衛(wèi)生假說的證據(jù)與困惑

1、衛(wèi)生假說的證據(jù)與困惑英國學(xué)者 Strachan 于 1989 年首先報(bào)道了兒童花粉癥 的患病率與家庭大小、家中年長(zhǎng)同胞的人數(shù)呈負(fù)相關(guān)，并因 此提出這樣一個(gè)假設(shè)：幼年早期從年長(zhǎng)同胞身上傳過來的感 染性疾病對(duì)于免遭變應(yīng)性疾病具有保護(hù)作用，從而較少發(fā)生 濕疹、過敏性鼻炎、支氣管哮喘(以下簡(jiǎn)稱哮喘)等變應(yīng)性 疾病。這就是所謂的 “衛(wèi)生假說 ( Hygiene Hypothesis )”。 變 應(yīng)性疾病的類型、機(jī)體暴露的時(shí)間、暴露的類型以及機(jī)體對(duì) 暴露因素的遺傳易感性構(gòu)成了衛(wèi)生假說的理論核心。除常見 的病毒、細(xì)菌、寄生蟲感染外，暴露因素還包括細(xì)菌的成分 脂多糖、腸道的正常菌群、寵物接觸、農(nóng)場(chǎng)生活環(huán)境等非

2、感 染因素。這些暴露因素通過刺激天然和適應(yīng)性免疫產(chǎn)生的免 疫調(diào)節(jié)，能夠降低過敏性鼻炎、濕疹、哮喘等變應(yīng)性疾病的 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。 衛(wèi)生假說曾為西方發(fā)達(dá)國家哮喘患病率明顯高 于發(fā)展中國家提供了較合理的解釋，即西方國家公共健康設(shè) 施改善、衛(wèi)生環(huán)境改進(jìn)、生活質(zhì)量提高以及家庭小型化致使 感染性疾病發(fā)生率降低，變應(yīng)性疾病隨之增高。然而，美國 和歐洲近 10 年來哮喘的患病率較前降低；而既往患病率較 低的非洲、拉丁美洲和部分亞洲國家的患病率則有所上升。 顯然，衛(wèi)生假說難以詮釋當(dāng)今世界各地哮喘患病率的變化； 衛(wèi)生假說自產(chǎn)生始便受到來自多方面的質(zhì)疑。 一、衛(wèi)生假 說的證據(jù) 1. 流行病學(xué)證據(jù)：既往有關(guān)全球哮喘患病率

3、的流 行病學(xué)調(diào)查表明，國家和地區(qū)間的哮喘患病率差異巨大，甚 至地理上鄰近的地區(qū)差異也很顯著。就整體人群而言，發(fā)達(dá) 國家高于發(fā)展中國家，城市高于農(nóng)村。 1994 年的一份調(diào)查 結(jié)果表明，德國西部變應(yīng)性疾病特別是哮喘的發(fā)病率明顯高 于東部，而東部感染性疾病的發(fā)病率明顯高于西部。此外， 東部環(huán)境污染尤其是空氣污染比西部嚴(yán)重。基于東、西部德 國人具有相同的遺傳背景，提示感染可能具有降低變應(yīng)性疾 病發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)。 2000 年我國兒科哮喘防治協(xié)作組對(duì)城區(qū)兒 童哮喘患病率的調(diào)查結(jié)果顯示，城市兒童患病率呈明顯上升 趨勢(shì)，重慶、上海人口密度高的城市累計(jì)患病率最高，分別 為 4.63% 和 4.52%，青海最低，

4、累計(jì)患病率 0.25% 。環(huán)境 因素對(duì)哮喘患病率的影響由此可見一斑。 除外國家和地區(qū) 的差異，性別差異也逐步引起人們的關(guān)注。 14 歲以前男童 哮喘的患病率是女童的 2 倍，隨著年齡的增長(zhǎng)差異逐步變 小，成年哮喘患者中女性多于男性。最近研究結(jié)果顯示，變 應(yīng)性疾病患病率的性別差異與衛(wèi)生假說理論相。幼年時(shí)期， 特別是15歲男童的衛(wèi)生狀況通常低于女童，從而有機(jī)會(huì) 暴露于更多的病原微生物，雖然幼年時(shí)期反復(fù)的感染導(dǎo)致喘 息癥狀頻繁發(fā)作，但可能由此降低了成年后哮喘發(fā)病的風(fēng) 險(xiǎn)。 2. 感染與變應(yīng)性疾?。盒l(wèi)生假說的提出引發(fā)了人們研 究環(huán)境因素與哮喘發(fā)病關(guān)聯(lián)的熱情。大量的流行病學(xué)調(diào)查資料陸續(xù)表明， 幼年時(shí)期入

5、駐托兒所、 某些病毒、 細(xì)菌的感染， 內(nèi)毒素的暴露、農(nóng)場(chǎng)生活環(huán)境等因素的綜合影響能降低罹患 花粉癥、哮喘等變應(yīng)性疾病的風(fēng)險(xiǎn)；相反， “衛(wèi)生”的生活 環(huán)境則可能增加此類疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。 研究結(jié)果表明，感 染病原體的類型、部位及機(jī)體遺傳易感性決定感染的發(fā)生與 發(fā)展。感染通過刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)降低變應(yīng)性疾病包括哮喘 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，從而具有“保護(hù)作用” 。更為重要的是，不同 時(shí)間階段發(fā)生的感染對(duì)免疫系統(tǒng)的影響明顯不同，已知幼年 時(shí)期微生物感染激發(fā)的免疫刺激是建立并維持成人期免疫 系統(tǒng)功能正常的重要影響因素。臨床資料亦證實(shí)胎兒時(shí)期或 者出生后 1 年內(nèi)暴露于某些病原微生物或其代謝產(chǎn)物產(chǎn)生 的保護(hù)作用最強(qiáng)。

6、與呼吸系統(tǒng)相比，消化系統(tǒng)微生物的感 染在衛(wèi)生假說理論中可能占據(jù)更為重要的作用，發(fā)生于腸道 的感染更能為變應(yīng)性疾病提供保護(hù)作用。年幼階段腸道固有 菌群刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)的發(fā)育，使得胎兒時(shí)期以 Th2 極化 為特征的免疫反應(yīng)轉(zhuǎn)為 Th1 型反應(yīng)，從而減少變態(tài)反應(yīng)性 疾病的發(fā)生率。 3. 衛(wèi)生假說的免疫學(xué)機(jī)制： （ 1）Th1/Th2 失 衡學(xué)說：最早提出有關(guān)衛(wèi)生假說的免疫學(xué)機(jī)制是 Th1/Th2 失衡學(xué)說。胎兒在生命早期免疫系統(tǒng)尚不成熟時(shí)，呈現(xiàn)出 Th2 優(yōu)勢(shì)的特征， 這就增加了接觸變應(yīng)原后發(fā)展為變態(tài)反應(yīng) 的風(fēng)險(xiǎn)。嬰幼兒時(shí)期細(xì)菌內(nèi)毒索、結(jié)核桿菌和病毒感染引發(fā) 的自然免疫誘導(dǎo)產(chǎn)生IFN- 丫、IL-1

7、2、TNF- 3等Th1型細(xì) 胞因子，促使初始 T 細(xì)胞向 Th1 細(xì)胞分化，下調(diào)涉及 IgE 產(chǎn)生的 Th2 型反應(yīng)，從而減少發(fā)展為變應(yīng)性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。 因此，伴隨著公共衛(wèi)生條件的改善，環(huán)境中微生物的刺激水 平降低，不能激發(fā)顯著的 Th1 型反應(yīng)與 Th2 型反應(yīng)相抗 衡，故而增加了變應(yīng)性疾病的易感趨勢(shì)。 （ 2）免疫調(diào)節(jié)：機(jī) 體免疫耐受機(jī)制的缺陷是哮喘發(fā)病的可能原因，調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Treg）的免疫抑制活性是誘導(dǎo)產(chǎn)生氣道免疫耐受的重 要因素。特別是來自胃腸道的感染刺激機(jī)體的免疫系統(tǒng)，促 使 Treg 的分化和增殖、誘導(dǎo)機(jī)體的免疫耐受，進(jìn)而使機(jī)體 對(duì)變應(yīng)原的反應(yīng)性降低，同時(shí)有利于維持腸道內(nèi)環(huán)

8、境的穩(wěn) 定。而“衛(wèi)生”的環(huán)境使得外界病原體刺激減少，引起 Treg 抑制功能的低下可能是變應(yīng)性疾病發(fā)生的另一個(gè)原因。 二、 衛(wèi)生假說的困惑 1. 流行病學(xué)的調(diào)查結(jié)果與衛(wèi)生假說的預(yù)期 結(jié)果不相符合：首先，某些西方國家近年來兒童和成人哮喘 的患病率開始下降，但是，并沒有證據(jù)表明這些國家的衛(wèi)牛 狀況降低，或者家庭成員增多。與此相反，美國內(nèi)城居民哮 喘的患病率居高不下，特別是非洲移民而來的窮困人群，而 內(nèi)城家庭的衛(wèi)生狀況普遍較差。有關(guān)家庭大小與變應(yīng)性疾病 關(guān)聯(lián)的新研究結(jié)果顯示，與具有變應(yīng)性疾病家族史的人群相 比，普通人群中特異性 IgE 與家庭大小的相關(guān)性更為密切。 這說明遺傳因素可以“掩蓋”環(huán)境因素

9、的作用，從而造成了 事實(shí)與衛(wèi)生假說的預(yù)期結(jié)果不符的情形。 其次，按照“衛(wèi) 生假說”的理論，微生物暴露的增加會(huì)減少過敏性哮喘的發(fā) 病率，那么，其他的變態(tài)反應(yīng)性疾病如濕疹理應(yīng)也受到“保 護(hù)”。但濕疹的發(fā)病率呈穩(wěn)定上升的趨勢(shì)，意味著某些變應(yīng) 性疾病并未受到“保護(hù)” 。據(jù)此推測(cè)，衛(wèi)生假說中哮喘發(fā)病 率的降低町能源白于非變應(yīng)性哮喘，從而掩蓋了變應(yīng)性哮喘 增加的趨勢(shì)。資料表明過去幾十年來，哮喘發(fā)病率的增加并 非僅表現(xiàn)為變應(yīng)性哮喘的增加，事實(shí)上，已有證據(jù)顯示非變 應(yīng)性哮喘的增長(zhǎng)率大于變應(yīng)性哮喘的增長(zhǎng)率。另一個(gè)值得注 意的問題是衛(wèi)生假說的結(jié)論大都基于兒童哮喘研究的結(jié)果， 而兒童哮喘的診斷較困難，通常難于將階段

10、性的喘息癥狀或 咳嗽與真正的哮喘區(qū)分開來。我國 2008 年頒布的兒童哮喘 診斷與防治指南中，將 5 歲以下兒童喘息分為 3 種臨床表 型：早期一過性喘息、早期起病的持續(xù)性喘息、遲發(fā)性喘息 / 哮喘。已經(jīng)知道，持續(xù)性喘息的患兒多無特應(yīng)癥表現(xiàn)，與 反復(fù)的呼吸道病毒感染相關(guān)，隨著年齡增長(zhǎng)其哮喘樣癥狀可 能自然緩解。因此，衛(wèi)生假說中提到的學(xué)齡期反復(fù)喘息與幼 年入住托兒所或鼻部癥狀旱負(fù)相關(guān)，可能僅僅是針對(duì)呼吸道 病毒感染所致的持續(xù)性喘息，而非真正的哮喘。 第三，某 些具有相似文化背景和感染性疾病發(fā)生率的國家，哮喘的患 病率顯著不同。如拉丁美洲與歐洲國家（西班牙、葡萄牙） 的調(diào)查結(jié)果表明，拉丁美洲的哮喘

11、發(fā)病率較高，而西班牙和 葡萄牙的哮喘發(fā)病率較低。 第四，根據(jù)衛(wèi)生假說理論，變 應(yīng)性疾病發(fā)病率的大幅增加應(yīng)該對(duì)應(yīng) Th1 優(yōu)勢(shì)疾病的大幅 降低.而流行病學(xué)的資料卻是過去幾十年里I型糖尿病、多 發(fā)性硬化、炎癥性腸病等 Th1 優(yōu)勢(shì)的疾病幾乎呈現(xiàn)同步增 加的趨勢(shì)。 2. 感染與哮喘的關(guān)系錯(cuò)綜復(fù)雜：盡管有證據(jù)顯 示嬰幼兒早期某些特定的呼吸道感染，如麻疹可以降低哮喘 的發(fā)生發(fā)展，但更多的研究結(jié)果表明，呼吸道病毒的感染與 哮喘的觸發(fā)關(guān)系密切。下呼吸道病毒的感染在局部氣道黏膜 產(chǎn)生 Th2 型反應(yīng)，上調(diào)氣道黏膜樹突狀細(xì)胞表面的 IgE-Fc 受體的表達(dá)，激發(fā)更為強(qiáng)烈的 Th2 反應(yīng)，并抑制具有抗病 毒效應(yīng)的

12、 Th1 反應(yīng)，臨床出現(xiàn)哮喘的急性發(fā)作和 / 或病情 加劇?，F(xiàn)今認(rèn)為，感染對(duì)哮喘發(fā)作究竟是保護(hù)作用還是誘發(fā) 因素取決于暴露的時(shí)間、 暴露的環(huán)境以及遺傳易感性。 并且， 可能只有某些特異的感染具有保護(hù)作用，例如研究證實(shí)甲肝 病毒、鼠弓形蟲和幽門螺桿菌的感染能降低哮喘的發(fā)病風(fēng) 險(xiǎn)。 3. 基礎(chǔ)研究結(jié)果顯示，暴露于低劑量抗原不能針對(duì)常 見抗原誘導(dǎo)產(chǎn)生免疫耐受，反而增加變應(yīng)性疾病的發(fā)病風(fēng) 險(xiǎn)。支持這一觀點(diǎn)的證據(jù)： （1）高劑量抗原的暴露（如經(jīng)口 或呼吸道途徑）能誘導(dǎo)免疫耐受，而低劑量抗原的暴露則增 加 lgE 過敏反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。 （2）利用有益菌種治療變應(yīng)性 疾病和哮喘的療效不確切。 （3）避免接觸屋塵螨（無論是一 級(jí) / 二級(jí)還是三級(jí)顱防）并不能產(chǎn)生有效的防護(hù)作用。 （4） 臨床采用變應(yīng)原特異性免疫療法（脫敏療法）的原理正是基于大劑量接觸抗原誘導(dǎo)產(chǎn)生免疫耐受，從而減少變應(yīng)性疾病 的發(fā)生幾率。據(jù)此分析，