RItuximab 中文說明書

1、RItuximab 說明書· 1 適應證和用途 1.1 非霍奇金淋巴瘤(NHL) Rituxan?(利妥昔單抗rituximab)適用于治療患者有：1） 復發(fā)或難治，低度或濾泡性，CD20-陽性，B-細胞NHL用作單藥。2）既往未治療過濾泡性，CD20-陽性，B-細胞NHL與CVP(環(huán)磷酰胺、長春新堿、強的松)化療聯(lián)用。3）非進展(包括穩(wěn)定疾病)，低度，CD20-陽性，B-細胞NHL，作為單藥，一線CVP化療后。4）既往未治療過彌漫性大B-細胞, CD20-陽性NHL與CHOP或其它基于蒽環(huán)類化療方案聯(lián)用 1.2 慢性淋巴細胞白血病(CLL) Rituxan?(利妥昔單抗)適用于與氟

2、達拉濱和環(huán)磷酰胺(FC)聯(lián)用，為既往未治療過和既往治療過CD20-陽性CLL患者的治療(01/2010修訂)。 1.3 類風濕樣關節(jié)炎(RA) Rituxan?(利妥昔單抗)與甲氨蝶呤聯(lián)用適用于治療成年中度-至嚴重活動性類風濕樣關節(jié)炎對一種或更多TNF拮抗劑治療反應有不充分的患者(09/2009修訂)。1.4 使用的限制 有嚴重，活動性感染患者建議不要使用Rituxan(01/2010修訂)。2 劑量和給藥方法 2.1 給藥不要給予靜脈推注或大丸注射。每次輸注前預先給藥見劑量和給藥方法(2.6)。只給予靜脈(IV)輸注見劑量和給藥方法(2.6)。1）首次輸注：開始輸注速率50 mg/hr。缺乏

3、輸注毒性，增加輸注速率每30分鐘增量50 mg/hr至最大400 mg/hr。2）隨后輸注：開始輸注速率100 mg/hr。缺乏輸注毒性，增加速率30分鐘間隔增量100 mg/hr至最大400 mg/hr。 3）對輸注反應中斷輸注或減慢輸注率見黑框警告，警告和注意事項(5.1)。在以前速率一半繼續(xù)輸注at one-half改善癥狀。2.2 對非霍奇金淋巴瘤(NHL)的推薦劑量 推薦劑量是375 mg/m2作為 IV輸注按下列日程：1）復發(fā)或難治，低度或濾泡性，CD20-陽性，B-細胞NHL給予每周1次共4或8劑。2）對復發(fā)或難治，低度或濾泡性，CD20-陽性，B-細胞NHL再治療給予每周1次共

4、4劑。 3）既往未治療過，濾泡性，CD20-陽性，B-細胞NHL在每個CVP化療療程的第1天給予直至8劑。4）非進展，低度，CD20-陽性，B-細胞NHL，一線CVP化療完成6?8療程CVP化療后，在6-個月間隔給予每周1次共4劑至最大16劑。5）彌漫性大B-細胞NHL，在每個化療療程的第1天給予直至8次輸注。2.3對慢性淋巴細胞白血病(CLL)推薦劑量 推薦劑量是： 開始氟達拉濱和環(huán)磷酰胺(FC)化療前當天375 mg/m2，然后療程2-6的第1天(每28天)500 mg/m2(01/2010修訂)。2.4 作為Zevalin?組分的推薦劑量1）給予銦-111-(In-111-)Zevali

5、n前4小時內和鐿-90- (Y-90-) Zevalin給藥前4小時內輸注利妥昔單抗250 mg/m2。2）在給Rituxan和Y-90- Zevalin前7-9天，給Rituxan和In-111-Zevalin。3）參考Zevalin包裝插件的完全處方資料關于Zevalin治療方案。2.5對類風濕樣關節(jié)炎(RA)推薦劑量1）間隔2周給予Rituxan兩劑-1000 mg靜脈輸注(09/2009修訂)。 2）建議每次輸注前30分鐘給糖皮質激素為靜脈甲潑尼龍100 mg或其等效藥以減輕輸注反應的發(fā)生率和嚴重性。 3）隨后過程應每24周給予或根據(jù)臨床評價，但不能低于每16周。 4）Rituxan與

6、甲氨蝶呤聯(lián)用給藥。2.6 建議的同時給藥 每次輸注前用對乙酰氨基酚和一種抗組胺預防給藥。對RA患者，建議每次輸注前30分鐘注射甲潑尼龍100 mg IV或其等效藥。對CLL患者治療期間和直至治療后12個月建議適當時預防肺卡氏孢子菌肺炎(Pneumocystis jiroveci pneumonia, PCP)和抗單純皰疹病毒 (09/2009修訂)。2.7 對給藥的配制 用適當無菌術。非腸道產品給藥前應肉眼觀察顆粒物質和變色。如存在顆粒物質和變色時不要使用。吸取必要量Rituxan和在1含或0.9%氯化鈉，USP，或5%葡萄糖水，USP輸液袋中稀釋至最終濃度1至4 mg/mL。輕輕倒置袋混勻溶

7、液。不要與其它藥物混合或稀釋。遺棄小瓶內任何未使用殘留。3 劑型和規(guī)格 100 mg/10 mL單次使用小瓶。 500 mg/50 mL單次使用小瓶。 4 禁忌證 無。 5 警告和注意事項5.1 輸注反應 Rituxan可引起嚴重，包括致死性，輸注反應。嚴重反應典型地發(fā)生在首次輸注期間時間是開始30?120分鐘。Rituxan-誘發(fā)輸注反應和后果包括蕁麻疹、低血壓、血管水腫、缺氧、支氣管痙攣、肺浸潤、急性呼吸窘迫綜合征、心肌梗死、心室顫動、心源性休克、過敏事件、或死亡?；颊哂靡环N抗組胺和對乙酰氨基酚給藥前預防給藥。對于RA患者，建議每次輸注前30分鐘甲潑尼龍100 mg IV或其等效藥。需要為

8、組織醫(yī)療處理(如糖皮質激素、腎上腺素、支氣管擴張藥、或氧)。依賴于輸注反應嚴重性和需要干預，暫時或持久停止Rituxan。在癥狀消失后以最小減低50%速率恢復輸注。后密切監(jiān)查(09/2009修訂)：那些預先存在心臟或肺情況，那些經受前心肺不良反應，和那些有大量循環(huán)惡細胞 ( 25,000/mm3)患者見黑框警告, 警告和注意事項(5.7)，不良反應(6.1).。 5.2 腫瘤溶解綜合征(TLS)NHL患者首次輸注Rituxan后12?24小時內可能發(fā)生來自腫瘤溶解的急性腎衰、高鉀血癥、低鈣血癥、高尿酸血癥、或高磷酸血癥，有些致死性。高數(shù)量循環(huán)惡性細胞( 25,000/mm3)或高腫瘤負荷，賦予

9、更大風險的TLS。在高危TLS患者中給予積極靜脈水化和抗高尿酸血癥治療。糾正電解質異常, 監(jiān)查腎功能和液體平衡，和給予支持療法，包括有適應癥時透析見黑框警告，警告和注意事項(5.8). (09/2009修訂)。 5.3 嚴重粘膜皮膚反應用Rituxan治療患者中可能發(fā)生粘膜皮膚反應，有些有致死性結局。這些反應包括副腫瘤性天皰瘡、Stevens-Johnson綜合征重癥多形性紅斑、苔癬樣皮炎、大小皰性扁平苔癬皮炎、和中毒性表皮壞死松解癥。這些反應的發(fā)病變動在Rituxan暴露后1?13周。經受嚴重粘膜皮膚反應患者停止Rituxan。尚未確定嚴重粘膜皮膚反應患者再給Rituxan的安全性見黑框警告

10、，不良反應(6.1, *).。5.4 進行性多灶性白質腦病(PML)血液學惡性病或自身免疫病患者Rituxan-治療中可能發(fā)生JC病毒感染導致PML和死亡。被診斷有PML血液學惡性病患者大多數(shù)接受Rituxan與化療聯(lián)用或作為造血干細胞移植的一部分。既往有自身免疫病患者或同時免疫抑制治療。PML的大多數(shù)病例在末次輸注Rituxan12個月內被診斷。(01/2010修訂)。任何患者存在新發(fā)病神經表現(xiàn)考慮PML的診斷。評價PML包括，但不限于，咨詢神經學家，腦MRI，和腰穿。發(fā)生PML患者中停止Rituxan和考慮停止或減低同時的化療或免疫抑制治療。見黑框警告，不良反應(*).。5.5 乙型肝炎病

11、毒(HBV)再激活 血液學惡性病用Rituxan治療患者可能發(fā)生乙型肝炎病毒(HBV)再激活與暴發(fā)型肝炎，肝衰竭，和死亡。The至診斷肝炎中位時間為開始Rituxan后約4個月和末次劑量后約1個月。開始用Rituxan前篩選患者是否處于高危HBV感染。Rituxan治療后嚴密監(jiān)查乙型肝炎攜帶者臨床和實驗室活動性HBV感染征象共幾個月。發(fā)生病毒肝炎患者中停止Rituxan和任何同時化療，并組織適當治療包括抗病毒治療。在發(fā)生肝炎隨后對HBV再激活患者中關于恢復Rituxan的安全性的資料不充分。見不良反應(*). (01/2010修訂)。5.6 感染 基于Rituxan治療完成期間和后直至1年可能

12、發(fā)生嚴重，包括致死性，細菌，真菌，和新或再活化病毒感染。新的或再活化病毒感染包括巨細胞病毒、單純皰疹病毒、細小病毒B19、水痘-帶狀皰疹病毒、西尼羅病毒、和乙型和丙型肝炎。對嚴重感染停止Rituxan和組織適當抗-感染治療。見不良反應(6.1, *). (01/2010修訂)。5.7 心血管 對嚴重或危及生命心律失常停止輸注。對發(fā)生臨床顯著心律失常患者，或心律失?；蛐慕g痛史患者所有輸注Rituxan時和后進行心監(jiān)查見不良反應(*)。5.8 腎NHL患者中給予Rituxan后可能發(fā)生嚴重，包括致死性，腎毒性。經受腫瘤溶解綜合征患者和在治療臨床試驗期間NHL患者同時給予順鉑中曾發(fā)生腎毒性。順鉑和R

13、ituxan聯(lián)用不是被批準的治療方案。嚴密監(jiān)查腎衰竭的征象和血清肌酐升高或尿少患者停止Rituxan 見警告和注意事項(5.2) (01/2010修訂)。5.9 腸梗阻和穿孔 患者接受Rituxan與化療聯(lián)用中在某些病例中可能發(fā)生腹痛, 腸梗阻和穿孔，導致死亡。在上市后報道中，NHL患者中至記載的胃腸道穿孔平均時間為6(范圍1?77)天。對腹痛主訴進行徹底診斷評價和組織適當治療見不良反應(*)。5.10 免疫接種 尚未研究Rituxan治療后免疫接種活病毒疫苗的安全性并建議不要免疫接種活病毒疫苗。對RA患者，醫(yī)生應按照當前免疫接種指導原則和Rituxan療程4周前給予非-活疫苗。在用Ritux

14、an和甲氨蝶呤(MTX)治療RA患者與單用MTX治療患者比較的一項隨機化，對照研究中評估Rituxan對免疫反應的影響。對肺炎球菌免疫接種(一種T-細胞無關抗原)反應用抗體滴度增加衡量。用Rituxan加MTX治療患者與單用MTX治療比較至少6/12血清型較低(19%相比61%)。Rituxan加MTX組患者與單用MTX患者比較，免疫接種后發(fā)生可檢測水平的抗鑰孔蟲戚血藍蛋白(keyhole limpet hemocyanin)(一種新蛋白抗原)抗體的比例較低。對破傷風類毒素疫苗(一種T-細胞依賴抗原存在免疫)陽性反應用Rituxan加MTX治療患者與單用MTX患者比較相似(39%相比42%)。

15、保持念珠菌皮膚測試陽性患者的比例(評價遲發(fā)型超敏反應)也相似(用Rituxan加MTX為77%患者相比單用MTX為70%患者)。在免疫接種時Rituxan-治療組中大多數(shù)患者有B-細胞計數(shù)低于正常低限。這些發(fā)現(xiàn)的臨床意義不清楚(01/2010修訂)。5.11 實驗室監(jiān)測淋巴樣惡性病患者中，Rituxan單獨治療時，每個Rituxan療程前獲得完全血細胞計數(shù)(CBC)和血小板計數(shù)。用Rituxan和化療治療時，在每周至每月間隔獲得CBC和血小板計數(shù)而發(fā)生全血細胞減少癥患者中更頻見不良反應(6.1)。在RA患者中 Rituxan治療期間在2至4個月間隔獲得CBC和血小板計數(shù)。Rituxan引起的全

16、血細胞減少癥的時間可能延伸幾個月超出治療期(01/2010修訂)。5.12 在RA中除了甲氨蝶呤同時使用生物制劑和DMARDS 在用利妥昔單抗治療后表現(xiàn)出周邊B-細胞耗竭患者中除了甲氨蝶呤使用生物制劑或DMARDs的安全性可供利用資料有限。如生物制劑和/或DMARDs同時使用時，嚴密觀察患者的感染征象。5.13 在RA患者沒用既往對腫瘤壞死因子(TNF)拮抗劑反應不充分中的使用 在RA患者既往對非-生物制品DMARDs反應不充分的四項對照試驗中，和在一項對照試驗在MTX-未用過患者支持Rituxan的療效，在這些人群中尚未確定有利的風險-效應相互關系。建議在沒有既往對一種或更多TNF拮抗劑反應

17、不充分的RA患者中不使用Rituxan見臨床研究(14.6) (10/2009修訂)。6 不良反應使用說明書中其它節(jié)中將更詳細討論下列嚴重不良反應：o 輸注反應 見警告和注意事項(5.1) o 腫瘤溶解綜合征見警告和注意事項(5.2) o 粘膜皮膚反應見警告和注意事項(5.3) o 進行性多灶性白質腦病見警告和注意事項(5.4) o 乙型肝炎再激活與暴發(fā)性肝炎見警告和注意事項(5.5) o 感染 見警告和注意事項(5.6) o 心律失常見警告和注意事項(5.7) o 腎毒性見警告和注意事項(5.8) o 腸梗阻和穿孔 見警告和注意事項(5.9) 在NHL患者臨床試驗中觀察到的Rituxan最常

18、見不良反應(發(fā)生率 25%)是輸注反應、發(fā)熱、淋巴細胞減少、寒戰(zhàn)、感染、和衰弱。在有CLL患者臨床試驗中是觀察到的Rituxan最常見不良反應(發(fā)生率 25%)：輸注反應和中性粒細胞減少。6.1 淋巴樣惡性病中臨床試驗經驗因為臨床試驗是在廣泛不同條件下進行的，某藥臨床試驗中觀察到的不良反應率不能與另一藥物臨床試驗中的發(fā)生率直接比較而且可能不反映實踐中觀察到的發(fā)生率。下面所述資料反映暴露于Rituxan在2282例患者，暴露范圍從單次輸注知足直至6?8個月。在單藥和陽性-對照試驗研究Rituxan(n = 356和n = 1926)。人群包括679例患者with低度濾泡性淋巴瘤，927例DLBC

19、L患者，和676例CLL患者。大多數(shù)NHL患者接受Rituxan輸注375 mg/m2 每次輸注，以單藥每周直至8劑，與化療聯(lián)用直至8劑，或化療后直至16劑。CLL患者接受Rituxan 375 mg/m2作為開始輸注接著500 mg/m2直至5劑，與氟達拉濱和環(huán)磷酰胺聯(lián)用。71%CLL患者接受基于Rituxan治療的6個療程和90%接受至少3個療程。輸注反應 大多數(shù)NHL患者中，輸注反應由發(fā)熱、寒戰(zhàn)/寒顫、惡心、瘙癢癥、血管水腫、低血壓、頭痛、支氣管痙攣、蕁麻疹、皮疹、嘔吐、肌肉痛、眩暈、或高血壓組成，發(fā)生在首次Rituxan輸注。輸注反應典型地發(fā)生在開始首次輸注的30至120分鐘內和隨減慢

20、或中斷Rituxan輸注和與支持療法解決(苯海拉明，對乙酰氨基酚，和靜脈生理鹽水)。首次輸注時輸注反應的發(fā)生率最高(77%)和隨每次隨后輸注減低見黑框警告，警告和注意事項(5.1).。 感染 在單組研究中，嚴重感染(NCI CTCAE 3或4級)，包括敗血癥，發(fā)生少于5% NHL患者。感染的總發(fā)生率是31% (細菌19%、病毒10%、未知6%、和真菌1%) 見警告和注意事項(5.4)，(5.5)，(5.6).。在隨機化，對照研究中其中是在化療治療濾泡性或低度NHL后給Rituxan，接受Rituxan患者中感染率較高。在彌漫性大B-細胞淋巴瘤接受Rituxan患者，病毒感染發(fā)生更頻。 全血細胞

21、和低丙球蛋白血癥 NHL患者中，接受利妥昔單抗單獨治療，48%患者中報道NCI-CTC 3和4級全血細胞。這些包括淋巴細胞減少(40%)、中性粒細胞減少(6%)、白細胞減少(4%)、貧血(3%)、和血小板減少(2%)。淋巴細胞減少中位時間為14天(范圍，1?588天)和中性粒細胞減少是13天(范圍，2?116天)。單組研究期間發(fā)生1例短暫再生障礙性貧血(純紅細胞再生障礙)和Rituxan 治療后發(fā)生2例溶血性貧血。在研究單獨治療中，70%至80%NHL患者發(fā)生Rituxan-誘導B-細胞耗竭。這些患者中14%發(fā)生IgM和IgG血清水平減低。復發(fā)或難治，低度NHL 表1在單組356例復發(fā)或難治，

22、低度或濾泡性，CD20-陽性，B-細胞NHL患者研究中Rituxan給予作為單藥治療中發(fā)生的不良反應 見臨床研究(14.1)。大多數(shù)患者每周接受Rituxan 375 mg/m2共4劑。 在這些單組Rituxan研究中，Rituxan輸注時和直至6個月發(fā)生閉塞性細支氣管炎。既往未治療過低度NHL 在研究4中，R-CVP組患者比CVP組患者經受較高發(fā)生率的輸注毒性和中性粒細胞減少。接受R-CVP患者比接受單獨CVP患者下列不良反應發(fā)生更頻( 5%)：皮疹(17%相比5%)、咳嗽(15%相比6%)、臉紅(14%相比3%)、寒顫(10%相比2%)、瘙癢癥(10%相比1%)、中性粒細胞減少(

23、8%相比3%)、和胸部緊迫感(7%相比1%) 見臨床研究(14.2).。在研究5中，接著CVP接受Rituxan患者與未接受進一步治療患者比較報道下列不良反應更頻( 5%)：疲勞(39%相比14%)、貧血(35%相比20%)、周邊感覺神經病變(30%相比18%)、感染(19%相比9%)、肺毒性(18%相比10%)、肝膽毒性(17%相比7%)、皮疹 和/或瘙癢癥 (17%相比5%)、關節(jié)痛(12%相比3%),和體重增量(11%相比4%)。中性粒細胞減少是Rituxan組與未接受無進一步治療比較唯有發(fā)生更頻( 2%)的3或4級不良反應(4%相比1%)見臨床研究(14.3).。DLBCL 在研究6和

24、7中，見臨床研究(14.4)，下列不良反應，不管嚴重程度，在患者年齡 60歲，在接受R-CHOP與單用CHOP比較報道更頻( 5%)：發(fā)熱(56%相比46%)、肺疾患(31%相比24%)、心疾患(29%相比21%)、和寒戰(zhàn)(13%相比4%)。這些研究中收集的詳細安全性資料是主要限于3和4 級不良反應和嚴重不良反應。.在研究7中，心毒性綜述確定時尚型心律失?；蛐膭舆^速占心疾患中差別的大多數(shù)(對R-CHOP 4.5%相比對CHOP為1.0%). R-CHOP組患者與CHOP組比較下列3或4級不良反應發(fā)生更頻：血小板減少(9%相比7%)和肺疾患(6%相比3%)。接受R-CHOP患者其它3或4級不良反

25、應發(fā)生更頻的是病毒感染(研究7)，中性粒細胞減少(研究7和8)。和貧血(研究8)。CLL 下面資料反映在研究9或研究10中676例有CLL患者暴露于Rituxan與氟達拉濱和環(huán)磷酰胺聯(lián)用見臨床研究(14.5)。年齡范圍為30?83歲和71%是男性。在研究9中收集的詳細安全性資料限于3和4級不良反應和嚴重不良反應。輸注-相關不良反應被定義為輸注開始期間或24小時內發(fā)生的任何不良事件：惡心、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、低血壓、嘔吐、和呼吸困難。在研究9中， Rituxan-氟達拉濱和環(huán)磷酰胺(R-FC)-治療患者與氟達拉濱和環(huán)磷酰胺(FC)-治療患者比較發(fā)生更頻下列3和4級不良反應：輸注反應(在R- FC組為9%

26、)、中性粒細胞減少(30%相比19%)、發(fā)熱性中性粒細胞減少(9%相比6%)、白細胞減少(23%相比12%)、和全細胞減少(3%相比1%)。在研究10中，在R-氟達拉濱和環(huán)磷酰胺(FC)-治療患者與氟達拉濱和環(huán)磷酰胺(FC)-治療患者比較以下3或4級不良反應發(fā)生更頻：輸注反應(R-氟達拉濱和環(huán)磷酰胺(FC)組7%)，中性粒細胞減少(49%相比44%)，發(fā)熱性中性粒細胞減少(15%相比12%)，血小板減少(11%相比9%)，低血壓(2%相比0%)，和乙型肝炎 (2%相比< 1%)。59% R-氟達拉濱和環(huán)磷酰胺(FC)-治療患者經受1次輸注任何嚴重程度的反應。6.2在類風濕樣關節(jié)炎中臨床試

27、驗經驗因為臨床試驗是在廣泛不同條件下進行的，某藥臨床試驗中觀察到的不良反應率不能與另一藥物臨床試驗中的發(fā)生率直接比較而且可能不反映實踐中觀察到的發(fā)生率。下面展示的數(shù)據(jù)反映在對照和長期研究中用Rituxan治療2578例RA患者用總暴露5014 患者-年的經驗。 所有暴露患者中，報道不良反應大于10%患者包括輸注相關反應、上呼吸道感染、鼻咽炎、泌尿道感染、和支氣管炎。在安慰劑對照研究中，患者接受2 ×500 mg或2 ×1000 mg靜脈輸注Rituxan或安慰劑，與甲氨蝶呤聯(lián)用, 24-周期間時。從這些研究，938例用Rituxan治療患者(2 × 1000 mg

28、)或安慰劑已被合并(見表2)。報道 5%患者是不良反應是高血壓、惡心、上呼吸道感染、關節(jié)炎、發(fā)熱和瘙癢癥(見表2)。接受Rituxan患者 2 ×500 mg不良反應率和類型與接受Rituxan 2 ×1000 mg患者中觀察到不良反應率和類型相似。 輸注反應 在Rituxan RA合并安慰劑對照研究中，首次輸注后，32% Rituxan-治療患者在輸注期間或24小時內經受一種不良反應與此比較安慰劑-治療患者接受首次輸注期間或內為23%。第二次輸注期間或24小時內不良反應發(fā)生率，Rituxan或安慰劑分別降低至11%和13%。急性輸注反應(表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、寒顫、

29、瘙癢癥、蕁麻疹/皮疹、血管水腫、噴嚏、喉刺激、咳嗽、和/或支氣管痙攣、有或無伴低血壓或高血壓)，Rituxan-治療患者首次輸注后經受27%，相比安慰劑-治療患者接受首次安慰劑輸注后為19%。第二次輸注Rituxan或安慰劑后這些急性輸注反應的發(fā)生率分別減低至9%和11%。任何一種治療組嚴重急性輸注反應為< 1%患者。接受利妥昔單抗或安慰劑的急性輸注反應首個療程后，分別有10%和2%患者需要劑量調整(停止、減慢、或中斷輸注)。經受急性輸注反應患者的比例隨Rituxan的隨后療程減低。輸注Rituxan前給予靜脈糖皮質激素減低這些反應的發(fā)生率和嚴重程度，然而，給予口服糖皮質激素對急性輸注反

30、應的預防無明確效益?；颊遡n 臨床研究also 接受抗組胺s和對乙酰氨基酚 prior to Rituxan 輸注.感染 安慰劑對照研究合并中，Rituxan組中39%患者經受一次任何類型感染，與之比較安慰劑組中為34%患者。最常見感染為鼻咽炎、上呼吸道感染、泌尿道感染、支氣管炎、和竇炎。Rituxan-治療患者中嚴重感染的發(fā)生率為2% 而安慰劑組中為1%。在2578例用Rituxan RA患者經驗中，嚴重感染率為4.31每100患者年。最常見嚴重感染( 0.5%)為肺炎或下呼吸道感染，蜂窩組織炎和泌尿道感染。致死性嚴重感染包括肺炎、敗血癥和大腸炎。接受隨后療程患者中嚴重感染率保持穩(wěn)定。185

31、例Rituxan-治療RA患者有活動性疾病，隨后用一種生物制劑DMARD治療，大多數(shù)是TNF拮抗劑，未出現(xiàn)嚴重感染率增加。在186例中觀察到13例嚴重感染。暴露前為1患者年(6.99每100患者年)而在182.3患者年中觀察到10例(5.49每100患者年)。心臟不良反應安慰劑對照研究合并中，在Rituxan和安慰劑治療組中嚴重心血管反應患者的比例分別為1.7%和1.3%。包括所有利妥昔單抗方案(3/769 = 0.4%)發(fā)生三例心血管死亡，與之比較安慰劑治療組為零(0/389)。在2578例RA患者用Rituxan經驗中，嚴重心反應率為1.93每100患者年。心肌梗死率(MI)為0.56每1

32、00患者年(26患者中28事件)，與一般RA人群MI率一致。Rituxan三療程期間這些率未增加。因為RA患者與一般人群比較心血管事件風險增加，輸注自始至終應監(jiān)查RA患者而在嚴重或危及生命心事件時應停止Rituxan。低磷酸血癥和高尿酸血癥 在合并安慰劑對照研究中，12%(67/540例)用Rituxan患者觀察到新發(fā)生的低磷酸血癥(<2.0 mg/dl)相比用安慰劑患者為10%(39/398例)。接受皮質甾體患者中低磷酸血癥更常見。用Rituxan患者觀察到1.5%(8/540例)新發(fā)生的高尿酸血癥 (>10 mg/dl)相比用安慰劑患者為0.3%(1/398例)。在RA患者中用

33、Rituxan經驗中，觀察到21%(528/2570例)患者新發(fā)生的低磷酸血癥而2%(56/2570例)患者觀察到新發(fā)生的高尿酸血癥。觀察到低磷酸血癥大多數(shù)發(fā)生在輸注時而且是短暫的。在RA患者中再治療 在RA患者用Rituxan經驗中，2578例患者曾被暴露于Rituxan和已接受達10個療程的Rituxan。在RA臨床試驗中，分別有1890例，1043例，和425例患者曾接受至少兩個，三個，和四個療程。接受附加療程患者的大多數(shù)的確是在以前療程以后24周或更長；而且沒有比16周更早再治療。隨后Rituxan療程報道的不良反應率和類型與單一療程Rituxan所見的發(fā)生率和類型相似。 在RA研究2

34、中，其中所有患者初始接受Rituxan，患者為再次用Rituxan治療的安全性譜形與安慰劑再次治療相似見臨床研究(14.6),和劑量和給藥方法 (2.5)。6.3 免疫原性 如同所有治療性蛋白，存在對免疫原性的潛能。在某分析中觀察到的抗體陽性發(fā)生率(包括中和抗體)是高度依賴于幾種因子包括分析靈敏度和特異性，分析方法學，樣品處理，采樣時間, 同時用藥，和所患疾病。因為這些理由，對Rituxan抗體的發(fā)生率與對其它產品抗體的發(fā)生率的比較可能是誤導。低度或濾泡性NHL接受單藥Rituxan患者，用一種ELISA分析，檢測到4/356例(1.1%)抗-人抗-嵌合抗體(HACA)、3/4患者有客觀臨床緩

35、解反應?？偣?73/2578例(11%)RA患者在接受Rituxan后任何時間檢出對HACA陽性。HACA陽性不伴有輸注反應或其它不良反應增加。進一步治療，有輸注反應患者比例在HACA陽性和陰性患者間相似，而且大多數(shù)反應是輕至中度。4例HACA陽性患者有嚴重輸注反應，和HACA陽性和輸注反應間短暫相互關系是可變的。Rituxan-治療患者中HACA形成的臨床意義不清楚。11 一般描述 Rituxan?(利妥昔單抗)是一種靶向CD20抗原遺傳工程鼠/人嵌合單克隆IgG1 kappa抗體。利妥昔單抗有分子量約145 kD。利妥昔單抗對CD20抗原的結合親和力約8.0 nM. 利妥昔單抗是由哺乳動物

36、細胞(中國倉鼠卵巢細胞)懸浮培育在一種含抗生素慶大霉素的營養(yǎng)介質中生產。最終產品中不能檢測到慶大霉素。Rituxan是一種消毒，透明，無色，無防腐劑為靜脈給藥的液體濃縮物。Rituxan在濃度10 mg/mL在或100 mg(10 mL)或500 mg(50 mL)單次使用小瓶中供應。產品在9 mg/mL氯化鈉，7.35 mg/mL檸檬酸鈉二水合物，0.7 mg/mL聚山梨醇80，和注射用水中制劑化。pH 是6.5。12 臨床藥理學 12.1 作用機制 利妥昔單抗與抗原CD20特異性結合(人B-淋巴細胞-限制分化抗原，Bp35)，一種疏水性穿膜蛋白有分子量約35kD位于前-B和成熟B淋巴細胞。

37、抗原在 > 90% B-細胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)上表達，但在造血干細胞、祖B細胞、正常漿細胞或其它正常組織上未發(fā)現(xiàn)抗原。CD20調節(jié)細胞周期啟動和分化活化過程中一個早期步驟，和可能功能如同一個鈣離子通道。CD20不從細胞表面脫落和抗體結合后不內化。在循環(huán)中未發(fā)現(xiàn)游離CD20抗原。B細胞被認為在類風濕樣關節(jié)炎(RA)發(fā)病機制中其作用和伴慢性滑膜炎。在這種情況，B細胞可能被作用在自身免疫/炎癥過程中的多個位點，包括通過生成類風濕因子(RF)和其它自身抗體，抗原提呈，T-細胞活化, 和/或促炎性細胞因子生成。作用機制：利妥昔單抗的Fab結構區(qū)與B淋巴細胞上的CD20抗原結合，而在體外Fc結

38、構區(qū)補充免疫效應器功能介導B-細胞溶解。細胞溶解的可能機制包括補體-依賴細胞毒性(CDC)和抗體-依賴細胞介導細胞毒性(ADCC)。在DHL-4人B-細胞淋巴瘤株中曾顯示抗體誘導凋亡。正常組織交叉反應性：觀察到利妥昔單抗與胸腺，脾臟白髓淋巴樣細胞和周邊血和淋巴結中大多數(shù)中B淋巴細胞結合。被檢查的非淋巴樣組織的結合很少或無結合。14 臨床研究14.1 復發(fā)或難治，低度或濾泡性，CD20-陽性，B-細胞NHL 在3項單組研究納入296例患者中證實Rituxan在復發(fā)，難治CD20+ NHL的安全性和有效性。研究1 在166例復發(fā)或難治，低度或濾泡性，B-細胞NHL患者中進行一項多中心，開放，單組研

39、究，患者每周靜脈輸注接受375 mg/m2  Rituxan共4劑。有腫瘤快 > 10 cm或外周血 > 5000 淋巴細胞/L患者被排除。表3中總結結果。至開始反應中位時間為50天。在研究納入時有這類癥狀患者中64%(25/39)疾病相關征象和癥狀(包括B-癥狀)解決。研究2 在一項多中心，單組研究，37例復發(fā)或難治，低度NHL患者每周接受375 mg/m2 Rituxan共8劑。在表3總結結果。研究3 在一項多中心，單組研究，60例患者每周接受375 mg/m2 Rituxan共4劑。所有復發(fā)或難治，低度或濾泡性，B-細胞NHL患者和用Rituxan再治療前對Ritu

40、xan給予3.8?35.6個月(中位14.5個月)到達客觀臨床緩解。這些60例患者其中5例接受超過1個附加療程的Rituxan。表3中總結結果。大塊疾病 從研究1和3合并資料中，39例有大塊疾病患者(單個病變直徑 > 10 cm)和復發(fā)或難治，低度NHL每周接受Rituxan 375 mg/m2共4劑。表3中總結結果。14.2 既往未治療過，濾泡性，CD20-陽性，B-細胞NHL 研究4 在一項開放，多中心研究中，總共322例既往未治療過濾泡性NHL患者被隨機化(1:1)接受直至8個3-周療程單獨CVP化療(CVP)或與Rituxan聯(lián)用，每個療程(R-CVP)的第1天375 mg/m2

41、。研究測量的主要結局是無進展生存(PFS)定義為從隨機化至首次進展，復發(fā)或死亡的時間。26%研究人群是 > 60歲，99%有III或IV期疾病，和50%有國際預后指數(shù)(IPI)計分 2。表4中展示對PFS結果由盲態(tài)，獨立評估進程確定。估算值點可能受信息刪改informative censoring的存在影響。PFS結果根據(jù)研究者評估進程是與獨立審評評估得到的相似。 14.3 一線CVP 化療后非進展低度，CD20-陽性，B-細胞NHL 研究5 總共322例既往未治療過低度，B-細胞NHL用6或8療程CVP化療后無進展的患者被納入至一項開放，多中心，隨機化劑或無進一步治療干預。研

42、究測量的主要結局為無進展生存被定義為從隨機化至進展，復發(fā)，或死亡的時間。37%研究人群是 > 60歲，99%有III或IV期疾病，和63%有國際預后指數(shù)IPI計分 2。對隨機化至Rituxan患者當與不接受附加治療患者比較時，進展，復發(fā)，或死亡的風險減低(危害比估算值的范圍0.36至0.49)。14.4 彌散性大B-細胞NHL(DLBCL) 在三項共同納入1854例患者的隨機化，陽性-對照，開放，多中心研究評價Rituxan的安全性和有效性。有既往未治療過彌漫性大B-細胞NHL患者接受Rituxan與環(huán)磷酰胺，阿霉素，長春新堿，和潑尼松(CHOP)或其它基于蒽環(huán)類化療方案聯(lián)用。研究6 總

43、共632例年齡 60歲DLBCL患者(包括原發(fā)性縱隔B細胞淋巴瘤)被隨機化以1:1比例至用CHOP或R-CHOP治療。患者接受6或8療程的CHOP，每個療程持續(xù)21天。在R-CHOP組所有患者接受4劑Rituxan 375 mg/m2在-7天和-3天(第1療程前)和至療程3和5前48?72小時。接受8療程CHOP患者療程7前還接受Rituxan。研究測量的主要結局是無進展生存，定義為從隨機化至首次進展，復發(fā)或死亡時間。反應患者進行第二次隨機化接受Rituxan或無進一步治療。所有納入患者中，62%有中心證實的DLBCL組織學, 73%有III?IV期疾病，56%有IPI計分 2，86%有ECO

44、G體能狀態(tài)< 2，57%有升高的LDH水平，和30%涉及2或更多結外部位。表5戰(zhàn)時療效結果。這些結果反映一種統(tǒng)計方法允許在誘導情況下評價Rituxan給藥除外任何第二次隨機化后給予Rituxan的潛在影響。在研究6中第二次隨機化后結果的分析顯示對隨機化至R-CHOP患者，增加超出誘導的Rituxan暴露不伴有無進展生存或總生存的進一步改善。研究7 總共399例DLBCL患者，年齡 60歲，以1:1比例被隨機化接受CHOP或R-CHOP。所有患者接受直至8個3-周療程的CHOP 誘導；在R-CHOP組患者各療程的第1天接受Rituxan 375 mg/m2。研究測量的主要結局是無事件生存,

45、 定義為從隨機化至來自任何原因的復發(fā)，進展，死亡，或死亡的時間。所有納入患者中，80%有III或IV期疾病，60%患者有年齡校正的國際預后指數(shù)IPI 2，80%有ECOG體能狀態(tài)計分 < 2，66%有升高的LDH水平，和52%有累及結外至少2個部位。表5中展示療效結果。研究8 總共823例DLBCL患者，年齡18?60歲，以1:1比例被隨機化單獨接受一種含蒽環(huán)類化療方案或in combination與Rituxan聯(lián)用。研究測量的主要結局是至治療失敗時間，定義為從隨機化至最早進展疾病的時間，達到完全緩解失敗，復發(fā)，或死亡。所有納入患者中，28%有III?IV期疾病，100%有國際預后指數(shù)

46、IPI計分 1，99%有ECOG體能狀態(tài)< 2，29%有升高的LDH水平，49%有大塊疾病，和34%有累及結外。表5中展示療效結果。 在研究7中，在5年時對R-CHOP和CHOP總生存估算值分別是58%相比46%。14.5 慢性淋巴細胞白血病(CLL) 在3項隨機化(1:1)多中心開放研究中Rituxan的安全性和有效性被評價比較單獨氟達拉濱和環(huán)磷酰胺(FC)或與Rituxan聯(lián)用直至6個療程在既往未治療過CLL患者研究9(n = 817)或既往治療過CLL研究10(n = 552)?；颊咴诿總€療程的第1，第2和第3天, 有或無Rituxan，接受氟達拉濱25 mg/m2/da

47、y和環(huán)磷酰胺250 mg/m2/day。在兩項研究中，71% CLL患者接受基于Rituxan治療6個療程和90%接受至少3個療程。在研究9中，30%患者是65歲或以上，31%是Binet C階段，45%有B癥狀，超過99%有ECOG體能狀態(tài)(PS)0?1，74%為男性，和100%是白種人。在研究10中，44%患者是65歲或以上，28%有B癥狀，82%接受既往烷化藥物，18%接受既往氟達拉濱，00%有ECOG PS 0?1，67%為男性和98%是白種人。兩項研究測量主要結局都是無進展生存(PFS)，定義為從隨機化至進展，復發(fā)，或死亡的時間，由研究者(研究9)或獨立審評委員會(研究10)確定。研

48、究者評估研究10評估結果支持獨立審評委員會得到的結果。表6中展示療效結果?？缭絻身椦芯?，243/676例Rituxan-治療患者(36%)是65歲或更老和100例Rituxan-治療患者(15%)為70歲或更老。表7展示探索性老年患者中子組分析的結果。 14.6 類風濕樣關節(jié)炎(RA) 減輕征象和癥狀：初始和再-治療療程在既往對至少一種TNF抑制劑反應不充分的中度至嚴重活動性RA成年患者中的兩項隨機化，雙盲，安慰劑對照研究評價Rituxan的療效和安全性?；颊邽?8歲或以上，按美國風濕病學院(ACR)標準被診斷活動性RA，和有至少8個腫脹和8個觸痛關節(jié)。在RA研究1中，患者被隨機化接受或Rituxan 2 × 1000 mg + MTX或安慰劑 + MTX共24周。在一項開放延伸研究進一步療程被給予Rituxan 2 × 1000 mg + MTX頻率由臨床評價，但不早于前一療程Rituxan后16周。除了IV預先給