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1、鄭州大學(xué)現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育現(xiàn)代色譜技術(shù)課程考核要求說(shuō)明:本課程考核形式為撰寫(xiě)課程論文,完成后請(qǐng)保存為WORD 2003格式的文檔,登陸學(xué)習(xí)平臺(tái)提交,并檢查和確認(rèn)提交成功(能夠下載,并且內(nèi)容無(wú)誤即為提交成功)。一 論文撰寫(xiě)要求1.論文摘要部分應(yīng)包括:目的、方法、結(jié)果和結(jié)論四個(gè)發(fā)明,大約200字左右,正文部分約3000字。2. 3-6個(gè)關(guān)鍵詞3.參考文獻(xiàn)不少于20篇。二 參考題目1.手性固定相研究進(jìn)展2.氣相色譜法在有機(jī)農(nóng)藥殘留物分析中的應(yīng)用研究3.液相色譜在中藥分析中的應(yīng)用4.超臨界流體色譜在中藥有效成分提取中的應(yīng)用研究5.薄層色譜在雜質(zhì)檢查中的應(yīng)用6.反相液相色譜在藥物質(zhì)量控制中的應(yīng)用研究7.正相高
2、效液相色譜的應(yīng)用研究8.環(huán)糊精類固定相拆分手性藥物的研究進(jìn)展9.毛細(xì)管電泳法在生物大分子中的研究進(jìn)展10.手性藥物的毛細(xì)管電泳法拆分方法研究手性固定相研究進(jìn)展摘要:對(duì)映體的拆分曾被認(rèn)為是相當(dāng)困難及復(fù)雜的實(shí)驗(yàn)技術(shù), 隨著20世紀(jì)70年代手性色譜的興起和迅速發(fā)展,該難題得以逐步解決1,尤其是近幾年,藥物對(duì)映體的分析已成為藥學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。將手性化合物鍵合到固定相表面后,由于樣品中的對(duì)映體與鍵合的子性分子形成非對(duì)映異構(gòu)體絡(luò)合物的結(jié)合能力的差異而達(dá)到拆分目的,該固定相即被稱為手性固定相(Chiral stationary phase,CSP)。由手性固定相液相色譜分離測(cè)定對(duì)映體已成為對(duì)映體
3、分離發(fā)展最為迅速的領(lǐng)域2。目前,采用高效液相色譜法(HPLC)分離手性化合物取得了顯著進(jìn)展,已廣泛應(yīng)用于眾多領(lǐng)域,并已制備出大量用于HPLC的CSP。本文擬就目前應(yīng)用較廣泛的幾類CSP作一簡(jiǎn)要介紹。摘要:手性色譜、手性固定相、進(jìn)展、領(lǐng)域1 、多糖類衍生物CSP 多糖類衍生物包括纖維素衍生物和直鏈淀粉衍生物。纖維 素自身具有手性識(shí)別能力, 但不能直接做固定相, 然而其衍生 物作為CSP 具有較高的手性識(shí)別能力, 能拆分大量的對(duì)映體; 直鏈淀粉與纖維素同樣系由d - 葡萄糖單元構(gòu)成,
4、60;但直鏈淀粉 因在其d - 葡萄糖單元鍵上存在1 個(gè)螺旋結(jié)構(gòu)而致使其結(jié)構(gòu) 更有序;同時(shí),上述2 種衍生物的手性識(shí)別能力存在較大差異, 可能是因葡萄糖單元構(gòu)象不同、結(jié)構(gòu)有序性存在差異所致。目 前,其廣泛用于HPLC ,可分離眾多藥物對(duì)映體。 Miyazawa T 等3 研究用纖維素三(3 , 5 二甲基苯基 氨基甲酸酯) (CDMPC) CSP 對(duì)非蛋白氨酰基酯類的對(duì)映體化
5、;合物進(jìn)行拆分, 結(jié)果顯示, 其對(duì)幾乎所有的烷基酯類和苯甲基 酯類對(duì)映體化合物的拆分性優(yōu)于甲基酯類, 而對(duì)- 氨基酸衍 生物的拆分性不及- 氨基酸衍生物。In WK 等4 制備了涂鋯 CDMPC(CDMPC - Zirconia) CSP 并與CDMPC 比較,發(fā)現(xiàn)其 可增強(qiáng)分離對(duì)映體的識(shí)別能力。Kubota T 等5 對(duì)CDMPC CSP 進(jìn)行了研究,并在HPLC
6、 上實(shí)現(xiàn)了對(duì)乙烯基聚合物的拆分, 結(jié)果顯示, 其識(shí)別能力較好, 但穩(wěn)定性差。李凌云等6 研究在 CDMPC 和直鏈淀粉三(3 , 5 二甲基苯基氨基甲酸酯) 構(gòu)成 的CSP 上采用HPLC 正相條件,分離系列含磷手性化合物,并 考察了流動(dòng)相中有機(jī)改性劑的種類及濃度對(duì)手性分離的影響。2 、大環(huán)抗生素類CSP 大環(huán)抗生素類物質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)具有多種官能團(tuán)和不對(duì)稱 中心的特點(diǎn), 其糖肽型還含有孔穴結(jié)構(gòu),&
7、#160;可與被分離物質(zhì)產(chǎn)生 多種作用,如疏水作用、包合作用、氫鍵形成、立體排斥、范德華 相互作用等。在大環(huán)抗生素類分子中,除含疏水部位外,通常還 具有親水基和可離子化的基團(tuán), 因而其具有良好的水溶性。目 前, 用于對(duì)映體分離的大環(huán)類抗生素根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)可分為糖 肽類柄狀霉菌素類、多肽與氨基糖苷類3 類, 由此提示抗生素 類CSP 具有應(yīng)用范圍廣、柱容量較高等特點(diǎn)。 張鵬等7 采用細(xì)徑去甲萬(wàn)古霉素手性柱對(duì)布洛芬進(jìn)行拆分, 并對(duì)其機(jī)制進(jìn)行了初步探討。結(jié)果顯示
8、, 選用合適的硅烷化試 劑是去甲萬(wàn)古霉素能否與硅膠鍵合的關(guān)鍵。研究者選用了2 種 硅烷化試劑- 氯丙基三乙氧基硅烷和- 氨醛三乙氧基硅烷 合成去甲萬(wàn)古霉素CSP 。結(jié)果發(fā)現(xiàn),在該實(shí)驗(yàn)條件下,前者不具 備手性拆分能力,故采用- 氨醛三乙氧基硅烷作為CSP 的硅 烷化試劑, 合成后裝入細(xì)徑柱即可拆分布洛芬。去甲萬(wàn)古霉素 鍵合量對(duì)異構(gòu)體的拆分起著重要作用, 為獲得盡可能大的鍵合 量,還需對(duì)鍵合反應(yīng)的各種條件進(jìn)行優(yōu)化選擇。李凌云等8
9、采 用HPLC 極性有機(jī)分離模式, 在萬(wàn)古霉素CSP 上, 對(duì)阿替洛 爾、噻利洛爾、卡替洛爾、沙丁胺醇、尼卡地平、異丙嗪6 種藥物 對(duì)映體進(jìn)行了手性分離。3 、分子烙印CSP 分子烙印技術(shù)是一種在模擬生物體內(nèi)抗原與抗體相互作用時(shí)利用“鎖匙”原理的基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的新技術(shù),利用該技術(shù) 制得的分子烙印聚合物對(duì)烙印分子具有“預(yù)定”選擇性,解決了 針對(duì)具體手性分子的CSP 設(shè)計(jì)問(wèn)題, 為其設(shè)計(jì)提供了嶄新、有 效的解決方法, 在HPLC
10、手性分離和制備方面受到人們的廣 泛關(guān)注。王進(jìn)防等9 考察了溫度對(duì)分子烙印CSP 分離的影響, 計(jì)算了手性分離過(guò)程中的熱力學(xué)參數(shù)。結(jié)果顯示, 分子烙印 CSP 的分離過(guò)程為焓控制過(guò)程。隨著溫度的升高,樣品的容量 因子降低, 手性選擇因子值減小; 樣品與分子烙印CSP 的作 用力包括非特異和特異作用力, 只有特異作用力的差值才是產(chǎn) 生手性分離的本質(zhì)。分子烙印產(chǎn)生的空穴對(duì)熱力學(xué)參數(shù)有較大 影響, 只有烙印分子與其空穴的匹配性達(dá)到最好,
11、0;才使烙印空 穴對(duì)烙印分子的結(jié)合在能量上和構(gòu)型上均達(dá)到有利狀態(tài)。4、環(huán)糊精類CSP 環(huán)糊精(Cyclodextrin ,CD) 類最初應(yīng)用于薄層色譜固定相 中, 對(duì)HPLC 而言, CD 具有較好的光學(xué)純度且不干擾紫外光 譜對(duì)化合物的檢測(cè), 因此可將其鍵合到合適的載體上制備 CSP , 也可用于流動(dòng)相添加劑。目前, 采用環(huán)糊精類作為CSP 拆分對(duì)映體的研究已有報(bào)道10 。He H 等11 采用-
12、 環(huán)糊精類 CSP 成功分離了對(duì)映體去甲羥安定(Oxazepam) 和氯羥安定 (Lorazepam) 。阮源萍等12 采用自行研制的2 , 6 二O 烷 基環(huán)糊精涂漬CSP , 以反相色譜模式研究了聯(lián)萘酚類對(duì) 映異構(gòu)體的拆分。該試驗(yàn)采用2 ,6 二O 戊基環(huán)糊精 涂漬Symmetry C8 柱,甲醇- 水(體積比60 40) 為流動(dòng)相,聯(lián) 萘酚對(duì)
13、映體的容量因子分別為9111 和10192 , 分離選擇性為 1119 ,分離度為1155 聯(lián)萘酚2 甲氧基和聯(lián)萘酚3 , 3二甲酸 對(duì)映體在2 , 6 二O 戊基環(huán)糊精涂漬柱上也得到較 好的拆分,出峰順序均為S 構(gòu)型在前,R 構(gòu)型在后。- 環(huán)糊精 疏水空腔對(duì)萘環(huán)的包絡(luò)作用和環(huán)糊精端口羥基與萘羥基的氫 鍵作用可能是手性拆分的主要機(jī)制。5、 蛋白質(zhì)CSP 將1 -
14、160;酸性糖蛋白化學(xué)鍵合到微粒硅膠上制備得到蛋白 質(zhì)CSP 1 。1 - 酸性糖蛋白是天然蛋白質(zhì), 分子中具有部分特 殊的結(jié)合位點(diǎn), 對(duì)藥物對(duì)映體具有高度立體選擇性, 故可固化 為CSP 。蛋白質(zhì)是一類復(fù)雜的高分子聚合物,所含亞單位L - 氨基酸具有手性特異性, 能特異性地鍵合小分子, 對(duì)手性分子 具有很強(qiáng)的識(shí)別能力, 因其獨(dú)到的手性選擇性而備受人們青 睞,但同時(shí)也存在柱效和柱容量低、柱強(qiáng)度差等缺點(diǎn)。 張
15、哲峰等13 研究鹽酸西替利嗪對(duì)映體在蛋白質(zhì)及纖維素 衍生物CSP 上的保留行為并優(yōu)化分離條件, 結(jié)果顯示, 該法準(zhǔn) 確、靈敏、專屬性好。該試驗(yàn)采用蛋白柱為色譜柱, 柱溫25 , 檢測(cè)波長(zhǎng)均為230nm ,將聚- 葡糖苷酯、1 - 酸性糖蛋白及卵 粘蛋白作為CSP 時(shí), 分別以正己烷- 異丙醇- 乙醇- 三氟乙 酸(430 45 25 1 ,
16、60;V/ V) 、乙腈- 10mmol / L 磷酸鹽緩沖液 (NaOH調(diào)至p H710) (4 96 ,V/ V) 及乙腈- 20mmol / L 磷酸 二氫鉀(三乙胺調(diào)至p H710) (1217 8713 ,V/ V) 為流動(dòng)相。靜 電作用是影響保留的因素之一, 可通過(guò)調(diào)節(jié)流動(dòng)相的p H 值優(yōu) 化對(duì)映
17、體分離, 由于溶質(zhì)在蛋白類CSP 中的傳質(zhì)較慢, 所以在 一定范圍內(nèi)降低流速,有利于提高柱效,改善分離狀況。6、 聚合物CSP 目前, 部分常用的CSP 包括環(huán)糊精類、氨基酸類等, 多由 小分子物質(zhì)制成,因其易受流動(dòng)相極性,酸、堿性及溫度等因素 的影響, 所以能分離的藥物對(duì)映體有限, 且分離效果通常不盡 人意。而另外一部分聚合物CSP ,如聚硅氧烷類、聚多糖類等, 則在較大程度上克服了上述不足, 并能良好拆分許多小分子
18、0;CSP 無(wú)法分離或分離效果差的對(duì)映體14 。聚合物CSP 能拆分 大量的對(duì)映體,包括軸向和平面非對(duì)稱化合物、含金屬化合物、 含手性硫和磷原子的化合物及其衍生物。由于外消旋體主要差 異僅在于其立體化學(xué)構(gòu)型, 因此HPLC 的聚合物CSP 對(duì)其手 性識(shí)別能力也直接與對(duì)映體自身的幾何構(gòu)型有關(guān), 對(duì)映體除了 與聚合物CSP 形成不穩(wěn)定的復(fù)合物外, CSP 的手性空間也是 其重要因素, 此外, 操作溫度等多種因素均可對(duì)手性
19、識(shí)別能力 產(chǎn)生極大影響15 。Okamoto Y 等16 曾研究采用3 ,5 二甲基苯基氨基甲酸 酯為CSP , 對(duì)510 種旋光物質(zhì)進(jìn)行了拆分, 并認(rèn)為約60 %的旋 光物質(zhì)可采用3 ,5 二甲基苯基氨基甲酸酯進(jìn)行拆分。7、 配體交換型CSP 配體交換型CSP 與手性配體流動(dòng)相的拆分機(jī)制相同, 均為 手性配體鍵合到固定相基質(zhì)成為CSP 。配體交換型CSP 主要用
20、160;于拆分氨基酸17 。目前,該色譜模式已成為拆分未衍生化DL - 氨基酸的最簡(jiǎn)便且有效的方法。其可分為CSP 配體交換色譜法 (CSP - L EC) 和手性流動(dòng)相配體交換色譜法(CMP - L EC) , 前 者因具有使用方便、分離樣品種類多的優(yōu)點(diǎn)備受人們關(guān)注。 Okubo S 等18 研究利用配體交換型CSP CRX453 B 通過(guò) HPLC 拆分
21、L - 乳酸和D - 乳酸,結(jié)果表明,其可對(duì)DL - 乳酸進(jìn)行良好分離。黃曉佳19 等將(3 ,4 環(huán)氧環(huán)己基) 乙基三甲 氧基硅烷與硅膠反應(yīng), 得到環(huán)氧化硅膠中間體, 隨后其與L - 異亮氨酸反應(yīng), 再與銅離子進(jìn)行配位, 最后得到1 種新型配體 交換CSP 。該實(shí)驗(yàn)采用DL - 氨基酸19 對(duì)該CSP 進(jìn)行了色譜評(píng)價(jià),同時(shí)探討了其分離機(jī)制20 。
22、8 、結(jié)語(yǔ) CSP 具有較高的手性拆分能力和良好的耐用性, 可對(duì)較多藥物對(duì)映體進(jìn)行快速、高效的分離, 具有廣泛的臨床應(yīng)用前 景。手性識(shí)別能力除與對(duì)映體自身結(jié)構(gòu)特征有關(guān)以外, 還與溶 液p H 值、操作溫度等有關(guān)。目前,雖然CSP 還存有一些不足, 但筆者認(rèn)為, 通過(guò)對(duì)CSP 結(jié)構(gòu)和手性拆分能力的關(guān)系研究, 人們必將尋找到更為高效的CSP ,從而推動(dòng)藥物對(duì)映體分析工作 的深入開(kāi)展。CSP 的研究為拓寬HPLC
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