉污染措施的可行性（包括清潔方法效果驗證數據）；具體的生產設備和生產區(qū)域特別是補塵設備、中間物料存放區(qū)等關鍵的可能出現交叉污染或混淆區(qū)域的現場狀況。是否有相應的軟件和硬件的配套設施來防止新產品對已有產品產生的不良影響。重點看企業(yè)是否能夠較科學的評估

11、新產品對整個系統(tǒng)的影響。清潔驗證這里需要詳細探討，因為引入了新的產品可能會帶來新的交叉污染的可能。分以下幾種情況分別討論：1.新產品專用生產線，活性成分的污染可能性較低，需要評估殘留清潔劑（如果使用的話）、消毒劑及微生物污染的風險；2.新產品與老產品共用生產線，活性成分的殘留量須評估，要充分考慮其溶解性和毒性及現有產品相關特性，以評估出誰是最壞情況。當然殘留清潔劑（如果使用的話）、消毒劑及微生物污染也需要評估；3.新產品新生產線，需要建立完整的清潔驗證程序和計劃。總之，防止交叉污染是應該主要考慮的問題。對于現場檢查批的清潔驗證問題要注意下面幾點：1.清潔驗證分析方法的建立，要求企業(yè)建立完整的已

12、經驗證過的清潔驗證的分析方法，特別是相關所涉及表面/材料和不同取樣方法及回收率數據。2.清潔程序，企業(yè)應有經批準的清潔標準操作規(guī)程。3.生產完現場檢查的批次后如何確認殘留的污染？衡量企業(yè)是否有完整的建立好的清潔驗證體系，去評估新產品對整個體系的影響。在檢查時，企業(yè)的清潔驗證工作可能正在同步進行中，但要保證相關的分析準備工作已經完成，且共線生產的其他產品不能因此受到影響。6、本品種生產過程藥品GMP符合性；主要看GMP相應的軟件系統(tǒng)是否健全，特別是幾個關鍵系統(tǒng)如：HVAC系統(tǒng)、水系統(tǒng)的確認和日常的環(huán)境、水等重要系統(tǒng)的監(jiān)測和控制。以及是否存在變更控制、偏差處理、超標數據（OOS）調查等工作。企業(yè)在

13、準備這點時，應該注重新產品與整個體系的融合，從整體角度來進行準備。7、以上所有方面的證據資料。驗證、確認的資料是最重要的一部分。首先是設備驗證資料，這里主要涉及生產設備，實驗室儀器已在剛才提到過，這里不再贅述。生產設備，使指關鍵的參與產品制造的設備，也就是重點拍照的設備。他們關系到真正的產品質量，所以需要提供相關的驗證/確認資料。如片劑生產中的制粒、混合、壓片設備；液體制劑中的混合、灌裝、滅菌設備；半固體制劑中的混合、乳化、灌裝設備。檢查中特別需要注意的是關鍵設備的使用參數范圍，是否在驗證過程中被驗證所包含。例如：溫度、濕度、轉速、壓力、時間等。具體實例：制?；旌现械慕K混步驟的混合時間和轉數都

14、是關鍵參數，要注意其參數設定的依據與工藝規(guī)程一致性，還要注意參數是否落在混合設備確認過的參數范圍內。還需要指出的是，無菌產品的滅菌工藝和無菌灌裝工藝驗證工作必需要在現場檢查前完成。對于最終滅菌的產品，工藝驗證要采用商業(yè)用滅菌柜來進行的，這樣能夠更科學地證明其有效性。企業(yè)的驗證還應包括相關產品的最壞情況測試如：滅菌柜最大裝載、最小裝載的驗證狀況。若企業(yè)對F0值或無菌保證水平方面有疑問的話要與審評中心聯系?？傊髽I(yè)在配合我們生產現場檢查時，提供的資料越全面，越真實越有利于現場檢查工作的進行。三、確保生產現場檢查不泄密方面我們中心做了哪些工作。為了確保生產現場檢查工作的嚴肅性我中心特設置了一系列的保密制度，來保證所有與生產現場檢查相關的資料不會外泄.其中包括：所有接觸到藥品注冊生產現場檢查相關資料的人員均必須與認證中心簽署保密協(xié)議；藥品注冊生產現場檢查資料按國家規(guī)定的保密級別管理，主要有：審評中心轉來的紙質資料（書面告知材料和技術資料）和電子資料的運轉、使用和保存應處于受監(jiān)護狀態(tài)；檢查